Gesto da Qualidade

Professora Ma. Suzana Bender

VALIDAO DE PROCESSO
 HISTRICO
Membros da FDA, Ted Byers e Bud Loftus, em meados dos
anos 1970,realizaram o primeiro relato de validao aplicado
indstria farmacutica.

Tal relato teve origem na necessidade de melhoria do

processo produtivo de esterilizao de produtos parenterais
de grande volume.
 HISTRICO
Quase uma dcada aps, em 1978, a FDA conduziu estudo
comparativo entre os fabricantes de comprimidos de digoxina.

O resultado do estudo revelou casos de no uniformidade

de contedo do produto.

Esse trabalho demonstrou a necessidade de ampliao dos

estudos de validao visando abranger produtos no estreis.
 HISTRICO
Em maro de 1983, a FDA disponibilizou verso preliminar
do Guia de Validao de Processos para produtos estreis e
no estreis.

Porm, o trabalho da FDA foi finalizado apenas em maio

de 1987, quando da publicao das Diretrizes sobre
Princpios Gerais de Validao de Processo( Guideline on
General Principles of Process Validation) .
 HISTRICO
Em 2001 foi publicado o Guia da EMA (Agncia
Europeia para avaliao de medicamentos) Nota para
Orientao sobre Validao de Processo(Note for
Guidance on Process Validation), aps quase 3 anos de
intensas discusses (discussion in the Quality Working
Party).
 HISTRICO

No Brasil, os princpios e os conceitos dos

procedimentos de validao foram apresentados, pela
primeira vez, na RDC n 134 (ANVISA, 2001).

As atividades de validao foram incorporadas s BPF

com o objetivo de assegurar a produo de lotes
uniformes que atendessem s especificaes requeridas
(ANVISA, 2001).
 HISTRICO
No que se refere validao de processos, a resoluo
seguinte (RE 899, de 29 de maio de 2003, Guia para
validao de mtodos analticos e bioanalticos.) manteve as
mesmas consideraes da anterior.
 HISTRICO
A Global Harmonization Task Force (GHTF), em janeiro de
2004, publicou o documento Quality Management Systems
Process Validation Guidance que abrange mtodos
estatsticos e ferramentas de qualidade para a validao de
processos.
 HISTRICO
A OMS divulgou, em 2005, o Supplementary Guidelines on
Good Manufacturing Practices (GMP): Validation.

Esse documento apresenta quais as alteraes no

processo produtivo que requerem revalidao, por exemplo,
no caso de substituio de equipamentos.
 HISTRICO
Os princpios e as aplicaes bsicas para a qualificao e
para as atividades de validao relativas aos medicamentos
no estreis esto descritos no Anexo 15, da PIC/S (2007), e
na BPFM Europeia (EMA,2003).

PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION PHARMACEUTICAL

INSPECTION CO-OPERATION SCHEME. Publications. Documents for
Inspectors. Guidance Documents. PI-006-3. Recommendations on
validation master plan installation and operational qualification
non-sterile process validation cleaning validation. Geneva: PIC/S,
2007. 29p. Disponvel em:
http://www.picscheme.org/publication.php?id=
 HISTRICO
Segundo a PIC/S (2007), a validao de processos constitui
evidncia documentada que determinado processo est de
acordo com as caractersticas de qualidade pr-estabelecidas
 HISTRICO

Em janeiro de 2011, aps 23 anos, a FDA (UNITED

STATES, 2011) publicou a atualizao do Guia para Indstria
Farmacutica, Validao de Processos: Princpios Gerais e
Prticos (Process Validation: General Principles and
Practices).
 GUIA DA FDA

A FDA considera que esta proposta alinha atividades de:

validao de processo com o conceito de ciclo de vida do

produto;
com a qualificao do processo de fabricao em escala
comercial ;
com manuteno do processo em estado permanente de
controle, durante a rotina de produo comercial.
 GUIA DA FDA
De acordo com o Guia da FDA, o sucesso da validao de
processo depende do conhecimento relativo ao produto e do
desenvolvimento do processo de fabricao desse produto.

Esse conhecimento constitui a base para estabelecer a

abordagem adequada de controle de processo.

Como consequncia, resultar na obteno de produtos com

os atributos de qualidade desejados.
 GUIA DA FDA
A indstria farmacutica dever entender as fontes de
variao do processo e ser capaz de detectar a presena e o
grau dessa variao.

O impacto dessa variao no processo e nos atributos do

produto dever ser mensurado.
 GUIA DA FDA
A verificao contnua do processo pode ser considerada
alternativa validao de processos.

Para tanto, devem ser utilizadas tecnologias validadas

que permitam a monitorizao e a avaliao contnua do
processo, adoo de ferramentas de qualidade e
estatstica com base no conceito de Sistema de Qualidade
Farmacutica (ICH Q9, 2006; ICH Q10, 2009).
 RDC n 17, 2010
De acordo com a RDC n 17 (ANVISA, 2010), a validao
de processos parte essencial das BPF.

Portanto, constitui elemento da garantia da qualidade

associado a um produto ou processo.
 RDC n 17, 2010
O objetivo principal a produo de medicamentos
adequados ao uso pretendido e, para tanto, cada etapa
crtica do processo de fabricao deve ser validada.
 RDC n 17, 2010
Segundo a World Health Organization (2005) e a RDC n
17 (ANVISA, 2010), por meio do projeto do produto e da
validao que um fabricante pode estabelecer com
confiana que os produtos fabricados atendero
consistentemente as suas especificaes.
 CONCEITO
Para a FDA,2011

A validao de processos definida como a coleta e a

avaliao de dados, a partir do estgio do desenvolvimento
do processo at a produo, o qual estabelece a evidncia
cientfica que o processo consistentemente capaz de
gerar produto com as caractersticas de qualidade pr
estabelecida.
 CONCEITO
Segundo a RDC n 17 , 2010

a evidncia documentada que atesta com um alto grau

de segurana que um processo especfico produzir um
produto de forma consistente, que cumpra com as
especificaes pr-definidas e caractersticas de
qualidade.
 O QUE VALIDAR
Toda etapa do processo produtivo, inclusive processo de
embalagem:
Pesagem;
Semi-acabado;
Holding time
Embalagem primria
Embalagem secundria
 O QUE VALIDAR
Iniciar pelos processos produtivos mais crticos;
Depois processos produtivos com alta produtividade;
Pouca produo para o final do cronograma de validao.
 EQUIPE
De execuo:

Estes devem acompanhar todas as etapas do processo

produtivo.
Profissional com experincia comprovada na validao;
Analista de desenvolvimento farmacotcnico.
 EQUIPE
De apoio:
Analista de controle de qualidade;
Operadores de produo;
Supervisores e coordenadores de produo;
Equipe de manuteno;
Inspetores da qualidade;
Garantia da qualidade;
Equipe de Farmacotcnica;
 EQUIPE
De apoio:
Equipe de assuntos regulatrios, caso haja alguma
divergncia na frmula padro registrada na Anvisa e que
esta descrita na Ficha de produo;
PCP- para a programao de produo.
 EQUIPE
De reviso:
Toda documentao deve ser revisada pelo
supervisor/coordenador de validao.
 EQUIPE
De aprovao:
A aprovao da documentao deve ser feita pelos gerentes
das seguintes reas:
Validao;
Garantia da qualidade;
Controle de qualidade;
Produo;
Farmacotcnico.
 DOCUMENTAO
1.Plano mestre de validao;
2.Cronograma de validao- anexo ao Plano mestre
3.Qualificao dos equipamentos pertencentes ao processo
produtivo em estudo, com relatrio aprovado. So eles:
Qualificao de desenho;
Qualificao da sala do equipamento;
Qualificao de operao;
Qualificao de desempenho.
 DOCUMENTAO
4. Qualificao dos sistemas de gua purificada;
5.Qualificao das utilidades utilizadas no processo;
6.Procedimentos operacionais padro relacionados e
atualizados;
7. Frmula padro;
8.Definio dos parmetros de produo;
9.Ordem de produo;
10.Anlise de risco do produto;
 DOCUMENTAO
11. Especificao do produto;
12.Mtodos de anlise fsico-qumico e microbiolgico
validados;
13.Protocolo de validao;
14. Critrios de aceitao;
15.Planos de amostragem das diferentes fases do processo
produtivo;
16. Definio dos testes de desafio;
17. Treinamento dos responsveis pelo estudo.
 DOCUMENTAO
18.Laudos de anlises com resultados dentro das
especificaes, tanto do controle de processo quanto do
laboratrio de controle de qualidade(micro e fsico-qumico);
19.Relatrio de validao final do estudo;
20.Avaliao estatstica dos resultados de anlise de
amostras coletadas;
 DOCUMENTAO
O protocolo deve conter no mnimo os dados abaixo:
Campo para aprovao;
Objetivo do estudo;
Responsabilidades;
Descrio das matrias-primas utilizadas(nome, cdigo e
quantidade);
Tamanho do lote a ser produzido;
Descrio dos equipamentos utilizados no processo;
Fluxograma do processo com identificao das etapas
crticas;
 DOCUMENTAO
O protocolo deve conter no mnimo os dados abaixo:
Descrio dos equipamentos e seus respectivos TAGs,
nmero de certificado de calibrao e prazo de validade da
calibrao;
Relao dos procedimentos relacionados e suas respectivas
verses;
Nmero/cdigo e verso do relatrio de validao analtico
do ativo;
Nmero da ficha de produo e cdigo do produto;
Definio dos critrios de aceitao;
 DOCUMENTAO
O protocolo deve conter no mnimo os dados abaixo:
Limites de alerta;
Definio dos testes de desafio a serem executados;
Relao das anlises e especificaes
Descrio dos lotes acompanhados;
Campos para preenchimento dos valores dos parmetros
medidos/encontrados em cada etapa avaliada;
Plano de amostragem validado com o controle de qualidade
e com a produo, em caso de amostras de controle.
 DOCUMENTAO
Anexos do protocolo e relatrio:
Certificados de calibrao dos instrumentos utilizados;
Acompanhamento das pesagem em cada lote;
Laudos de anlise fsico-qumico e microbiolgico dos 3
lotes;
Cpia dos controles em processo dos 3 lotes e seus
resultados;
 DOCUMENTAO
Anexos do protocolo e relatrio:
Cpias das fichas de produo reconciliadas de cada lote
contendo, inclusive as etiquetas de limpeza e liberao de
todas as salas;
Registros de temperatura e umidade das salas de fabricao
em caso de produto higroscpico;
Anlise estatstica dos resultados das anlises dos 3
processos.
 DOCUMENTAO
Plano de amostragem:
O controle de qualidade deve fornecer a quantidade
necessria de cada amostra a ser retirada para a realizao
das anlises no laboratrio( plano de amostragem).
 DOCUMENTAO
Plano de amostragem:
Deve ser elaborado um plano de amostragem para retirada
de amostras nas etapas consideradas mais crticas, alm das
amostras utilizadas para anlise de controle em processo e
para o Laboratrio de controle de qualidade fsico-qumico e
microbiolgico.
 DOCUMENTAO
Plano de amostragem:
Com base no plano de amostragem a equipe de validao
deve efetuar o acompanhamento da produo dos lotes,
munida de recipientes previamente identificados (lote,
produto, cdigo, etapa do processo,teste,localizao da
amostra e tempo de coleta).
 DOCUMENTAO
Relatrio de validao:

Recomenda-se que o relatrio sumrio da validao de

processo inclua os seguintes itens:
I.Breve descrio do processo produtivo incluindo parmetros
de operao, limites do processo e entrada de materiais;
 DOCUMENTAO
Relatrio de validao:

II.Identificao de todos os lotes avaliados, incluindo lotes de

desenvolvimento e pilotos. A empresa poder fazer um
comparativo das diferenas entre os processos de cada lote e
discutir os pontos que levaram a definio do processo final;
 DOCUMENTAO
Relatrio de validao:

III.Resumo das etapas crticas e variveis presentes nas

atividades e procedimentos do processo a ser avaliado e as
respectivas justificativas;
IV.Lista dos equipamentos/instalaes a serem utilizados
durante o desenvolvimento do produto e escalonamento da
produo;
 DOCUMENTAO

V.Justificativa dos controles em processo propostos, dos

respectivos critrios de aceitao e frequncia dos testes a
serem aplicados durante e aps a validao;
VI.Plano de amostragem projetado para os lotes de validao,
com justificativa para a escolha dos pontos;
 DOCUMENTAO
VII.Mtodos para registro e avaliao dos resultados;
VIII.Avaliao do processo em condies extremas (testes
desafio/pior caso) em lotes de desenvolvimento (escala
laboratorial) ou lotes pilotos, nos quais se pode determinar a
robustez do processo;
 DOCUMENTAO

IX.Resultados obtidos, considerando os desvios observados;

X.Cronograma de atividades de validao; e
XI.Concluso, incluindo a avaliao sobre a possibilidade de
reproduo em escala comercial. A ausncia das demais
informaes citadas nessa orientao deve ser tecnicamente
justificada.
 POR QUE VALIDAR?
Manter o processo sob controle;
Avaliar pontos crticos de controle;
Maior racionalizao das atividades;
Sugerir alteraes em etapas do processo;
Diminuir os riscos de desvios da qualidade;
Diminuio de custos com reprocessos e reprovaes;
Obter informaes sobre a performance de cada setor
envolvido;
 VANTAGENS
Reduo de perdas no processo;
Menor incidncia de desvios;
Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;
Reduo dos nveis de estoques de segurana;
Criao de bases slidas para o desenvolvimento de
programas de treinamento.
 TIPOS DE VALIDAO
No que se refere abordagem experimental, h trs tipos
de validaes de processo e essas apresentam definies
muito similares segundo os documentos de referncia: FDA
(UNITED STATES, 2011), PIC/S (2007) e RDC n 17
(ANVISA,2010).
 TIPOS DE VALIDAO
A prospectiva:
Realizada durante o estgio de desenvolvimento, antes da
comercializao de novo produto;
ou realizada durante o estgio de desenvolvimento de
produto manipulado com novo processo de fabricao;

Ambos com a anlise de risco detalhada do processo de

fabricao que definir os aspectos crticos do processo.
 TIPOS DE VALIDAO
A validao concorrente realizada durante a produo de
rotina.

Tal abordagem pode ser utilizada nos casos de alteraes

de etapas do processo de fabricao, desde que restrita a
situaes nas quais o conhecimento da base do processo
permita a avaliao dos primeiros lotes de produo industrial.
 TIPOS DE VALIDAO
A validao prospectiva e concorrente do processo
considera aceitvel a observao de trs lotes de produo
em escala industrial.

Dessa forma limita-se ao critrio de aceitao, aprovado ou

reprovado.

No avalia a variabilidade do processo.

 TIPOS DE VALIDAO
O terceiro tipo de validao de processo a retrospectiva.
Baseada na reviso e na anlise de registros histricos,
Atesta que um processo satisfaz as especificaes
requeridas e as expectativas de desempenho,
Desde que a composio, os procedimentos e os
equipamentos tenham permanecidos inalterados durante o
perodo avaliado.
Esse tipo de validao no pode ser aplicado a novos
processos.
 TIPOS DE VALIDAO

A abordagem retrospectiva para a validao de processos

apresenta como vantagem maior nmero de dados e
informaes.
 TIPOS DE VALIDAO

Revalidao:
-Repetio do processo de validao aprovado.
-Garantia de que mudanas introduzidas no processo, de
acordo com mudanas dos procedimentos ou repetio
peridica realizada a intervalos programados, no afetam
adversamente as caractersticas do processo e nem a
qualidade do processo.
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
GUIA N 01/2017 Verso 2
 GUIA ANVISA

A Resoluo-RDC n. 60, de 10 de outubro de 2014

que dispe sobre os critrios para a concesso e
renovao do registro de medicamentos com princpios
ativos sintticos e semissintticos, classificados como
novos, genricos e similares, e d outras providncias.
 GUIA ANVISA

Foi a primeira normativa da Anvisa que passou a exigir

o relatrio sumrio de validao de processo de
fabricao como um dos documentos a ser apresentado
pela empresa para a concesso do registro de
medicamentos.

E esse guia vem apresentar o entendimento sobre o

formato do documento para apresentao deste
sumrio.
 GUIA ANVISA
O sumrio do relatrio de validao tambm est previsto
para as peties ps-registro de medicamentos conforme
art. 18 da Consulta Pblica n 18, de 10 de maro de 2015.

Nos casos em que for exigido protocolo de validao de

processo, o sumrio do relatrio de validao gerado
posteriormente dever ser includo no Histrico de
Mudanas do Produto.
 GUIA ANVISA
VALIDAO DE PROCESSO

O conceito de validao de processo adotado

atualmente abrangente e considera que a validao faz
parte do ciclo de vida de um produto.

A validao pode ser dividida em etapas de desenho

(design), de qualificao e de verificao contnua do
processo.
 ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO
1 Etapa - Desenho do Processo:

O processo de fabricao comercial definido durante esta

fase com base no conhecimento adquirido atravs de atividades
de desenvolvimento e de aumento de escala.

O objetivo desta etapa definir um processo adequado para

produzir lotes comerciais com atributos de qualidade desejados
de forma consistente e rotineira.

Essa etapa da validao importante para estimar a

variabilidade do processo intra- e interlotes.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

Sugere-se que a qualificao do processo e a verificao

contnua estejam correlacionadas ao desenho do processo e
ao lote utilizado para estudos clnicos e de bioequivalncia.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

2 Etapa Qualificao do Processo:

Durante esse estgio, o processo avaliado para

determinar se capaz de uma fabricao comercial
reprodutvel.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

A qualificao do processo a etapa de confirmao da

capacidade desses em se reproduzir.

Tais etapas asseguram que o processo mantm o estado

validado, sob controle, durante a sua produo.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

Esta etapa envolve basicamente trs principais

elementos:

Projeto de instalao e qualificao de equipamentos e

utilidades;
Calibrao de instrumentos de medio;
Qualificao do desempenho do processo.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

3 Etapa Verificao contnua do processo:

Garantia contnua durante a produo de rotina que o

processo permanece em estado de controle.
ETAPAS DA VALIDAO DE PROCESSO

O objetivo da terceira fase de validao a garantia

contnua de que o processo permanece em um estado de
controle durante a fabricao de lotes comerciais.

Um sistema de deteco de desvios e reviso

peridica a partir do processo validado essencial para
alcanar este objetivo.
 TESTE DESAFIO
Os testes de desafios so necessrios para avaliar o
comportamento do processo nas faixas mximas e mnimas
dos parmetros pr-estabelecidos.
Os resultados devem ser anotados e amostras, quando
possvel devem ser retiradas.
Caso no seja possvel a realizao do teste de desafio em
algum parmetro, este deve ser justificado.
 STATUS DE VALIDADO
Para um estudo ser considerado validado, no poder haver
nenhum resultado fora da especificao em testes como teor
e dissoluo;
Caso haja um teste fora da especificao e este teste for
considerado determinante para o estudo, o estudo sera
reprovado.
 STATUS DE VALIDADO
Dependendo da criticidade do teste, o limite fora do critrio
de aceitao poder ser justificado pelo gerente responsvel
pela anlise, desde que com embasamento cientfico.

Prazo de validade do estudo-mximo 5 anos

 Quando revalidar?
conveniente validar todas as modificaes importantes do
processo de fabricao, em extenso aos materiais e
produtos.

Os procedimentos devem ser submetidos periodicamente a

uma nova validao crtica a fim de confirmar as atitudes
conduzidas aos resultados;
 Quando revalidar?

Alterao de um componente crtico da formulao do

produto (normalmente correlacionado com matrias
primas);
Mudana ou posio de uma parte crtica do equipamento
utilizado;
Mudana de instalaes fsicas e/ou planta;
Aumentos de diminuies de tamanho de lote;
Lotes sequenciais com falhas de especificaes de
produto e processo.
FERRAMENTAS ESTATSTICAS VALIDAO

A avaliao de trs lotes consecutivos nas atividades de

validao no atende as exigncias do guia da FDA (
UNITED STATES, 2011).

Para tanto, necessrio comprovar a amostragem estatstica

para a validao do processo.
 VALIDAO
Entre tais ferramentas, os ndices de capacidade do
processo (Cp e Cpk) tm sido usados para medir a
capacidade do processo de fabricao de produtos
farmacuticos que atendem as especificaes.

O ndice Cp refere-se capacidade potencial do processo e

o ndice Cpk refere-se capacidade real do processo.
 VALIDAO
Estes ndices simplificam a gesto dos processos que so
controlados estatisticamente e eles tm sido usados com o
pressuposto que:

a distribuio dos dados normal;

o processo estvel;
sua variabilidade conhecida.
 EXEMPLO
MISTURA 1 GRANULAO
ADIO DOS misturador/granulador misturador/granulador
PESAGEM
COMPONENTES de alta velocidade de alta velocidade

SECAGEM
Cmara de leito fluidizado

CALIBRAO
Oscilante

COMPRESSO
MISTURA II ADIO DOS
Compressora
Misturador em V COMPONENTES
rotativa
 OPERAO UNITRIA VARIVEIS CONTROLE
1 PESAGEM
2 ADIO DA FASE INTERNA ORDEM DE ADIO

3 MISTURA 1 CARGA DA MISTURA UNIFORMIDADE

VELOCIDADE DA MISTURA DE TEOR
TEMPO DA MISTURA
4 GRANULAO CARGA DA GRANULAO DENSIDADE
QUANTIDADE DE LQUIDO DA RENDIMENTO
GRANULAO
TAXA DE ADIO DO LQUIDO
TEMPO DE GRANULAO

5 SECAGEM TEMPERATURA DA SECAGEM DENSIDADE

CARGA DA SECAGEM TEOR DE
FLUXO DE AR UMIDADE
TEMPO DE SECAGEM RENDIMENTO
TEMPO DE ARREFECIMENTO
 OPERAO VARIVEIS CONTROLE
UNITRIA

6 CALIBRAO CONFIGURAO DA REDE GRUNULOMETRIA

TAXA DE ALIMENTAO

7 ADIO DA FASE ORDEM DE ADIO

EXTERNA

8 MISTURA 2 CARGA DA MISTURA UNIFORMIDADE DE TEOR

VELOCIDADE DA MISTURA
TEMPO DA MISTURA

9 COMPRESSO TAXA DE COMPRESSO VARIAO DE MASSA

TAXA DE ALIMENTAO FRIABILIDADE
FORA DE PR- DUREZA
COMPRESSO TEMPO DE DESAGREAO
FORA DE COMPRESSO DISSOLUO
UNIFORMIDADE DE TEOR
 ANLISE DAS VARIVEIS
OPERAO VARIVEIS UNIFORMIDADE U% GRANULO FRIABILIDADE
UNITRIA METRIA DUREZA
MISTURA 1 RPM F
TEMPO
GRANULAO RPM f f f
TEMPO
QUANTI.SOLVENTE
SECAGEM CARGA - -
TEMPERATURA F
TEMPO F
CALIBRAO ABERTURA f F F
DA MALHA
MISTURA 2 RPM F F
TEMPO
COMPRESSO TAXA f F
FORA
 TESTES PARA VALIDAO
OPERAO UNITRIA CONTROLE

MISTURA 1 NO NECESSRIA

GRANULAO NO NECESSRIA

CALIBRAO DISTRIBUIO DO TAMANHO

MISTURA 2 UNIFORMIDADE E TEOR

COMPRESSO UNIFORMIDADE DA MASSA
DUREZA
FRIABILIDADE
DESAGREGAO
DISSOLUO
 Este Guia substitui o anterior
(CPMP / QWP / 848/96, EMEA / CVMP / 598/99).

adaptado aos documentos ICH Q8, Q9 e Q10

 EMA
Este documento fornece orientao sobre a validao do
processo de fabricao, que pode ser considerado como a
segunda etapa no ciclo de vida do produto;
A primeira etapa (design do processo) abordada na nota
de orientao sobre desenvolvimento farmacutico (ICH
Q8R2 / EMA / CVMP / 315/98);
A terceira etapa (verificao contnua do processo) est
coberta pelo GMP (Anexo 15);
 EMA

A validao do processo no deve ser vista como um

evento nico.

A validao do processo incorpora uma abordagem de

ciclo de vida do produto:
desenvolvimento de produtos e processos,
validao do processo de fabricao comercial
manuteno do processo em um estado de controle
durante a produo comercial rotineira.
 AMOSTRAGEM

Como parte do ciclo de vida da validao do processo,

alguns estudos de validao de processos podem ser
conduzidos em lotes de escala piloto se o processo ainda
no tiver sido ampliado para a escala de produo.
 AMOSTRAGEM

O tamanho do lote piloto deve corresponder a pelo menos

10% do lote da escala de produo.

Para formas de dosagem orais slidas, este tamanho

geralmente deve ser de 10% da escala de produo mxima
ou 100,000 unidades, o que for maior.
 AMOSTRAGEM
Para outras formas de dosagem, o tamanho do lote do
piloto deve ser justificado levando em considerao o risco
para o paciente de falha na forma de dosagem.

Uma vez que geralmente no considerado til realizar

estudos de validao completos em lotes de escala piloto, o
esquema de validao do processo descrito nesta orientao
deve ser completado para cada produto para posterior
execuo na escala de produo.
AMPLIAO DA ESCALA DE VALIDAO

Prev-se que os parmetros listados no esquema de

validao do processo desta orientao devam ser
revalidados uma vez que uma maior ampliao seja proposta
aps a autorizao, a menos que o processo tenha sido
provado ser independente da escala ou verificao contnua
do processo est empregado
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Ciclo da vida:
Todas as fases da vida de um produto do desenvolvimento
inicial desde o do marketing at a descontinuao do
produto. (ICH Q8)

Verificao contnua do processo:

Prova documentada de que o processo permanece em um
estado de controle durante a fabricao comercial.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

A verificao contnua do processo uma abordagem

alternativa validao tradicional do processo em que o
desempenho do processo de fabricao monitorado e
avaliado continuamente (ICH Q8).

A verificao contnua do processo pode ser usada

alm de, ou em vez de, validao de processo tradicional.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

uma abordagem cientfica;

Baseada no risco em tempo real;
Verificar e Demonstra que um processo que opera dentro
dos parmetros especificados pr-definidos produz
consistentemente produto que atenda todos os atributos de
crticos de qualidade (CQAs) e requisitos controle
estratgico.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

At-line:
Medio em que a amostra removida, isolada e analisada
em estreita proximidade com o fluxo do processo.
In-line:
Medio em que a amostra analisada dentro do fluxo de
processo e no foi removida dela.
On-line:
Medio em que a amostra desviada do processo de
fabricao e pode ser retornada para o fluxo de processo.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Para permitir a verificao contnua do processo, as

empresas devem executar, extensos controles In-line, on-
line ou AT-line e monitorar o desempenho do processo e a
qualidade do produto em cada lote.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Os dados relevantes sobre os atributos de qualidade dos

materiais ou componentes recebidos, materiais em
processo e produtos acabados devem ser coletados.

Isso deve incluir a verificao de atributos, parmetros e

pontos finais e avaliao das tendncias dos atributos
crticos de qualidade (CQAs) e dos parmetros crticos do
processo (CPP).
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

necessrio conhecimento e compreenso suficientes do

processo para suportar a verificao contnua do processo.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

As aplicaes de tecnologia analtica de processo, como

por exemplo:
Determinao do ponto final da homogeneidade da
mistura;
Determinao da rea de superfcie dos grnulos;
Determinao da uniformidade do contedo com grande
tamanho da amostra,
Controle estatstico do processo.
So facilitadores para a verificao contnua do processo
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO
No entanto, o alcance e a extenso da verificao contnua
do processo sero influenciados por uma srie de fatores,
incluindo:
conhecimento prvio de fabricao de produtos e / ou
processos similares;
o nvel de automao de processos e tecnologias analticas
utilizadas;
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Compreenso do processo obtida a partir de estudos de

desenvolvimento e experincia de fabricao comercial;
Complexidade do produto e / ou processo de fabricao;
Para produtos legados, robustez do processo e histrico de
fabricao .
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Uma discusso sobre a adequao e viabilidade da

estratgia contnua de verificao de processos deve ser
includa na seo de desenvolvimento do dossi e deve
ser suportada com dados de pelo menos lotes de
laboratrio ou escala piloto.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Devem ser includos seo de validao do dossi uma

descrio da estratgia contnua de verificao do
processo, incluindo:
Parmetros do processo;
Atributos dos materiais que sero monitorados;
Mtodos analticos que sero empregados.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Os dados reais gerados durante a verificao contnua do

processo na escala de produo devem estar disponveis
para inspeo.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

A empresa deve definir o estgio no qual o processo

considerado como controlado.
A validao deve ser concluda antes da liberao do
produto no mercado.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

A discusso sobre qual estgio do produto dever ser

controlado deve incluir uma justificativa para o nmero de
lotes a serem utilizados.

O nmero de lotes deve ser definido com base na

complexidade e na variabilidade esperada do processo e
na experincia de fabricao existente no local de
fabricao.
 VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

A verificao contnua do processo pode ser introduzida a

qualquer momento no ciclo de vida do produto.

Ele pode ser usado para a produo comercial inicial,

revalidar produtos comercializados, como parte de mudanas
de processo ou suportar melhorias contnuas.
 VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

A verificao contnua do processo depende da conformidade

com os princpios e requisitos GMP.

Os sistemas de gesto da qualidade farmacutica , conforme

descrito no ICH Q10, podem complementar os requisitos GMP.
 VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Nos casos em que a verificao contnua do processo

proposta o requerente deve enviar um esquema de verificao
contnua do processo.
Isso deve descrever o monitoramento a ser realizado em lotes
em escala de produo.
As informaes obtidas estaro disponveis para a inspeo
sanitria.
 VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

O esquema de verificao contnua do processo deve ser

apresentado no processo de autorizao de comercializao e
deve incluir, conforme o caso, as seguintes informaes sobre o
monitoramento proposto:
Detalhes do monitoramento on-line / in-line / at-line, incluindo
parmetros testados, nmero de amostras, tamanho das
amostras e freqncia de monitoramento.

.
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Detalhes de Mtodos Analticos (Referncias ao dossi);

critrios de aceitao;
Se um espao de design foi desenvolvido, como o
monitoramento proposto contribuir para a verificao do
espao de design
VERIFICAO CONTNUA DO PROCESSO

Informaes sobre modelos estatsticos ou ferramentas

usadas para determinar se os dados de verificao
contnua suportam a capacidade do processo e controles
para produzir produtos reprodutveis em escala comercial.
 ICH8,2009 e GUIA FDA, 2011

A validao de processo inclui como etapa de

desenvolvimento do produto a Quality by Design:

O objetivo criar processo adequado para a produo

do medicamento de maneira a atender os atributos crticos
de qualidade e estabelecer diretrizes para controlar o
processo de fabricao.
 QbD

QbD foi proposto primeiramente pela agncia reguladora dos

EUA ( FDA- a partir de 2002);

Seguida pela agncia reguladora da comunidade europeia

(EMA) e pela agncia reguladora do Japo (PMDA);
 QbD

O processo est sendo conduzido pelo ICH (International

Conference on Harmonization) entidade em que participam
grupos destas trs agencias reguladoras.

O ICH j desenvolveu trs guias que orientam para os

conceitos de QbD, a saber:
ICH-Q8 Desenvolvimento Farmacutico (2004)
ICH-Q9 Gerenciamento do Risco da Qualidade (2006)
ICH-Q10 Sistema Farmacutico da Qualidade (2007)
 QbD

Estas guias comearam a ser internalizadas nas agncias

reguladoras dos EUA e EMA a partir de 2012.

No Brasil alguns conceitos comeam a ser incentivados pela

ANVISA e praticados pelos fabricantes, tais como
o gerenciamento de risco, o incremento do controle de mudanas
e o monitoramento peridico do desempenho do produto durante
todo o ciclo de vida do produto.
 QbD
O QbD surge desta necessidade de maior flexibilizao
nos processos de fabricao, pois apresenta-se com uma
abordagem proativa, sistemtica, cientfica, com base em
anlise de risco do desenvolvimento farmacutico.

Comea com objetivos pr-definidos e com destaque nas

concepes do produto, do processo e do controle.
 QbD
Significa:
Planejar e desenvolver formulaes e processos de
manufatura que garantam os objetivos pr-definidos da
qualidade do produto;
Atravs da identificao das caractersticas crticas de
qualidade do ponto de vista do paciente;
Traduzindo-se em atributos que o produto deve apresentar
independentemente das variaes dos parmetros crticos
do processo.
 QbD

As relaes entre as variveis da formulao e do

processo produtivo (incluindo os atributos dos insumos ativos
e dos excipientes, assim como os parmetros do processo) e
as caractersticas do produto so estabelecidas e as fontes
de variao identificadas.
 QbD

O conhecimento assim adquirido utilizado para

implementar um robusto e flexvel processo de manufatura
que pode se ajustar e produzir um produto consistente
repetidamente.
 QbD
Uma das principais caractersticas desta metodologia o
monitoramento e adaptao constantes para produzir com
qualidade ao longo do tempo, no QbD o produto sempre
cumpre com as especificaes.
 QbD

Os Elementos do QbD -
A concepo ou projeto de um processo capaz de produzir
de forma robusta e confivel lotes conformes, sem qualquer
rejeio, ao longo da totalidade do ciclo de vida do processo
ou produto a base e objetivo primordial do QbD.
 QbD

Pode ser aplicada no caso de um novo produto;

Ou pode ser adaptada e aplicada retrospectivamente para
um produto e processo j existentes.
 ROTEIRO QbD

Para utilizar o QbD seguir o seguinte roteiro:

1.Especificar os atributos do produto final definem a sua

eficcia,segurana e qualidade.

A este perfil de especificaes chama-se perfil de qualidade

do produto- QTPP (Quality Target Product Profile).
 ROTEIRO QbD

2. Ter e reunir o conhecimento existente (prior-knowledge) a

fim de monitorar no processo:
Formulao;
Modo de administrao;
Processo de fabricao e suas operaes unitrias;
Variveis de atuao disponveis;
especificaes de qualidade.
 ROTEIRO QbD
3. Avaliar as falhas de conhecimento (gaps) em termos de
riscos potenciais sobre o QTPP;
Considerar as principais fontes de variabilidade em cada
uma das etapas de fabricao e seu impacto nas
propriedades do QTPP.
Explicar as origens e mecanismos provveis das fontes de
variabilidade
Delinear estratgias de controle dos riscos anteriores,
considerando o ciclo de vida do processo/produto;
 ROTEIRO QbD
4. Avaliar as falhas de conhecimento ou de informao
experimental com novas experincias planilhadas
previamente (DoE, design of experiments) as quais permitam
estabelecer as causas entre diferentes fontes de
variabilidade e o seu efeito sobre o QTPP.

Utilizar ferramentas PAT- Tecnologia analtica do processo

(Process Analytical Technology) de modo a extrair o mximo
de informao de cada experincia realizada e delineada por
DoE;
 PAT

PAT (da sigla em ingls para Process Analytical Technology)

definida como um sistema para planejamento, anlise e
controle dos processos qumicos e farmacuticos por meio de
medies em tempo real de atributos crticos da qualidade e
desempenho dos materiais de partida e em processamento.
 PAT

Esta iniciativa foi proposta em 2004 pela agncia regulatria

americana, a FDA (Food and Drug Administration), por meio
da publicao Guidance for industry: PAT - A Framework
for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing and Quality Assurance, que contm as
bases para implantao do sistema e aplica-se a todos os
fabricantes de frmacos, medicamentos e produtos
intermedirios para a indstria farmacutica e veterinria.
 PAT
O Foco do PAT o Processo -
Durante a fase de produo de rotina na escala industrial,
num produto desenvolvido e produzido por QbD, existe um
duplo foco em tempo real sobre o processo e o produto.
 PAT
O Foco do PAT o Processo -

Uma vez que so conhecidos os pontos e as variveis

crticas do processo, o processo nesses pontos e respectivas
variveis crticas so monitoradas e feitos ajustes nos locais
adequados de modo a evitar um efeito sobre os parmetros
de qualidade do produto final.
 PAT
As vantagens da anlise de processo em relao anlise
laboratorial referem-se velocidade da anlise, permitindo a
resposta em tempo real e a eliminao da amostra manual,
com ganho em segurana, reduo de erros do analista e a
capacidade de manter a integridade da amostra .
 ROTEIRO QbD
5.Construir de forma quantitativa relaes entre variveis de
processo e especificaes de qualidade crticas pelo seu
impacto posterior sobre o QTPP( cada operao unitria ou
globalmente para todo o processo).

Definir a regio de condies operatrias que originam um

produto consistente com as especificaes (design-space).
 ROTEIRO QbD
6. Propor estratgias de controle que garantam a operao
nominal do processo dentro do design-space,
salvaguardando incertezas e evitando operar junto a
condies limite (edges of failure).
 ROTEIRO QbD
7. Estabelecer formas de verificao contnua dos pontos
crticos do processo de modo a corrigir desvios ainda
durante a fabricao, garantindo a qualidade do produto final
no s por projeto, mas tambm por uma operao
otimizada pelo conhecimento adicional obtido previamente
na implementao da estratgia QbD (manufacturing-
sciences & technologies).
 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices. Food and Drug Administration. Revision
1, 2011. Disponvel em: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM070336

Proposal for revision of the supplementary guidelines on Good Manufacturing Practices: validation, appendix
7:non-sterile process validation. Draft for comment. World Health Organization. Abril, 2014.

Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory
submissions. European Medicines Agency. EMA/CHMP/ CVMP/QWP/ BWP/ 70278/2012-Rev1 (emitido em 2014).
Disponvel em:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf

BRASIL. ANVISA. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC n. 17, de 16 de abril de 2010

BRASIL. ANVISA. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo-RDC n. 60, de 10 de outubro de 2014