FRMACOS

ANTINEOPLASICOS
CNCER

Conjunto de enfermedades caracterizadas por un

crecimiento no controlado y la proliferacin anormal
de las clulas.

El cncer puede aparecer en cualquier tejido del

organismo, y, si no es controlado, eventualmente
puede producir la muerte del paciente.
CNCER
Caractersticas:

Crecimiento celular no controlado

Invasin de tejidos contiguos
Separacin de clulas del tumor primario
Transporte de clulas a travs de la sangre o la linfa
Desarrollo de un nuevo tumor en otra parte del
organismo.
TUMORES: VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

Tiempo de generacin
Fraccin de crecimiento

Tumores pequeos: La fraccin de crecimiento es alta y

el tumor tiende a crecer rpidamente.
109 clulas / masa = 1 g
1012 clulas / masa = 1 Kg
A mayor tamao: menor velocidad de crecimiento y
mayor letalidad.
Baja irrigacin, hipoxia, competencia por nutrientes
TRATAMIENTO DEL CNCER:
OBJETIVOS

Destruir o controlar el desarrollo de las clulas

cancerosas.
Reducir al mnimo los efectos sobre las clulas
normales.
Aliviar el dolor y la sintomatologa asociada.
Mejorar la calidad de vida.
Prolongar la vida del paciente.
TRATAMIENTO DEL CNCER:
ESTRATEGIAS

QUIRURGICO

RADIOTERAPIA

FARMACOLGICO

Cnceres localizados
Cnceres diseminados
FRMACOS ANTINEOPLASICOS:
CLASIFICACIN

I. Agentes alquilantes
II. Antimetabolitos
III. Productos naturales
IV. Antibiticos citotxicos
V. Hormonas y agentes similares
VI. Agentes diversos
VII. Medicamentos citoprotectores
 USO DE FRMACOS ANTINEOPLASICOS
AVANCES

1. Las drogas se utilizan ms pronto en el manejo del paciente

y frecuentemente asociada a tratamiento con radiacin o
ciruga.
2. La disponibilidad de G-CSF ha reducido significativamnte los
periodos de leucopenia despues de altas dosis de
quimioterapia, disminuyendo el riesgo de infecciones
secundarias.
3. Mayor conocimiento de los mecanismos de resistencia.
4. Mejor diseo de nuevos frmacos.
CICLO CELULAR: FASES

FASE G1: Fase pre sinttica

FASE S: Sntesis de DNA

FASE G2: Fase post sinttica o pre mittica

FASE M: Mitosis o divisin celular

FASE G0: Fase no proliferativa

MECANISMO DE ACCIN

Alteran la capacidad de divisin

celular

Agentes no especficos
Agentes especficos de fase
Alteran:

Sntesis del DNA

Transcripcin

Formacin del huso mittico

AGENTES ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas: Ciclofosfamida, ifosfamida,

melfalan, mecloretamina, clorambucilo.

Etileniminas y metilmelaminas: Trietilenmelamina,

tiotepa, altretamina

Alquilsulfonatos: Busulfano

Nitrosureas: Carmustina, lomustina, semustina,

estreptozocima.

Triazenos: Dacarbazina
 AGENTES ALQUILANTES:
MECANISMO DE ACCIN
Electrfilos potentes
Producen la alquilacin de fracciones nucleofilas (fosfato,
aminas, sulfhidrilo, carbonilo e imidazol)

ALQUILACIN DEL DNA

Cul es la causa de la muerte celular?

Detencin de ciclos celulares

Alteracin de la replicacin del DNA
Apoptosis
AGENTES ALQUILANTES:
Estabilidad

Mecloretamina MUY INESTABLE

< 0.01 % NO METABOLIZADO

Clorambucilo > ESTABILIDAD / ADM. ORAL

F=70 - 80 %

Ciclofosfamida ACTIVACIN BIOQUMICA

F=100 %
Clr=22%, t1/2=3-10 h
 :AGENTES ALQUILANTES
E. Farmacolgicos

Alteran los mecanismos que intervienen en la

proliferacin celular

Sntesis de DNA, Divisin celular

Tejidos con ndice mittico bajo

Tejidos con ndice mittico alto
AGENTES ALQUILANTES:
RESISTENCIA

MECANISMOS:

< Penetracin por transporte activo

> produccin de sustancias nucleoflicas que compiten
con el DNA como blanco de la alquilacin (glutation).
Mayor actividad de las enzimas reparadoras del DNA
(guanina O6 -alquiltransferasa).
> metabolismo del metabolito activo de ciclofosfamida
ANTIMETABOLITOS

Anlogos del cido flico: Metotrexato

Anlogos de pirimidinas:

5-Fluoruracilo
5-fluorodeoxiuridina (floxuridina)
Citarabina (AraC).
Anlogos de purinas: 6-mercaptopurina, azatioprina, tioguanidina,
pentostatina, cladribina, EHNA.
ANALOGOS DE PIRIMIDINAS

Citidina, timidina, uracilo

Inhiben la sntesis de nucleotidos pirimidnicos

Simulan la accin de los metabolitos naturales

Interfieren con funciones celulares vitales: sntesis y

funcin de cidos nucleicos (ADN/ARN)
ANALOGOS DE PIRIMIDINAS:
5-FU
Farmacocintica

Administracin IV
Su absorcin es impredecible e incompleta
Degradacin metablica en el hgado
No necesita ajuste de dosis en caso de enfermedad
heptica (alta concentracin de DHPDasa)
Vida media: 10 - 20 min
Penetra el LCR
Excrecin en orina: 5 - 10 %
ANALOGOS DE PURINAS

Adenosina, hipoxantina, adenina y anlogos

Inosina, guanosina y anlogos

ANTINEOPLASICOS
Mercaptopurina,Tioguanina

INMUNOSUPRESORES
Azatioprina

ANTIVIRALES
Aciclovir, Ganciclovir
Vidarabina, Zidobudina
 ANALOGOS DE PURINAS:
MERCAPTOPURINA
Oral
Absorcin incompleta, Efecto del primer paso
F=5 - 37 %, Elevada variabilidad interindividual
Monitoreo de Cp para optimizar dosis orales
IV
Vida media: 50 min
Captacin celular, Exc. renal, Rpida metabolismo

Metabolismo: metilacin de grupos sulfhidrilo y oxidacin de

derivados metilados, transformacin en ac. Tiorico por
accin de xantino oxidasa.
PRODUCTOS NATURALES

Alcaloides de la Vinca: Vinblastina, vincristina,

vindesina, vinorelbine.

Derivados del taxanos: Paclitaxel

Derivados del podfilo: Etopsido, tenipsido

Enzimas: Asparraginasa
ALCALOIDES DE LA VINCA

Agentes cicloespecfcos / Bloqueo de la mitosis

Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad para
polimerizarse y formar los microtubulos.
Incubacin de clulas con vinblastina
Disolucin de los microtubulos
Formacin de cristales irregulares (1 mol de vinblastina
por cada molcula de tubulina)
Detencin de la divisin celular en metafase
Cromosomas se dispersan en el citosol o se agrupan en
cmulos anormales
ALCALOIDES DE LA VINCA
FARMACOCINTICA
Uso IV
Slo vinorelbine: Adm. Va oral
F= 30%, Dosis oral 3 veces > que dosis IV

Elevado metabolismo heptico

Excrecin biliar. < 15 % se excreta sin modificar
Enf. Heptica: Disminuir la dosis de todos los alcaloides
de la vinca en 75 %.

Vida media: 1 - 20 h vincristina, 3 - 23 h vinblastina,

1 - 45 h vinorelbine
ANTIBIOTICOS CITOTXICOS

Cromomicinas: Mitomicina, mitramicina.

Antraciclinicos: Daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,

idarrubicina, mitoxantrona.

Glucopptidos: Bleomicina.

Cromopeptdicos: Dactinomicinas.
AGENTES DIVERSOS

Complejos de coordinacin con platino:

Cisplatino, carboplatino

Derivados antraquinnicos: Mitoxantrona

Otros: Hidroxiurea, procarbazina, mitotano,

irinotecam.
HORMONAS Y AGENTES
SIMILARES
Corticosteroides suprarrenales
Progestgenos
Estrgenos y andrgenos
Antiestrgenos

Esteroideos: Tamoxifeno
No esteroideos: Flutamida
Progestgenos
Anlogos de la Hormona Liberadora de Gonadotrofina
Modificadores de respuestas biolgicas
IL-2, G-CSF, GM-CSF
MEDICAMENTOS CITOPROTECTORES

MESNA

LEUCOVORINA
 CICLOFOSFAMIDA, IFOSFAMIDA:
EFECTOS ADVERSOS
CISTITIS: caracterizada por edema tisular y ulceracin
seguida de necrosis de msculo liso y arterias; culminando
en hemorragia.

4-hidroxiderivados (4-hidroxi oxazafosforina)

Son especies reactivas capaces de interactuar con los
cidos nucleicos causando dao y muerte celular.

La vejiga contiene bajas concentraciones de glutation,

cisteina. Los grupos sulfhidrilo (nucleofilos) reaccionan para
neutralizar diversas sustancias reactivas.
IFOSFAMIDA: FARMACOCINTICA

Clr y t1/2: Dosis dependiente

2.5 g/m2 = 6 - 8 horas

3.5 - 5 g/m2 = 14 - 16 horas

Ciclofosfamida, Ifosfamida:
Efectos adversos
Prevencin:
Hidratacin

MESNA:
Libera en la vejiga grupos tioles que reaccionan con los metabolitos (4-
hidroxiderivados) para neutralizarlos.

Ifosfamida / mesna:
Administracin: IV (20 % p/p, 1/1, etc.)
Oral (40 % p/p), F = 50 %.
Frecuencia: 0, 4, 8 horas despus de ifosfamida
METOTREXATO:
Mecanismo de accin
Antifolato
INHIBIDOR DE LA DEHIDROFOLATO REDUCTASA,
produciendo deplecin de cofactores de tetrahidrofolato
que se necesitan para la sntesis de purinas y timidilato.
Inhibe tambin directamente las enzimas que dependen de
folato en la sntesis de novo la purina y del timidilato.

Destruyen las clulas durante la fase S del ciclo celular y

tienen mayor eficacia cuando se inicia la fase logartmica de
la proliferacin celular.
METOTREXATO: Farmacocintica

Dosis < 25 mg/m2: buena absorcin Gastrointestinal

Dosis > 25 mg/m2: Absorcin incompleta

Se ajusta a un modelo tri compartimental

Fase 1: Distribucin rpida
Fase 2: Excresin renal t1/2= 2 - 3 h
Fase 3: Fase terminal t1/2= 8 - 10 h

50 % de unin a protenas plasmticas

Desplazamiento por: sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas,
cloranfenicol, fenilhidantona.
METOTREXATO: Farmacocintica

Dosis altas .... Riesgo de efectos txicos

Monitoreo de Cp

Si Cp son > 1 M entonces administrar dosis altas

de leucovorina (100 mg/m2) hasta que las Cp de
metotrexato disminuyan a menos de la CMT (200
nM).
RANGO TERAPUTICO

Estrecho

Baja selectividad

Tejidos ms afectados

Piel
Mdula sea

Epitelio GI

Folculos pilosos

Estructuras embrionarias, etc.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Tx. UNICOS
Tx. COMBINADOS

FINES:

Paliativos
Curativos
Coadyuvantes de otras terapias
EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresin

Nuseas y vmitos

Estomatitis

Mucositis

Alopeca
TOXICIDAD

NEUROTOXICIDAD Alcaloides de la vinca

CISITIS HEMORRGICA Ciclofosfamida, Ifosfamida
CARDIOMIOPATAS Antraciclinas
FIBROSIS PULMONAR Bleomicina
REACCIONES ALRGICAS Asparraginasa

Causas
Dosis
Protocolo de administracin
Va de administracin
Factores intrnsecos del paciente