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Definicin de las anomalas

de la diferenciacin sexual

0 El conjunto de trastornos congnitos que dan lugar a una


discrepancia entre genitales externos, gnadas y sexo
cromosmico se denomina anomalas o trastornos de la
diferenciacin sexual (ADS).
0 Presentan una incidencia anual de aproximadamente
1/4500 nacidos vivos.
0 Se incluyen criptorquidia bilateral, hipospadias perineal
con escroto bfido, clitoromegalia, fusin labial posterior,
fenotipo femenino con gnada palpable (con hernia
inguinal asociada o sin ella) e hipospadias con
criptorquidia unilateral.
Evaluacin inicial
La presencia de genitales externos anmalos que
impiden asignar sexo masculino o femenino obliga a la
realizacin de una minuciosa historia clnica, con
recogida exhaustiva de antecedentes familiares,
exploracin fsica detallada y pruebas complementarias.

Hasta que no tengamos resultados sobre cariotipo y 17-


hidroxiprogesterona (17-OH-PG), mantendremos al
neonato en observacin, con realizacin diaria de
gasometra e iones hasta descartar la hiperplasia
suprarrenal congnita (HSC), patologa que en su forma
pierde-sal supone un riesgo vital para el neonato.
antecedentes familiares

0 Exposicin prenatal a andrgenos,


0 Virilizacin materna durante el embarazo,
insensibilidad andrognica familiar (mujeres con
amenorrea o pubertad retrasada),
0 Muertes neonatales inexplicadas (HSC)
0 historia de consanguinidad.
Exploracin fsica
0 La exploracin fsica de los genitales externos:
- tamao del cltoris o del pene
- separacin de los labios mayores
- grado de fusin del rafe medio
- bolsas escrotales
- situacin del meato urinario
- abocamiento vaginal
o la palpacin de las gnadas
- en bolsas
- labios mayores
- conducto inguinal
y su posible nivel de descenso permiten establecer el grado de
ambigedad de acuerdo con los estadios descritos por Prader
EXPLORACIN FISICA
0 Longitud y grosor del pene: la longitud debe medirse por
su cara dorsal, desde el pubis (comprimiendo con la regla
la grasa suprapbica) al extremo distal del pene,
excluyendo el prepucio.
0 El grosor se medir en su tercio medio.
0 En el recin nacido a trmino, la longitud normal es mayor
o igual a 2,5 cm y su dimetro mayor o igual a 0,9 cm. Otras
causas de micropene, adems de dficit de testosterona en
el segundo o tercer trimestre de gestacin, son el dficit de
hormona de crecimiento (GH) o de gonadotropina
corinica humana (HCG).
0 El micropene con hipospadias es frecuentemente
secundario a deficiencia de GH o HCG.
0 Cltoris: la anchura del cltoris se mide presionando
suave, pero firmemente, con el dedo pulgar e ndice
para eliminar el exceso de piel y tejido subcutneo.
La medida normal en neonatos a trmino es de 2 a 6
mm > 9mm es patolgico.

Gnadas: el escroto, los labios mayores y el rea


inguinal deben ser cuidadosamente explorados para
identificar la presencia y posicin de las gnadas.
0 Apertura uretral: un orificio uretral en la base del pene puede ser
orientativo y debemos descartar desde hipospadias simple a un seno
urogenital virilizado. Estos hallazgos deben ser confirmados con
pruebas de imagen como cistografa o vaginoscopia, porque el
examen fsico puede ser engaoso.
0 Ratio anogenital: es la distancia entre el ano y la comisura posterior
de los labios menores dividida entre la distancia entre el ano y la
base del cltoris/falo. Una ratio > 0,5 sugiere virilizacin.
0 Datos clnicos, adems de la ambigedad genital franca, que sugieren
trastornos de la diferenciacin sexual son:
a) criptorquidia bilateral;
b) micropene (< 2,5 cm en recin nacidos a trmino), el micropene sin
hipospadias asociado no se considera genital ambiguo, pero puede
reflejar otros trastornos;
c) hipospadias perineal con escroto bfido;
d) hipospadias y gnada unilateral no palpable;
e) clitoromegalia (ancho > 6 mm y/o longitud > 9 mm);
f) fusin labial posterior (ratio anogenital > 0,5), y
g) gnadas palpables en pliegues labioescrotales.
0 Cariotipo y gen SRY: la presencia de genitales ambiguos obliga a la realizacin de un
cariotipo de sangre perifrica de forma urgente (resultados en 3-4 das). El cariotipo es
realizado a partir de leucocitos perifricos. Siempre es aconsejable el estudio de 200
clulas por lo menos, debido a la posibilidad de mosaicismos. Tambin debe
determinarse la existencia del gen SRY, pues su existencia en individuos 46XX
(translocacin) produce virilizacin y su ausencia en 46XY feminizacin (deleccin).
0 A partir de las 48 horas de vida (nunca antes) deber realizarse una analtica solicitando:
1) Gasometra venosa, glucosa, ionograma.
2) Hormona adrenocorticotropa (ACTH), cortisol y estudio de esteroides suprarrenales y
gonadales:
17-OH-PG: elevada en la HSC, siendo el dficit de 21-hidroxilasa la causa ms frecuente de
ambigedad genital en 46XX; adems, representa una urgencia vital en su forma de
sndrome pierde-sal. Otras causas de HSC, menos frecuentes, son el dficit de 11-
betahidroxilasa y de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (que es causa de genitales
ambiguos en 46XX y XY). Para el estudio de estas formas menos comunes de HSC
solicitaremos: dehidroepiandrosterona (DHEA), androstendiona, progesterona, 17-
hidroxipregnenolona, 11-desoxicortisol y desoxicorticosterona.
3) Testosterona y dihidrotestosterona (DHT): para el diagnstico de los ADS 46XY.
4) Gonadotropinas basales (hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante [LH]): en el
hipogonadismo hipogonadotropo los valores son indetectables. Valores por encima del
percentil 95 orientan a un fallo gonadal primario. En mutaciones del receptor andrognico y
en la hipoplasia de las clulas de Leidig nos encontraremos con valores elevados de LH.
5) Hormona antimlleriana (HAM): valora la presencia de tejido testicular.
6) Ecografa abdominoplvica: mientras llegan los resultados, para intentar identificar restos
mllerianos, tero, ovarios y testculos abdominales o en el trayecto inguinal.
7) Resonancia abdominoplvica: es ms precisa, pero requiere gran experiencia y sedar al
neo
GENITALES AMBIGUOS
Sexo gentico (46XX, 46XY)
0 Diferenciacin masculina es un proceso activo, cromosoma Y comanda la
diferenciacin de la gnada bipotencial en testculo, por medio del antgeno
de superficie HY. ( gen SRY )
0 En ausencia de antgeno HY la gnada se transforma en ovario

Sexo gondico:
0 Diferenciacin testicular se comienza a desarrollar en 6ta semana de
desarrollo embrionario
0 Diferenciacin del ovario 9va semana
0 Desarrollo de folculos 20va semana
Sexo genital:
0 Secrecin de andrgenos y hormona antimulleriana (HAM) por testculo
induce la diferenciacin de genitales internos y externos en sentido
masculino
Genitales ambiguos
Algoritmo diagnstico

En funcin del resultado del cariotipo, las ADS se


clasifican en uno de los tres grupos siguientes:
0 Anomalas o trastornos de la diferenciacin sexual en
individuos 46XX.
0 Anomalas o trastornos de la diferenciacin sexual en
individuos 46XY.
0 Anomalas o trastornos de la diferenciacin sexual por
alteracin de los cromosomas.
DS 46XX por exceso de
andrgenos
0 Origen fetal:
0 La HSC es la causa ms comn de virilizacin en 46XX, siendo el dficit de 21-hidroxilasa la causa
ms frecuente (90-95%). Se objetiva un aumento de 17-OH-PG, ACTH y andrgenos suprarrenales,
con la subsecuente virilizacin. En un 70% de los casos nos encontramos ante una forma pierde-sal,
con alteraciones hidroelectrolticas (hiponatremia, hiperpotasemia, deshidratacin) y disminucin
del cortisol plasmtico.
0 Existen otros dficits enzimticos que cursan con elevacin de la 17-OH-PG y genitales ambiguos en
individuos XX. Por tal motivo, para conocer a qu nivel de la esteroidognesis se ha producido el
fallo, es imprescindible conocer los niveles de 17-hidroxipregnenolona, 11-desoxicortisol,
desoxicorticosterona y DHEA.
0 El dficit de 11-betahidroxilasa (segunda causa ms frecuente de HSC) cursa con aumento del 11-
desoxicortisol y la desoxicorticosterona. Se producen genitales ambiguos, elevacin de la tensin
arterial por aumento de la desoxicorticosterona con actividad mineralocorticoide (por este motivo
no hay un sndrome pierde-sal) y supresin de la renina.
0 El dficit de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (< 1-2% de todas las HSC) cursa con aumento
de la 17-hidroxipregnenolona y la DHEA (produce ambigedad genital en sujetos 46XX y XY y
sndrome pierde-sal).
0 Origen fetoplacentario, por dficit de aromatasa y de xido-reductasa.
0 Origen materno, en cuyo caso hay que descartar la presencia de tumores maternos virilizantes
(luteoma, quistes teca-lutenicos, tumores suprarrenales, etc.), HSC incorrectamente tratada y toma
de frmacos andrognicos.
ADS 46XX por anomalas del desarrollo
gonadal

0 Si los estudios previos son negativos, debern realizarse


una laparoscopia y con biopsia gonadal para llegar al
diagnstico de confirmacin de disgenesia gonadal, 46XX
idioptico (tienen ovarios), ovotestes o ADS testicular.
Causas de ovotestes en 46XX son: a) presencia de gen SRY
o duplicacin del gen SOX9; b) mutacin de genes
autosmicos o del cromosoma X, que permite la
determinacin testicular incompleta aun en ausencia del
gen SRY, o c) existencia de una lnea celular ignorada que
lleve todo o parte del cromosoma Y.
Ads 46XY con respuesta anormal de
testosterona al test de estmulo con beta-
HCG
0 Sin defecto enzimtico suprarrenal (ACTH normal):
0 Con HAM en niveles normales:
0 Hipoplasia/aplasia de las clulas de Leydig por mutacin del gen
LHCGR: presenta niveles elevados de LH y disminucin de la
sntesis de testosterona con defecto en la virilizacin.
0 Alteracin enzimtica testicular de las sntesis de testosterona
0 Con HAM disminuida: disgenesia gonadal pura, parcial y
sndrome de regresin testicular: cursan con valores
nulos/disminuidos de testosterona, tanto basales como tras
estmulo con beta-HCG, y con HAM prcticamente indetectable.
Estudio de funcin suprarrenal normal (ACTH basal y test de
estmulo de ACTH normales). Se diagnostica mediante biopsia, es
importante el estudio del gen SRY.
ADS 46XY

0 El diagnstico de ADS en un individuo 46XY es ms complicado debido a la


gran variabilidad fenotpica y al nmero extenso de causas que pueden
originarlas. Es importante recordar que algunos tipos de HSC poco
habituales pueden producir genitales ambiguos en sujetos 46XY, tales como
el dficit de 17-alfa-hidroxilasa/17-20-liasa (solo genitales ambiguos en XY)
y 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (genitales ambiguos en XX y XY),
adems de las mutaciones de P450-xido reductasa y dficit protena StaR
(hiperplasia lipoidea).
0 Una vez conozcamos que el cariotipo es 46XY, procederemos a objetivar si
existe alteracin en la biosntesis de testosterona (respuesta de testosterona
tras test de estmulo con gonadotropina corinica [beta-HCG]). Cuando se
objetiva un defecto de la sntesis de testosterona, tambin debe ser evaluada
la funcin suprarrenal (test de estmulo con ACTH) para localizar el lugar del
defecto enzimtico (suprarrenal o testicular)3. La HAM, que es un marcador
de la existencia de tejido testicular, nos ayudar al diagnstico (figura 2).
restos mllerianos ausentes:

0 Resistencia a andrgenos (causa ms frecuente de


ADS 46XY). El feto 46XY presenta falta de
masculinizacin por alteracin del receptor de los
andrgenos en los tejidos perifricos.
0 Dficit de 5-alfa-reductasa: enzima cuyo dficit impide
la formacin de DHT a partir de la testosterona, con la
consiguiente falta de virilizacin. Presenta niveles de
testosterona basales y tras estmulo con HCG
normales, con HAM presente.
Con restos mllerianos
presentes:
0 Alteracin del gen de la hormona antimlleriana y del
gen del receptor de la misma: la HAM es producida en
las clulas de Sertoli del testculo, inhibiendo el
desarrollo de los conductos de Mller. En ocasiones,
su sntesis o su receptor se encuentran alterados,
situacin que conlleva el desarrollo de las estructuras
mllerianas y ambigedad genital del 46XY con
gnadas bilaterales masculinas (generalmente
criptorquia) y/o hernia uteroinguinal.
0 Ovotestes: presencia de tejido ovrico y testicular con
testosterona en niveles masculinos.
alteraciones cromosmicas

0 Incluyen 45X y mosaicos (sndrome de Turner y variantes), 47XXY


(sndrome de Klinefelter y variantes), 45X/46XY (disgenesia gonadal mixta o
disgenesia gonadal asimtrica) y 46XX/46XY (ADS ovotesticular,
quimerismo).
0 Este subtipo de ADS tambin incluye alteraciones que no presentan
ambigedad sexual, como el sndrome de Turner 45X0 y el sndrome de
Klinefelter 47XXY, y alteraciones que pueden presentar genitales ambiguos,
como individuos con mosaico 45X/46XY, 46XX/46XY, etc.
0 Disgenesia gonadal mixta (45X0/46XY): El riesgo de gonadoblastoma se
encuentra incrementado, sobre todo en los casos en que la gnada se
encuentra en localizacin intraabdominal, donde debe plantearse la
gonadectoma.
0 ADS ovotesticular (46XX/46XY), antiguamente denominado
hermafroditismo verdadero. Se caracteriza por la presencia de testculo y
ovario o gnadas con ambos tipos de tejidos (ovotestes).
defecto enzimtico suprarrenal (ACTH
elevada y test de ACTH alterado):

0 Con HAM en niveles normales:


0 Dficit de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa: produce
genitales ambiguos en sujetos XX (acumulacin de DHEA) y XY
(defecto de virilizacin por fallo en la conversin de la DHEA en
androstendiona, precursor de la testosterona), adems de
sndrome pierde-sal (aumenta la renina y disminuye la
aldosterona). Dficit a nivel de la enzima 17-hidroxilasa/17-20-
liasa: produce falta de virilizacin en el varn, junto con
hipertensin arterial e hiperpotasemia.
0 Hiperplasia lipoidea congnita: genitales ambiguos o fenotipo
externo femenino en 46XY. Cursa con aumento destacado de
ACTH con dficit generalizado de todos los precursores
suprarrenales, tambin tras estmulo de ACTH, con disminucin
de la produccin de andrgenos, e insuficiencia suprarrenal con
disminucin del cortisol y sndrome pierde
ADS46XX

0 Si el cariotipo es 46XX y los niveles de 17-OH-PG son


elevados, deberemos descartar hiperandrogenismo
por HSC. Niveles normales dirigirn las
investigaciones hacia un exceso de andrgenos de
origen materno o placentario. Descartado todo lo
anterior, ser obligada la laparoscopia con biopsia
gonadal para buscar anomalas del desarrollo gonadal
El tratamiento de los
genitales ambiguos
0 debe ser realizado por un equipo multidisciplinario
0 .Ante un recin nacido 46XX con genitales ambiguos, la correcta adjudicacin del sexo
civil femenino es rpida, sobre todo si se trata de una HSC.
0 El tratamiento quirrgico se deber realizar en funcin del sexo civil asignado, con
feminizacin de los genitales externos y extirpacin de las gnadas que no sean
ovarios, en el caso de que la eleccin haya sido sexo femenino.
0 En caso de eleccin de sexo masculino, la reconstruccin precisa un tamao mnimo de
los cuerpos cavernosos, correccin del hipospadias y descenso a bolsa o conducto
inguinal de las gnadas masculinas (o su extirpacin en caso de que no sea posible
conservarlas). En ausencia de gnadas ser necesario colocar sendas prtesis
testiculares con fines estticos.
0 En cuanto al tratamiento hormonal, los pacientes de ambos sexos debern recibir
tratamiento hormonal sustitutivo para el desarrollo de los genitales sexuales
secundarios, en la edad de induccin de la pubertad (11,5-12 aos de edad sea en las
nias y 12,5-13 aos de edad sea en los nios). Dicho tratamiento deber continuarse
en la edad adulta.
0 Cuando en edades tardas el sexo civil asignado es incorrecto, desde el punto de vista
quirrgico y funcional, su cambio es muy difcil, creando una situacin psicolgica muy
negativa por la cronologa conocida de la adquisicin del sexo mental.
Genitales ambiguos:
orientacin dg