Fisiopatologia do Diabetes

Mellitus do Tipo 1
Rubens A C Filho
Mdulo Diabetes Mellitus
7 Perodo
 A Epidemia de Diabetes
2000 (milhes) 2010 (milhes)

84.5
26.5
14.2
132.3
32.9
17.5
+57%
+24%
+23%

9.4

14.1

15.6 +50%
1.0
22.5 1.3
+44% +33%
TOTAIS
2000 : 151 milhes
2010 : 221milhes
Aumento de 46%
Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001
 A Epidemia de Diabetes Viso Global
300
300

280

200
150
Milhes

140 Diabetes tipo 2

100
~ 90%

0
1995 2000 2025
~6
Milhes por ano
King et al, 1998
 A Epidemia de Diabetes Brasil

250

Diabetes tipo 2
Populao em Milhes

8
~ 90%
de Habitantes

200
5

100

0
1988 2010
~ 250
Mil novos casos por ano
Censo Brasileiro de Diabetes , 1988
Diferenas Bsicas Entre DM 1 e 2
DM 1 DM 2
Doena Auto-Imune 90 % S. Metablica
Deficincia Insulina Resistncia Insulnica e
Jovens, Adolescentes Deficincia
Insulite Indivduos Meia Idade
Auto-Anticorpos Depsito Amilide nas
Indivduos Magros Ilhotas
Cetoacidose (Incio) Obesidade (85 %)
Incio Abrupto (Polis) S. Hiperosmolar
Incio Geralmente Lento
 Diabetes do Tipo 1
99 % - Auto-Imune (1 A)
1 % - Idioptica (1 B)

A Incidncia Vem Aumentando em Todo o Mundo

Poliria
Polifagia
Incio Abrupto: Polidipsia
Emagrecimento

Cetoacidose Diabtica
 Diabetes Tipo 1
-Doena auto-imune rgo-especfica, progressiva, que comea anos antes

do incio do quadro clnico (auto-imunidade), acomete as clulas

das ilhotas de Langerhans e que ao incio do quadro clnico j existe

a destruio de 90 a 95 % destas clulas pelo processo auto-imune.

Incio Clnica
Massa Cls

Peptdeo C
Gentica Indetectvel
&
Ambiente Auto-Imunidade
e Perda Metablica

Pr-Diabetes Diabetes Franco

Tempo
 A Morte da Clula Beta
Diabetes Mellitus Imunolgico, um final j esperado?

Componentes celulares e humorais (anticorpos) so detectados

meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doena clnica

Anticorpos
e
Clulas T, NK, B
MORTE!
Clula Beta Clula Beta

Quem desencadeou o levante contra as Clulas Beta?

 Agresso Celular

Morte da Clula Beta

Agresso Humoral
 Ataque Imune Contra Clulas Beta
PREDISPOSIO GENTICA + FATORES AMBIENTAIS
QUEBRA
TOLERNCIA IMUNOLGICA
CLULA BETA ILHOTAS
LANGHERHANS
AUTO-
IMUNIDADE T-CD4+ ATIVAO CLS. T CD4
CELULAR E T-CD8+ IL-1 ESPECFICAS
HUMORAL M TNF-
NK INF-
B
ATIVAO:
INSULITE
CLS. B (B)
CLS. NK (NK)
MENOR PRODUO INSULINA CLS. CD8+ (T-CD8+)
MACRFAGOS (M)

DIABETES
Quem Iniciou o Levante Contra as Clulas Beta?

Gentica
+ Fatores Ambientais
(Desencadeamento)

Ataque Celular + ?
Humoral (Anticorpos)

Leso Mortal da Clula Beta

DIABETES TIPO 1A
Gentica
Genes Implicados com DM 1

Diabetes 54:1253-63,2005
 HLAs Associados Com
Diabetes Tipo 1
MHC classe I MHC classe II
Freqncia Positiva: Freqncia Positiva:
B8-Bw15 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302
A9 DR3-DQA1*0501-DQB1*0201
Cw4 Freqncia Negativa:
Freqncia Negativa: DR15-DQA1*0102-DQB1*0602
B7

# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404

# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e
DR3-DQB1*0402
 Meio
Ambiente
Fatores Ambientais
Por que existe uma discordncia em
relao ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gmeos idnticos?

FATORES AMBIENTAIS?
Vrus, Bactrias
Albumina Bovina
Toxinas
Estresse
?
Vrus Possivelmente Implicados no
Desencadeamento do DM 1
Coxsackie B
Rubola
Caxumba
Citomegalovrus
Mononucleose Infecciosa
Retrovrus
Reovrus 1
Hepatite
Modelo de Leso
da
Clula Beta

Mimetismo Molecular
Modelo de Leso
da
Clula Beta

Resposta Imune Contra

Vrus Que Ataca Clula
Beta
 INSULITE
Infiltrao das ilhotas por clulas mononucleares que
antecede a doena clnica e persiste por semanas ou
meses antes que uma destruio significativa das clulas
beta ocorra

Mononucleares

No curso da insulite os macrfagos e clulas T ativadas

secretam mediadores solveis (citocinas, xido ntrico,
radicais livres do oxignio), que provavelmente contribuem
para a disfuno e morte da clula beta
Possvel Envolvimento de Citocinas na Disfuno e Morte Clula

Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920

 Possibilidade de DM 1 em
Parentes

CLINICAL DIABETES Volume 20, Number 4, 2002

Mecanismos Humorais Mecanismos Celulares
(Anticorpos)

Insulina Clulas NK
Pr-insulina Clulas CD8
GAD 65 e 67 Macrfagos
Carboxipeptidase H Interleucina 1
GT3 e GM2-1 TNF-alfa
ICA 69 e 512 Interferon gama
GLUT2
IA-2
 CD4+ Th2 Clula
NK1.1 CD4+ (Clulas NK) Sobrevivncia
APC Clula
(Clula Dendrtica/M) IL-4 Il-4
IL-10

Cls CD4 - IFN-

IL-2 FasL
Repouso Perforina
Granzimas
Fas Superxidos
CD40L

CD40 CD4+ Th1 Clula

Antgeno
Clula
Clula B
(APC)
IL-12 IL-2
IFN- Morte clula
O2-
M

IMD
J CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999
Podemos Prevenir o
Curso de Destruio
da Clula Beta no
Diabetes Tipo 1???
 Efeitos da Insulina em
Parentes de Pacientes
Com Diabetes Tipo 1

Concluso:
Em Pessoas com Alto
Risco
Para Desenvolver DM 1, a
Insulina na Dosagem
Usada
Neste Estudo no
Retardou
Nem Preveniu o DM 1
 Seriam as Clulas B
Necessrias ao Desenvolvimento
Do Diabetes Tipo 1?
Ou
As Clulas T So as Iniciadoras
E Mantenedoras do Processo
Auto-Imune?
O HLA do Paciente:
DR3,DQ2,DR4,DQ8
Alto Risco Gentico

O Papel da Clula B e das

Imunoglobulinas na Patognese
Do Diabetes Tipo 1 Ainda no
Est Definido
Concluso:
O Diabetes Tipo 1a Pode
Se Desenvolver na Ausncia
De Auto-Anticorpos e de Clulas B
 PENSANDO...
Diabetes Tipo 1A Sem Participao
de Clulas B ou Auto-Anticorpos

Talvez por isso a imunoterapia direcionada

especificamente contra as clulas B
ou auto-anticorpos
no tenha sido efetiva em prevenir
a destruio das clulas beta e o diabetes
 Efeito Lua de Mel

RADCF/HUAP/UFF
Diabetes Mellitus Tipo 1A 5 Anos Aps Diagnstico
Ao Diagnstico

Clulas Beta

Nenhuma Clula Beta

Insulina
 Tratamento
Diabetes Mellitus
Tipo 1
 Efeitos do Controle Glicmico Intensivo
no DCCT: Nveis de HbA1c
11

10 Terapia convencional

9
HbA1c
(%) 8

7 Terapia Intensiva
6,05
6
Normal
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anos do estudo
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
 DCCT: Risco Absoluto de Progresso
Contnua da Retinopatia Atravs dos
Nveis de HbA1c e Anos de Seguimento
24 HbA1c Mdia= 11%
10%
9%
20 Tratamento convencional

16
ndice/100 12
pessoas/ano
8 8%

4 7%

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tempo (anos)

DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.

 DCCT: Resumo dos
Resultados
A melhora do controle glicmico reduz o
risco clnico de forma significativa
Retinopatia 76% (P0.002)
Nefropatia 54% (P<0.04)
Neuropatia 60% (P0.002)

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
 Insulinoterapia no Diabetes Mellitus
Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma
terapia revolucionria.
Embora disponvel por mais de 80 anos, somente
nas ltimas 2 dcadas ocorreram avanos na forma
de se utilizar a insulina na prtica clnica.
4 Fatores Levaram aos Avanos:
1. Introduo da auto monitorizao da glicose
2. Mudanas na filosofia do manuseio do diabtico,
com maior flexibilidade no estilo de vida
3. Demonstrao de que o controle glicmico
meticuloso reduz os riscos de complicaes
crnicas
4. Novas insulinas e o desenvolvimento de anlogos
Sistema de Aplicao de
Insulina
 Objetivos no Manuseio Intensivo
do Diabetes Mellitus
Objetivo de Controle Glicmico:
. HbA1c < 6 % (HPLC)
Evitar Crises de Curta Durao
. Hipoglicemia
. Hiperglicemia
. Cetoacidose Diabtica
Minimizar Complicaes de Longo Prazo
Melhorar Qualidade de Vida
ADA Clinical Practice Recommendations, 2005
 Princpios da Terapia

Ingesto de Energia Plano Alimentar (Dieta)

Gasto de Energia Atividade Fsica

Formas de Aplicao e
Insulinas e Anlogos Preferncia p/ Mltiplas
Aplicaes
Temos Que Tentar Imitar o Que
Ocorre numa Pessoa Normal
Sem Diabetes e Com Isso
Procurar Manter os Nveis
Glicmicos Mais Prximos do
Normal
Representao Esquemtica em
24 Horas dos Perfis da Glicose e
Insulina Plasmtica

A Insulina Sempre Secretada em Resposta Elevao da Glicose

Plasmtica
 Tipos de Insulina
INSULINAS TIPO DE AO PERFIL DE AO

INCIO PICO DURAO DURAO

EFETIVA MXIMA
Aspart/ Ultra-rpida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h
Lispro
Regular Rpida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h

NPH/lenta Intermediria 1-2 h 4-8 h 10-16 h 14-18 h

Ultralenta Prolongada 2-4 h No 18-20 h 20-24 h

previsvel
Detemir Prolongada 1-3 h - 20-24h
/Glargina

I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.
 Preparao Incio (hr) Pico (hr) Durao (hr)
Ao Rpida Regular -1 24 46

Ao Rpida Lispro - 12 35
(Anlogo)
Ao Rpida Aspart 1/6 (10) 2/6 (20) 1-3 3-5
(Anlogo)
Ao Intermediria 14 8 10 12 20
NPH
Ao Intermediria 24 8 12 12 20
Lenta (Insulina Zinco)
Ao Longa 35 10 16 18 - 24
Ultralenta (Ext.
Insulina Zinco)
Ao Longa Glargina 1 No > 24
(Anlogo)
Combinaes 70/30 -1 Duplo 12 - 20
(NPH/Regular)
NovoMix 30 (70% 1/6 (10) 2/6 (20) Duplo 12 - 20
Aspart protamina
30% Aspart)
Humalog Mix25 (75% - Duplo 12 - 20
Lispro protamina 25%
Lispro)
 Anlogos de Insulina
Insulina Humana

- Arg - Arg
31 32

LISPRO Glicina
ASPART (B28)
cido Asprtico (Asp) Arginina
GLARGINA
 Insulina Aspart
Pro
Asp Phe Gly
Phe Arg
Tyr
Glu
Thr Gly
Pro
Asp
Cys
Lys B28
B30
Thr A21 Asn Cys Val
Tyr
Leu
A1 Gly
Asn
Tyr
Ile
Glu
Leu
Val
Leu
Glu Ala
Gln
SS Glu
Gln
Tyr
Val
Cys Leu
Cys Thr Ser Ser
Ile Cys Leu

His
SS Ser
Gly
Cys
Leu
B1 Phe Val Asn Gln His
 Estrutura da Lantus (Insulina Glargina)
Gly
CADEIA
I A
SUBSTITUIO
1 5 10 15 20 Asn

1 5 10 15 20 25 30

EXTENSO
-CADEIA
I B
Arg Arg

Insulina Glargina:
21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-
insulina

Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A

Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245
 Clamp Isoglicmico em Diabticos Tipo 1:
Perfil de Ao da Lantus (Insulina Glargina)

(Valores mdios a cada hora)

6
ndice de utilizao (mg/kg/h)

5 Insulina glargina
4
Glicose

3
2
1
0

0 10 20 30
Tempo (h) aps a injeo S.C. = Final do perodo de observao

Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

Comparao Glargina e NPH
Estrutura da Insulina Detemir
Perfil Farmacodinmico da Detemir
Pacientes com DM 1
Parmetros farmacodinmicos para insulinas detemir e NPH
Insulina detemir NPH
0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg
Durao ao (hr) 12 20 13
GIRmax 1.1 1.7 1.6
(mg/kg/min)

Insulina detemir 0.2 U/kg

Insulina detemir 0.3 U/kg
Insulina detemir 0.4 U/kg

Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53

 Perfil de Menor Variao do que
NPH ou Glargine
Dose em cada aplicao: 0.4 U/kg
Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4
8.0 8.0 8.0
NPH insulin Insulin glargine Insulin detemir
GIR mg/(kgmin)

6.0 6.0 6.0

4.0 4.0 4.0

2.0 2.0 2.0

0 0 0
0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24
Tempo (horas) Tempo (horas) Tempo (horas)

Perfis de taxa de infuso da glicose aps quatro aplicaes no consecutivas de

doses idnticas em trs pacietnes (0.4U/kg)

Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)
Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna
Comparado com NPH em DM 1
1.0 Insulina detemir
p = 0.016 p = 0.003 NPH
during maintenance periods
Event rate / patient / month

0.8
p = 0.067
0.6

0.4

0.2

0
Standl De Leeuw Russell-Jones
et al. 2002 et al. 2002 et al. 2002
HbA1c (%) 7.88 7.78 7.53 7.59 8.26 8.38
12 meses 12 meses 6 meses
 Insulina Rpida Antes das
Principais Refeies e
Intermediria na Ceia

Rpida
NPH/LENTA

Cf A J C Cf
Insulina Rpida Antes das Principais
Refeies e Intermediria Antes do
Caf e Ceia (2/3 e 1/3)
Rpida
NPH/LENTA

Cf A J C Cf
 Insulina Rpida Antes das Principais
Refeies e Ultralenta Antes do Caf e
Jantar
Rpida
Ultralenta
Ultralenta

Cf A J C Cf
Insulina Rpida Antes do Caf e Jantar e NPH
ou Lenta Antes do Caf e Jantar (2/3 e 1/3)

Rpida
NPH/LENTA
NPH/LENTA

Cf A J C Cf
Bomba de Infuso de Insulina
Cateter Soft-Set QR
Aplicador de cateter Softserter
 Aplicao de cateter Soft-Set
QR

O uso do aplicador
preferido pelas
crianas e
adolescentes por ser
prtico e indolor
 Como os Profissionais de Sade cuidam
de seu prprio Diabetes Tipo 1
Terapia Intensiva vs. Terapia Convencional

Profissional de Sade* Populao em Geral**

Convencional Convencional
3% > 75%

Intensivo Intensivo
97% < 25%
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)
** Industry estimates at time of survey (9/98)
 Como Profissionais de Sade Tratam
Seu Diabetes Tipo 1
Terapia de Bomba vs. Injees
Profissionais de Populao em Geral**
Sade*
Injees Injees
40% 94%

Terapia de Bomba Terapia de Bomba

60% 6%
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)
** Industry estimates at time of survey (9/98)
 Infuso de Insulina Contnua
Subcutnea e Insulina em Bolus
BOLUS IICS-BASAL

Cf A J C
 Parmetros de Bom Controle
HbA1C < 6 % HPLC
Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL
Pico glicemia ps-prandial < 180 mg/dL
Glicemia 2 horas aps refeio < 130 mg/dL
Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre
70 e 100 mg/dL
Glicemia pr-prandial entre 70 e 105 mg/dL
 Riscos do Controle Meticuloso
Aumento da freqncia de hipoglicemias
Aumento da freqncia de eventos
hipoglicmicos severos
Aumento da freqncia de eventos muito
severos de hipoglicemia com coma e
convulses
Hipoglicemia noturna severa (difcil de
reconhecer)
Aumento de riscos da sndrome de hipoglicemia
no responsiva e ou insuficincia contra-
reguladora
 Perspectivas
Insulina Inalada de ao ultra-rpida
Mtodos de monitorizao da glicemia
no invasivos
Transplante de ilhotas
Transplante de clulas-tronco
Imunoterapia (Preveno)
Uso do p277 (DiaPep277) hsp60

RADCF/HUAP/UFF
Insulina Inalvel
 Perfil do tempo de ao ps-absoro
Incio rpido de ao, similar aos anlogos de insulina de
ao rpida
Contrabalanceamento similar insulina humana regular
100
Insulina Inalvel
Insulina Lispro
80
Insulina Regular
% da Taxa
Mxima de 60
Infuso de
Glicose 40

20

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10

0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Tempo (min)
 Testes de HbA1c: resultados gerais
Exubera vs. Insulina SC
DM Tipo 1

Convencional Intensiva DM Tipo 2

0 8.1 8.1 8.0 7.9 8.1 8.2
7.8
-0.2
Mudana 7.9
de HbA1c 7.7
-0.4
em 7.7
relao
ao Basal -0.6 7.6
7.4
-0.8 Exubera
Insulina SC
-1
 Insulina Inalvel em Tipo 2 e dois AOs

Mudana em HbA1c
2AOsa Insulina Inalvelb Insulina Inalvel + 2OAs
Mudana mdia em HbA1C (%)

-1

-2

Diferena ajustada na semana 12 (LOCF):

aInsulina Inalvel - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95]
bInsulina Inalvel + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]

Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.

 Caso Clnico

Menina de 15 anos comea quadro de poliria, polidipsia e polifagia,

associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia
comeou com vmitos e piora do mal estar. Foi a servio mdico onde
foi feito o diagnstico de diabetes.

-Como voc trataria esta paciente?

-Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?