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ANTIMICROBIANOS

Mecanismos de Resistncia

Profa. Cludia de Mendona Souza


Microbiologia Clnica
Depto. de Patologia
Universidade Federal Fluminense
Resistncia Bacteriana
Intrnseca
Adquirida
Mutaes
Processos de Recombinao Gentica
(Conjugao, Transformao e
Transduco)
Transposio (transposons)
PRINCIPAIS MECANISMOS DE
RESISTNCIA BACTERIANA

ENZIMA

ALTERAO
DO ALVO

PERMEABILIDADE
DIMINUIDA
BOMBA DE
EFLUXO
QUINOLONAS
Modificao do Stio de Ao RIFAMPICINA
b-LACTMICOS
MACROLIDEOS
Com a mudana estrutural do alvo, o antibitico
perde a capacidade de se ligar ao stio

Antibitico
Stio Modificado

Parede
Celular

Alterao estrutural do stio de ao: Interior da bactria


Ligao bloqueada
Alterao do alvo

PBPs (Penicillin Binding Proteins)


Ex: b-lactmicos

RNA ribossomal
Ex: aminoglicosdeos

DNA girase
Ex: quinolonas
Alterao de Acesso ao Stio Alvo: b-LACTMICOS
Diminuio da Permeabilidade QUINOLONAS

Antibiticos geralmente entram nas bactrias atravs de


canais proticos (porinas) da parede celular de BGN

Antibitico
Porina

Parede
Celular

Interior da bactria
Alterao do Acesso ao Stio Alvo: TETRACICLINAS
QUINOLONAS
Bombas de Efluxo MACROLDEOS
Bombas no interior da bactria fazem com que, assim que o
antibitico entra na clula, ele seja lanado para o meio
externo

Antibitico
Porina

Entrada Sada
Cell wall

Interior da bactria
Bomba Ativa
Sistemas de efluxo

Tetraciclinas
Macroldeos
Quinolonas

Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62


b- LACTMICOS
Inativao do Antibitico AMINOGLICOSDEOS
CLORANFENICOL

As enzimas destroem ou modificam o antibitico


Antibitico Antibitic alteredo,
destrudo Previne a ligao

Antibitico

Enzyme Stio de Ao

Parede
Celular

Interior da bactria
Produo de enzimas
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosdeos (EMAs)

Enzima modificadora do Cloranfenicol

b- LACTAMASES (esquema de Ambler)


Classe A: penicilinases, b- lactamases de espectro
estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
Classe B: Metalo-b- lactamase (carbapenemases)
Classe C: b- lactamase cromossmica (plasmidial
em algumas espcies)
Classe D: oxacilinases (algumas: carbapenemases)
Classe A: b- lactamases clssicas
(Ex. TEM1, SHV1)

Atualmente, so produzidas pela maioria dos bacilos


Gram-negativos hospitalares
Os genes so plasmidiais (alta freqncia de
transmisso para bactrias da mesma espcie e
gneros diferentes)
As bactrias produtoras so resistentes s
penicilinas de amplo espectro e s cefalosporinas de
primeira gerao
As bactrias so sensveis s associaes com
inibidores de b-lactamases (clavulanato, sulbactam e
tazobactam) e s cefalosporinas de 3 e 4 geraes
Classe A: b- lactamases de espectro
extendido (ESBL)
Derivadas das b- lactamases clssicas (mutao)
Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e
Escherichia coli os mais freqentes
Os genes so plasmidiais
As bactrias produtoras so resistentes a todas as
cefalosporinas (exceto as de 2a gerao) e ao aztreonam

OPO TERAPUTICA: CARBAPENMICOS E


ASSOCIAES COM INIBIDORES DE b- LACTAMASES

KPC: K. pneumoniae produtora de ESBL e j tem relatos em P. aeruginosa


Classe C: b- lactamases cromossmicas
(AMP-C)
Produzidas somente quando induzidas pela
desrepresso de genes (constitutiva em P. aeruginosa)
Os b- lactmicos indutores mais potentes so:
cefoxitina e imipenem
Gneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter,
Enterobacter, Serratia e Providencia

OPO TERAPUTICA: CARBAPENMICOS E


CEFEPIMA
Classe B: Metalo-b-lactamases
(Carbapenemases)
Hidrolisam todos os b-lactmicos (incluindo os
carbapenmicos), com exceo do aztreonam
9 classes: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM, KHM-1, DIM-1 e
NDM-1
Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, K.
pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
No inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.:
cido clavulnico)
Inibida por substncias quelantes (EDTA e compostos
derivados de thiis)

Aztreonam
Figura 2. Disseminao mundial das diferentes classes de metalo-beta-lactamases

Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of b-lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.


Resistncia em S. aureus

Resistncia a Meticilina (MRSA)

Infeces Hospitalares
Gene mecA
PbP2a: alterada Resistncia a todos os b-lactmicos/
Multirresistncia

Dcada de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired).


- Cepas mais sensveis as outras classes de
antimicrobianos, porm mais virulentas (PVL)
Resistncia em S. aureus

Dcada de 40: resistncia a penicilina

Resistente a:
PRODUO DE b- - Penicilinas naturais
LACTAMASE
- Penicilinas de amplo-espectro
(>90%)
Sensvel a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenmicos
Resistncia em S. aureus

Dcada de 60: resistncia a meticilina

PRODUO DE PBP Resistente a:


ALTERADA: PBP2a
(gene mec A) - Oxacilina (MRSA/ORSA)

SCCmec (Cassete - TODOS os b-lactmicos


Cromossmico
estafiloccico)
(50%)
Resistncia em S. aureus
Dcada de 90: resistncia a vancomicina
1996: VISA (Japo/EUA)
2002: VRSA (EUA; gene vanA)
RESISTNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTNCIA INTRNSECA

Aminoglicosdeos (baixas concentraes)


Lincosaminas
Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente in vivo)
b-lactmicos (valores de CMI relativamente elevados)
Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; nveis baixos)
RESISTNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTNCIA ADQUIRIDA

Aminoglicosdeos (nveis elevados)


Estreptomicina: ribossmica / adenil-transferase
Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase

b-lactmicos (PBP alterada)


Glicopeptdeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG)

Fluoroquinolonas
Macroldeos
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Ocorrncia de VRE no Brasil
1996: primeiro relato de isolamento de amostras com
resistncia a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium
vanD

1997: vrios hospitais em So Paulo, SP. E. faecalis


vanA e E. faecium vanA.

2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ.

2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA

2002: Hospital Universitrio Antnio Pedro, Niteri, RJ.


E. faecalis, vanA.
Ocorrncia de VRE no Brasil
Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto
clnicas quanto intestinais de E. faecium
resistentes a vancomicina e de outras espcies,
apresentando o gentipo vanA, tm sido
isoladas no HUAP (raras).

Importncia de um programa de vigilncia para


a deteco precoce de pacientes colonizados
com amostras VRE, para o controle da
disseminao deste tipo de resistncia dentro
do ambiente hospitalar.
Distribuio temporal de amostras de Enterococcus
faecium resistentes a vancomicina isoladas em
hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)

Magda de Souza Conceio


Distribuio geogrfica dos clones de Enterococcus
faecium resistentes a vancomicina nas cidades do
Rio de Janeiro e Niteri

Magda de Souza Conceio


MECANISMOS DE RESISTNCIA AOS
ANTIBITICOS b-LACTMICOS
Bactrias Gram negativas
Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.

ALTERAO DO ALVO (PBPs): raro


DIMINUIO DA PERMEABILIDADE DA
MEMBRANA EXTERNA: comum em P. aeruginosa
BOMBA DE EFLUXO
PRODUO DE b-LACTAMASES (ESBL, AmpC,
MbL, OXA)