Prof. Jos Antonio Lozano Teruel.

Curso 2011-2012
J. A. Lozano
Fenotipo fsico y biolgico

Se denomina fenotipo a la expresin del genotipo en un determinado

ambiente. Los rasgos fenotpicos incluyen rasgos tanto fsicos como
conductuales. El fenotipo no puede definirse como la "manifestacin
visible" del genotipo, pues a veces las caractersticas que se estudian no
son visibles en el individuo, como es el caso de la presencia de una
enzima. Un fenotipo es cualquier caracterstica o rasgo de un organismo,
como su morfologa, desarrollo, propiedades bioqumicas, fisiologa y
comportamiento.

Existen fenotipos visibles y fenotipos invisibles

Fenotipo Per Fenotipo Chile

Fenotipo fsico y
biolgico
?
 Curiosidad fenotpica

Doblar la lengua:
gentico o aprendible?

La capacidad para enroscar la lengua en forma de U

es controlada por un gen dominante. Si eres capaz
de hacerlo, al menos uno de tus padres debe ser
capaz de hacerlo
Qu longitudes tienen sus Curiosidad fenotpica
dedos ndice y anular?

Tener el dedo anular ms largo que el dedo ndice

est controlado por un gen recesivo.
 ?
? ?
Cul es la participacin
y con qu
independencia?

Fenotipo fsico y
biolgico

J. A. Lozano
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado : 6 ejemplos recientes

1. Flujo informativo
(ADN ARN protenas)

Transcriptasa inversa; retrovirus

J. A. Lozano
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado

2. Un gen Una enzima

Beadle y Tatum (1941)

Parece ser:
25.000 genes; 300.000 protenas?

J. A. Lozano
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado

3. Inalterabilidad de los genes a lo largo de la vida

Muchos mecanismos de alteraciones

Variabilidad Transferencia
gentica
lateral gnica
Alteraciones
cromosmicas Epignesis

Derivas Variaciones
gnicas tandem
Mutaciones

J. A. Lozano
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado

Secuencias
intergnicas:
74,9%
4. Un 98% de
nuestro genoma Intrones:24 %
es ADN basura,
no codificante

Mecanismos de Exones:1,1%
regulacin/control
desconocidos.
Codificar ARNi ,
ARNmi, etc.

Elementos de regulacin-control
Ubicacin: zonas intergnicas, intrones
Variabilidad: promotores, enhancer (potenciador
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado

5. El
lamarquismo es
radicalmente
falso

La epigentica
es una realidad
cientfica
Los grandes dogmas biolgicos se han desmoronado

6. La seleccin
natural es el
mecanismo
caracterstico de
la evolucin

Participan
muchos
procesos
Reproduccin
desigual

Tamao
poblacin
Migraciones

Seleccin
natural

Aislamiento Supervivencia
desigual

Variabilidad Transferencia (Irreversibilidad?)

gentica lateral gnica
Alteraciones
cromosmicas

Derivas Epignesis (Reversibilidad)

Variaciones
gnicas tandem
Mutaciones

J. A. Lozano
 Qu ha sucedido?

Factores (Mendel, 1866) Unidad hereditaria (Johanssen,1909)

HERENCIA GEN

(Doble hlice, 1953)

ADN (Avery et al., 1944)
GENMICA
GENTICA
(PGH, 2000)
PROTEMICA

J. A. Lozano
 25 abril 1953 (1993)

J. A. Lozano
J. Craig Venter

Ao 2000. Primer borrador

Francis Collins

La secuencia del genoma proveer la explicacin ltima de lo que

es un ser humano (Gilbert, 1987)
El conocimiento proveniente del Proyecto del Genoma Humano
podr resolver los problemas de la miseria y el crimen, y ayudar a
los pobres, los dbiles y los desamparados (Koshland, 1991)

J. A. Lozano
 Factores (Mendel, 1866) Unidad hereditaria (Johanssen,1909)
HERENCIA GEN

(Doble hlice, 1953)

ADN (Avery et al., 1944)
GENMICA
GENTICA
(PGH, 2000)
PROTEMICA

EPIGENMICA
J. A. Lozano
 EPIGENTICA

Fenotipo
Fenotipofsico
fsicoyy
biolgico
biolgico

J. A. Lozano
Bsqueda en Google Scholar. Epigenetic en ttulo
Publicaciones en revistas internacionales
A modo de guin

1 Ms all de la secuencia gentica

2 Epigentica
Qu es?
Origen e historia

3 Los mecanismos epigenticos

4 Epigentica, infancia, salud

5 Los hbitos: El dilogo genoma-ambioma

1 Ms all de la secuencia gentica
 Organizacin genmica 1

Cromatina Lazos de Fibra Ncleo de ADN doble

cromosoma
condensada cromatina 30 nm nucleosomas hlice

1400 nm 700 nm 250 nm 30 nm 10nm 2nm

Fibra de
cromatina

Histona H1

Nucleosoma
sin H1
ADN
J. A. Lozano
 El gran salto: desde la secuencias
a la regulacin/control

Secuencias
intergnicas:
74,9%

Intrones:24 %

Exones:1,1%

Elementos de regulacin-control
Ubicacin: zonas intergnicas, intrones
Variabilidad: promotores, enhancer (potenciador

J. A. Lozano
 La epigentica
2 - Origen
- Historia
 Epigentica: concepto

Aristteles (384-322 AC)

Concepto de epignesis:
el desarrollo de la forma
orgnica del individuo a
partir de materia amorfa

todas las cosas extraas y

asombrosas que no pueden
ser explicadas por la gentica

Denise Barlow
la epigentica es lo que
manifiesta cmo actan los
modos de vida sobre el ADN es la cinta que
nuestros genes. La almacena la informacin
epigentica sera algo as Epigentica y el epigenoma es su
como el interlocutor del reproductor
ambiente con la gentica, el
dilogo entre el Ambioma Bryan Turner
Manel Esteller
con nuestro genoma.

el disco duro es como el ADN y los

programas de software el epigenoma

Jrn Walter
J. A. Lozano
 Epigentica: mi descripcin (originalidad?)

EPIGENTICA

Cambios (heredables) en la funcin gnica

que se producen por causas externas sin un
cambio en la secuencia del ADN.
Partitura Genoma
Grabacin
Reproducida Smil musical: Partitura + orquesta (director,
instrumentos y msicos) + local. As, con una
Nacimiento misma partitura, puedan existir versiones de
la obra muy diferentes.

Nuestro genoma es lo invariable, como la

partitura que posee la potencialidad de
expresarse de un modo u otro (en versin
humana los grandes rasgos fenotpicos:
Herencia
Orquesta, etc Epigenoma Transgeneracional
rubio, moreno, alto, bajo, etc.)

La forma concreta de interpretar esa partitura

(en versin biolgica, el control y regulacin
de nuestros genes) es lo que hace aparecer
un individuo concreto, con sus singularidad
biolgica.

Ensayos La variedad epigentica es importante

sucesivos porque se relaciona con el desarrollo,
susceptibilidad a sufrir ciertas patologas
como cnceres, enfermedades prinicas, etc.

Resultado
final
J. A. Lozano
Epigentica. Concepto. Robin Holliday:
cientfico, escritor y escultor

Gran gentico. La estructura Holliday

de la recombinacin gentica

1975. Demostracin de que la metilacin del ADN causaba

silenciamentos genticos en mamferos
(1932- )

2002. Definicin de Epigentica los cambios en la

funcin de los genes que son heredables por mitosis
y/o por meiosis, que no entraan una modificacin en
la secuencia del ADN y que pueden ser reversibles

J. A. Lozano
Un precursor polmico: Lamarck y los caracteres adquiridos

Cambios evolutivos extremadamente lentos que dependen de

circunstancias externas favorables determinando la transformacin
progresiva de las facultades de los organismos; stos se van diversificando y
legando a su descendencia los caracteres adquiridos.

El descrdito del lamarckismo arrastr consigo, injustamente, al resto de su obra:

Un excelente libro "Flora de Francia" con claves dicotmicas clasificatorias
El primer cientfico en utilizar la palabra biologa para referirse a las ciencias de la vida
Acu la palabra invertebrados
Escribi una impresionante "Historia natural de los animales invertebrados" (1815-
1822),
en siete tomos.

Jean-Baptiste Pierre Antoine de Monet,

Chevalier de Lamarck (1744-1829)

J. A. Lozano
 Un precursor fraudulento: Lysenko
Los peligros de los dogmas ideolgicos:
Trofim D. Lysenko (1898-1976) un lamarckista fantico
Ideologa marxista:
la humanidad es moldeable ms all
de lo que la naturaleza impone
la herencia gentica no puede ser un
factor limitante. La gentica era una
supersticin burguesa
para el nuevo hombre sovitico no
haba determinismos: lo realmente
importante era el entorno.
el material gentico es titubeante en
estadios tempranos del desarrollo de
cualquier especie, que podra
transformarse en otra distinta si se
desarrollaba en condiciones
ambientales adecuadas, es decir, si se
la reeducaba convenientemente.
los nuevos caracteres adquiridos se
transmitiran a su descendencia.
J. A. Lozano
Epoca: Stalin-Kruschev. 1929-1965
Vernalizacin-michurinismo-lysenkismo
Negacin de genes y cromosomas, supersticiones
materialistas
Negacin de competencia intraespecie
Defensa de competencia interespecie
Cultivo de rboles en grupo: 15% supervivencia
Adaptacin de naranjos a zonas polares
Cruce de toros pequeos con vacas grandes:
produccin lctea arruinada
La aplicacin del lamarkismo por Trofim D.
Lysenko, durante ms de 30 aos, caus la
destruccin ciencia biolgica sovitica, un dao
irreparable a la agricultura sovitica y tremendas
hambrunas
La ancdota, tras una conferencia:
- C: Terminan heredndose todos los caracteres
adquiridos?
- L: S!!!
- C: La inmensa mayora de las mujeres rusas han
sido madres. Por qu, tras tantas generaciones,
siguen naciendo las mujeres con himen?
 Epigentica: Kammerer, el descubridor?
epigentica?
Los hechos
Paul Kammerer (1880-1926), bilogo lamarckista
austriaco.
Ocho aos de trabajo investigando sobre el sapo
partero. Suele vivir en el agua y se traslada a un
lugar seco para procrear.
Kammerer les oblig a vivir en un terrario inhbil
para la procreacin.
Los animales obligados a reproducirse en el agua.
Aunque la mayora moran, un 5% sobrevivan.
Interesante: los sapos supervivientes, devueltos a
sus condiciones naturales seguan procreando en
el agua.
Adems, tras varias generaciones, los sapos
parteros desarrollaban unas almohadillas oscuras
nupciales en las patas.
J. A. Lozano
La interpretacin
Kammerer interpret todo ello como rasgos
adaptativos adquiridos como consecuencia de las
condiciones sometidas (las almohadillas
ayudaran a que no se les escurriera la hembra en
el momento clave reproductivo).
Los rasgos posteriormente eran transmisibles.
Los acontecimientos
I Guerra Mundial: bombardeo del centro de Kammerer, aniquilacin de sus sapos
Slo se salv uno, en un bote de formol.
En 1926, Gladwyn Kingsley Noble, del Museo Americano de Historia Natural, acus
de fraude a Kammerer: a ese espcimen le haban inyectado tinta negra para
simular el aspecto de las almohadillas.
Seis semanas despus Kammerer se suicid.
La imagen de Kammerer qued muy daada, su legado cientfico se fue al traste y
su nombre qued asociado a la infamia cientfica
Alexander O. Vargas, Paleontlogo
Universidad de Chile
 El caso Kammerer

Alexander O. Vargas
Paleontlogo
Universidad de Chile

J. A. Lozano
Epigentica: Popularizacin de la idea. Las madres holandesas

Los hechos

Zona occidental de Holanda

Cerca del final de la Segunda Guerra Mundial
Hambre y sufrimientos
Las raciones oficiales eran casi exclusivamente
pan y patatas
A finales de noviembre de 1944 su contenido
energtico fue de 900 kcal diarias
En abril de 1945 haba bajado a 700 kcal diarias
Murieron ms de 30.000 personas
La hambruna finaliz en el momento de la
liberacin

La sorpresa
PNAS, vol. 105 (44), 1704617049, 2008
Las generaciones posteriores han quedado
afectadas (peso al nacer, asma, etc) lo que
implica que el efecto del hambre en las madres
holandesas se haba perpetuado hasta afectar a
sus nietos. Journal of Nutrition, online
doi:10.3945/jn.109.105536, June 23, 2009

Human Molecular Genetics,

Vol 18, 21 40464053, 2009
Popularizacin del concepto. Un camposanto sueco

Suecia Cementerio

Prof. Olov Larsen Bygren

Prof. Marcus Pembrey
verkalix

Prof. Bygren: investigador Universidad Umea. Suecia

Prof. Pembrey: Prof. Gentica Clnica, Institute of Child Health,
Londres
Carta de Pembrey a Bygren, ao 2000
100 aos de registros parroquiales, produccin y consumo alimentos
(en los abuelos, fundamentalmente desde el nacimiento a los 20 aos),
etc
20 aos de investigaciones previas y colaborativas

Los efectos ambientales se transmiten generacionalmente

Hambrunas en momentos crticos de la vida de los abuelos afectan
la esperanza de vida de los nietos
Relacin tambin con el tipo de patologa de los nietos (diabetes)
Existencia de periodos sensibles de desarrollo. Las abuelas,
durante su desarrollo fetal, los abuelos, inmediatamente antes de la
pubertad
Ello corresponda a la respectiva formacin de vulos y espermatozoides
J. A. Lozano de los abuelos
3 La epigentica:
Mecanismos y
Actuaciones.
 El material gentico

Estructura cromatina:
histonas y ADN

nucleosoma

-- ++

ADN

histonas

cromosoma
J. A. Lozano
 Mecanismos

EPIGENTICA 1. Alteracin en el ADN

Cambios en la expresin gentica, heredables 2. Alteracin histonas
mittica o meiticamente, que no implican 3. Alteraccin en la asociacin ADN-histonas
cambios en la secuencia de ADN. 4. Alteracin en el control/regulacin de la
expresin de la informacin gentica

Los ms investigados:

1. METILACIN DEL ADN

Proceso que ocurre mayoritariamente en regiones
genmicas repetitivas (no codificables en protenas)
que poseen restos CpG. La metilacin del ADN
(citosina) reprime la transcripcin directamente
(inhibiendo el enlace a factores de transcripcin) e
indirectamente al favorecer la accin de protenas
enlazantes a metil-CpG que son inhibidoras de la
transcripcin o represoras-modeladoras de las
actividades de la cromatina.

2. MODIFICACIN DE HISTONAS
Destacan las de los extremos de las histonas H3 y
H4 que pueden ser modificadas covalentemente en
varios de sus residuos aminoacdicos, por
metilacin, acetilacin, fosforilacin,
ubiquitinizacin, etc. pudiendo modificar diferentes
procesos biolgicos como la expresin gentica, la
reparacin de ADN o la condensacin cromosmica.

J. A. Lozano
METILACIN DEL ADN

Las islas CpG son regiones del ADN entre 0.5 y 5 Kb. Un Kb: mil pares de
bases (pb). Un pb equivale a 3.4 . Presentan una proporcin de
dinucletidos CG del 55% y suponen alrededor del 1% del genoma
humano.

En situacin normal estas islas

no se encuentran metiladas. Su
metilacin provoca que determinados
genes se puedan inhibir (o expresar).

MS 1. Existen diversas ADN metiltransferasas

2. Aparte de islas CG, otras posibilidades como
CHG y CHH en que H puede ser A, T o C

Esas zonas no intervienen

directamente en procesos
relacionados con la expresin de la
informacin gentica.
 1.2 Modificaciones epigenticas de histonas: sirtuinas?

Cromatina activa
Ac

Una enzima extraa (histona deacetilasa):

Rompe NAD a nicotinamida y ADP-ribosa
Extrae el acetilo de histonas y otras protenas
nucleosoma El nucleosoma se empaqueta
Sir2-NAD La cromatina se inactiva: silenciamiento de
transcripciones de genes

Nicotinamida

NAD Acetil-ADP-ribosa Relacin directa entre mayor

Sir2
nivel de expresin de Sir2,
menor metabolismo energtico
y mayor longevidad
nucleosoma

Cromatina inactiva
 2. Actuaciones epigenticas. cundo?

2. 1. Durante el desarrollo:

Gametos Zigoto Mrula Blastocisto Embrin 1.Antes de la primera divisin

celular zigtica
2. El ADN de procedencia maternal
2.Desmetilacn se desmetila tras varias divisones
del ADN
materno celulares.
3.En la masa interna celular (MIC)
Fertilizacin Divisin Cavitacin Diferenciacin
celular
que se diferenciarn
posteriormente
1.Desmetilacin de
3.Metilacn de 4. Los patrones de metilacin se
novo del ADN 4. Mantenimiento
proncleo paterno
en MIC Metilacn de conservarn cuando las clulas
ADN diferenciadas realicen mitosis.

2. 2. En clulas diferenciadas, incluyendo neuronas

2. 2. En clulas madre pluripotentes

En el recorrido genotipo (ADN) fenotipo la epigentica juega un papel esencial.

J. A. Lozano
 3. Regulacin epigentica del genoma: dnde?

3. 1. En promotores:
promotores con baja, intermedia o altas CpG

De: Epigenetic mechanisms that underpin metabolic and

cardiovascular diseases
Peter D. Gluckman, Mark A. Hanson, Tatjana Buklijas,
Felicia M. Low & Alan S. Beedle
Nature Reviews Endocrinology 5, 401-408 (July 2009)

3. 2. En regiones reguladoras distales

De: An epigenetic view of helper T cell

K Mark Ansel, Dong U Lee & Anjana Rao
Nature Immunology 4, 616 - 623 (2003)

J. A. Lozano
 4 En inactivacin del cromosoma X

INACTIVACIN DEL CROMOSOMA X

Tiene lugar en las hembras mamferas cuando uno

de los cromosomas de la pareja X se inactiva. Al
inicio del desarrollo embrionario en las hembras
uno de los dos cromosomas se inactiva
permanentemente para asegurar la compensacin
de dosis con respecto al macho. El proceso de
inactivacin conlleva una serie de mecanismos
epigenticos sobre el cromosoma inactivado,
incluyendo cambios en metilacin de ADN y
modificaciones de histonas.

A) La porcin no codificadora de ARN Xist se transcribe (rojo) desde la porcin Xist

del ADN del cromosoma inactivo Xi.
B) Xist se va enlazando a lo largo del cromosoma Xi.
C) El cromosoma silenciado Xi sufre modificaciones en las histonas (tringulos rojos)
y en la metilacin del ADN de zonas promotoras e intragnicas (estrellasrojas).
El cromosoma X activo Xa muestra modificaciones activantes de histonas
(tringulos verdes) y metilaciones genticas (estrellas verdes).

Sinergia entre metilacin de ADN, hipoacetilacin de histonas y accin de

Xist para mantener la inactivacin del cromosoma X.
J. A. Lozano
Sndromes por defectos epigenticos

Los defectos de impronta estn estrechamente relacionados con la carcinognesis y

diversas enfermedades genticas humanas como los sndrome de Angelman, de Prader
- Willi y de Beckwith-Wiedemann.
En el el sndrome de Angelman (incidencia 1/10.000- 1/30.000) los problemas son de
imprinting materno.
Se pierde la expresin del gen materno UB3A, en la regin chr15q11-13, y slo es
imprintado en cerebro.
Resultado: ataxia, sndrome de la marioneta feliz o de los nios tteres, epilepsia,
temblores, y retardo mental severo.

Angelman

Regin 15q Regin 15q

imprintada imprintada
maternalmente maternalmente
(sin expresin gentica) (sin expresin gentica)

Beckwith-Wiedemann
Prader-Willi

La contribucin para esa regin de sus dos cromosomas 15

es nicamente materna, estando ausente la contribucin
paterna
 Epigentica y
sus efectos
posteriores

J. A. Lozano
 4.2 Epigentica y periodo prenatal 4
4.2.1 Tcnicas de reproduccin asistida

En ms de 500 investigaciones publicadas en revistas internacionales sobre

aspectos epigenticos en Ginecologa y Medicina Reproductiva. La mayora de
ellos relacionados con los cambios epigenticos y sus consecuencias con el uso
de diversas tcnicas de reproduccin asistida.

En el cultivo in vitro de embriones animales (humanos) se dan modificaciones

epigenticas.
Consecuencias (discutidas): en nios nacidos por FIV algunas patologas
epigenticas son 3-6 veces ms frecuentes

J. A. Lozano
 4.2 Epigentica y periodo prenatal 4
4.2.2 Embarazo y nutricin: el experimento con los ratones agouti idnticos genticamente
Numerosos estudios epidemiolgicos y
experimentales Amarillo

Malnutricin madre Malnutricin feto Obeso Marrn

alteraciones epigenticas (metilacines), Cancer Delgado
retardo de crecimiento intrauterino. Diabetes Saludable
A ms largo plazo, menor progreso Vida Longevo
intelectual, de adultos diversas corta
enfermedades, incluso crnicas

Ratn aguti, con gen agouti: amarillo

Dos grupos y dos dietas: a) normal; b) + c. flico + vit B12 + betaina + colina
Los agouti machos x agoti hembras y dieta suplementada: descendencia delgados, color
marrn oscuro y con menores riesgos de cncer y diabetes: Diferente fenotipo!!
Agouti y marrones, misma secuencia gentica. En los marrones oscuros el gen agoti no
se expresaba debido a la metilacin del ADN de un transposn

El Bisfenol A (BPA), usado en la produccin de polmeros policarbonatos y epoxdicos de

envolturas de alimentos dificulta la metilacin del gen
Posteriormente, el mismo grupo: el suplemento de colina a hembras preadas un patrn
de metilacin que silencia un gen limitador de la divisin celular en el centro de la
memoria cerebral. Resultado: gran aumento de la memoria en su progenie.

J. A. Lozano
 4.2 Epigentica y periodo prenatal 4
4.2.3 Embarazo, tabaco y epigentica
Hechos
Ms de un 20% de fumadoras siguen fumando durante el embarazo
En USA son fumadoras un 12% de todas las embarazadas
Dejar de fumar evitara un 6% de las muertes de prematuros y un 30% de las
debidas a SMSL
Algunos fetos son muy sensibles, mientras otros no lo son.
Unas 300 investigaciones publicadas entre enero 2010-septiembre 2010 en revistas
JCI sobre este tema.

investigadores de los hospitales La Fe La exposicin al tabaco durante los embarazos

de Valencia, Virgen de la Arrixaca de la madre y de la abuela incrementa el riesgo
(Murcia) y Hospital de Madrid de cncer en los descendientes.

Efecto gentico: delecin con inactivacin del gen GSTST1 relacionado con eliminacin de metabolitos peligrosos derivados
del metabolismo de los componentes del humo.
Efecto epigentico: aumento epigentico de la expresin del gen placentario CYPA1
La suma de los dos efectos: Ms formacin de un peligroso aducto del ADN-hidrocarburo aromtico policclico (epigentico)
y menor excreccin del aducto (gentico)
El que se produzca o no el efecto gentico es responsable primario de que los nios sufran o no afectaciones durante el
embarazo (desarrollo, peso) y posteriormente (asma, susceptibilidad a enfermedades)

J. A. Lozano
 4.2 Epigentica y periodo prenatal 4
4.2.4 Embarazo, alcohol y epigentica

Hechos: Publicaciones:
Los efectos perjudiciales de la ingesta de
alcohol durante el embarazo son bien
conocidos: desarrollo fetal, hiperactividad,
irregularidaes faciales, dficit cognitivo y de
atencin, desajustes de memoria, 1800
descoordinacin motora, mal funcionamiento 1600
psicosocial, etc. (sndrome alchlico fetal) 1400
1200
La investigacin de los posibles mecanismos 1000
epigenticos implicados se ha incrementado 800
mucho recientemente 600
Se han establecido diversos mecanismos 400
epigenticos y se han comenzado a conocer su 200
base molecular 0
1990 1995 2000 2005 2008

J. A. Lozano
 4.2 Epigentica y periodo prenatal 4

4.2.5 Estrs y maltrato materno

El maltrato de la madre durante el embarazo, a

corto plazo afecta a un retardo de crecimiento
intrauterino.
A largo plazo los nios presentan anomalas por
fallo en la regulacin del eje hipotlamo
hipfisis - adrenal.
La base molecular epigentica parece consistir
en la metilacin del gen NR3C1 (receptor de
gluco-corticoides), proceso que depende del
estado anmico de la madre.

El estrs temprano o en el embarazo lleva a consecuencias de largo

plazo de comportamiento y neurobiolgicas de la descendencia:
ansiedad, depresin, exceso de frmacos, desajustes de memoria.
Los niveles altos asociados de corticosterona maternos pueden ser
la causa de las modificaciones epigenticas.

J. A. Lozano
 4.3 Epigentica y periodo postnatal 4
Cuidados maternos y desarrollo

Bajo Alto
Cuidado maternal
(estmulo tactil)
Estmulo factores
transcripcin
TSA, tricostatina A

ADN SILENCIOSO ADN ACTIVO

Metionina

Desde 1988, el grupo de este gran investigador han

publicado un gran nmero de experimentos
Michael Meaney, profesor de la aclarando los mecanismos epigenticos por los que
Universidad McGill la conducta materna, en ratas, afecta a la respuesta
al estrs de sus cras

J. A. Lozano
 4.3 Epigentica y periodo postnatal 4
Cuidados maternos y desarrollo. Un esquema simplificado

GR
Receptor de
glucocorticoides
en hipotlamo y
lbulo frontal

Menor
Mecanismos
Cuidado materno epigenticos de Esquema general Sistema HHA respuesta al
metilacin de ADN
estrs
Mayor feedback
negativo

CRF
Factor liberador
corticotropina en
hipotma

J. A. Lozano
 5 Los hbitos: el dilogo genoma-ambioma

J. A. Lozano
 Los hbitos: el dilogo genoma-ambioma 5
Estrs oxidativo-ROS-epigentica?

Un ejemplo: Epigenetic Changes Induced by ROS in..

Seung-Oe Lim et al.
Gastroenterology 2008;135:21282140
J. A. Lozano
Los hbitos: el dilogo genoma - ambioma 5

La Epigentica se semeja a un sistema de

"interruptores" genticos que encienden y apagan
los genes. El ambiente (nutricin, estrs, etc.) que la
gente experimenta puede controlar estos
interruptores y causar efectos hereditarios en los
seres humanos.

Conrad H. Waddington,
Strategy of the Genes

Nutricin
Experiencias adversas
Estrs
Sucesos Consecuencias
Ambiente
epigenmicos fenotpicas
Contaminantes
Venenos
Otros

J. A. Lozano
 Los hbitos: el dilogo genoma - ambioma
Proyecto epigenoma humano
www.epigenome.org
Human epigenome project
El Proyecto epigenoma humano tiene como
objetivo identificar, catalogar e interpretar los
patrones de metilacin genmicos del ADN de
todos los genes humanos en todos los tejidos
principales.
J. A. Lozano
5
http://nihroadmap.nih.gov/epigenomics/
Roadmap Epigenomics Project
Inicio en el 2008
NIH; 190 millones de dlares
Datos obtenidos en diferentes
centros: coincidentes
La epigentica puede ayudar a explicar por
qu nuestra secuencia genmica es ms
bien el comienzo del entendimiento de los
genes que el final.
4.1 Epigentica
Los hbitos: y periodo
el dilogo genomapostnatal
- ambioma 5
Las clulas malignas presentan hipometilacin
Cncer y epigentica global (20-60%) e hipermetilacin local (islas
CpG) y ambos sucesos son graduales

Aplicabilidad
diagnstica y
terapetica

Otras patologas
Alzheimer
Esquizofrenia

En el mercado ya existen 5 frmacos epigenticos

J. A. Lozano
Los hbitos: el dilogo genoma - ambioma 5

Guardianes de nuestro genoma!!

Todos somos los guardianes

de nuestro genoma".
Un ambiente favorable mejora Marcus Pembrev
la funcin y el estado redox de
las clulas inmunitarias.
(en ratones).
Prof. Mnica de la Fuente La vida de nuestros abuelos y de nuestros
padres, el aire que respiraban, los
alimentos que comieron, el medio en que
se desenvolvieron, nos pueden afectar
directamente, dcadas ms tarde, a pesar
de nunca haber experimentando estas
cosas nosotros Por ello, lo que nosotros
hagamos en nuestra vida, a su vez, podra
afectar a nuestros hijos y nietos futuros.
J. A. Lozano
 Los hbitos: el dilogo genoma - ambioma 5

ASIMILAR Y APLICAR LOS NUEVOS

CONOCIMIENTOS CIENTFICOS

Un nuevo mundo se est abriendo, uno que es

mucho ms complejo que el mundo genmico

..Y los tres Magos de Oriente trajeron

tres presentes: Gingseng, ginkgo
biloba y resveratrol

J. A. Lozano
Los hbitos: el dilogo genoma - ambioma 5

Las preguntas finales:

Conocemos TODOS los mecanismos de
modificaciones epigenticas?
En cuntos procesos fisiopatolgicos
intervienen?
En qu niveles, desde el molecular al de
organismo?
Con qu importancia relativa?
Cules seran las mejores
recomendaciones epigenticas para la
madre durante la etapa prenatal, durante el
embarazo?
Y, para todos, en la postnatal y
educativa?
Cul sera la mejor forma de preservar
nuestro genoma para transmitirlo a
nuestros descendientes?
Qu relaciones exactas existen entre
Epigentica y enfermedades?
Podemos desarrollar terapias
epigenticas eficaces?
etc., etc., etc.

MS INVESTIGACIN!!!