Farmacologa de los Neurolpticos

Neurolpticos y/o Anti-sicticos,

el control de la esquizofrenia,
crisis sicticas y otras patologas mentales

Junio 2016
Esquizofrenia, una enfermedad compleja

La esquizofrenia es una enfermedad mental mayor, preocupante, que

se caracteriza, entre otros signos y sntomas, porque los enfermos
disocian la realidad, especialmente la afectiva, con estados
imaginarios. Estos enfermos ven visiones y escuchan voces que
parecen dirigir fuertemente sus conductas.
Como disocian lo emocional de la realidad, sus respuestas en el
entorno social son caticas, a veces violentas; son voluntariosos, muy
difciles se hacer entrar en razn e integrarlos a la comunidad.

Estos enfermos necesitan con urgencia atencin siquitrica y a veces

deben internarse en sanatorios y hospitales siquitricos para poder
estabilizarlos y manejarlos adecuadamente en el ambiente familiar.
Otros antecedentes notables

En la esquizofrenia y otras enfermedades esquizo-afectivas, adems de la

disociacin de la realidad, y las alucinaciones (visuales y auditivas) claramente se
evidencian dificultades en el razonamiento lgico-deductivo y en la capacidad de
pensamiento. No siempre se presentan estos tres criterios, y a veces estos
enfermos pasan sin diagnstico. Dependiendo del grado de avance de la
enfermedad, estos enfermos son especiales, sensibles y diferentes.
Esto los hace entretenidos , pero socialmente inadaptados e incapaces de
integrarse con la familias y menos integrar en forma estable con el mundo
laboral.

Hay un contenido gentico importante que explica que esta patologa.

Se sabe, por ejemplo, que esta enfermedad depende en un 80% de los
genes individuales mas que del ambiente. Adems, se sabe de mas de
100 variantes comprometidos en esta patologa.
Hiptesis y posibles circuitos neuronales

An se desconoce la causa celular y molecular de esta patologa.

Hay consenso en que se trata de un desequilibrio de la
transmisin central, y que se daan circuitos centrales que
comprometen lo afectivo, el pensamiento y sobre todo la
respuesta personal frente a la realidad. Se sabe que la
esquizofrenia se asocia a un componente multi-gnico
hereditario; an no hay una hiptesis nica y coherente para
explicar esta patologa.
Basado en los efectos de los frmacos, se manejan tres ideas
neuroqumicas que han guiado los tratamientos:
1. Hiptesis 5-HT
2. Hiptesis Dopaminrgica
3. Hiptesis Glutamatrgica
Hiptesis 5-HT y frmacos con este perfil

Basado en hallazgos paralelos de la poca, reconociendo que LSD produce alucinaciones

por interaccin con mecanismos 5-HT, y como los enfermos con esquizofrenia tienen
alucinaciones visuales y auditivas, se pens que la 5-HT, estaba comprometida en esta
patologa. Estudios posteriores han afirmado la idea y se plantea mas especficamente
que los receptores 5-HT2A y 5-HT2C.

Esta idea encuentra an mayor apoyo con el desarrollo de clozapina, un

antisictico atpico que es un antagonista 5-HT2A.
Luego se desarrollaron derivados de clozapina con caractersticas de agonistas
inversos del receptor 5-HT2A (olancepina, quetiapacina, aripripazole, loxapina
y otros),
Neurolpticos y el desarrollo de una nueva hiptesis

El primer medicamento en el manejo

de esta enfermedad fue la
Clorpromacina, droga que fue
introducida en los aos 60. Este
medicamento, fue el primer
neurolptico, se caracteriz porque
los enfermos acusaban un estado de
pasividad frente a las crisis sicticas
disminuyendo la intranquilidad y las
respuestas violentas frente a ciertas
respuestas sociales.

Con los aos se caracteriz que este

medicamento prototipo bloqueaba los
receptores D2 post-sinpticos para DA. Esto
origin la idea que la DA era uno de los
neurotransmisores involucrados en esta
Correlacin entre la potencia teraputica de estas drogas y su patologa.
afinidad de ligamen al receptor D1 (arriba) y D2 (abajo)
Una hiptesis genial ampliamente respaldada

La correlacin entre la potencia de numerosos anti-sicticos y el ligamen al

receptor D2 central, consolid la idea que la transmisin dopaminrgica es
central en esta patologa, y se relaciona con la farmacologa de los antisicticos
y/o neurolpticos. Si bien esta hiptesis no explica todos los sntomas de esta
patologa, la conjuncin de receptores 5-HT2A y D2, le dio un fuerte respaldo a la
idea que el bloqueo de estas bio-aminas actuando en estos receptores estn
comprometidos con esta patologa
Compare las fenotiazinas con los tricclicos

Clorpromacina Clorimipramina
Sinpsis glutamatrgicas

Considerando el rol preponderante de la transmisin glutamatrgica en el SNC,

se agreg a las bio-aminas, aspectos de la transmisin mediada por glutamato.
Particularmente, se piensa que la disminucin de receptores del tipo NMDA
para glutamato en interneuronas GABArgicas, resultan en una disminucin de
la actividad inhibitoria con predominio de la excitacin por exceso de actividad
NMDA.
Basado en esta hiptesis se desarrollan medicamentos con este perfil
farmacolgico. Adems, bloqueadores del transporte de glicina, un co-agonista
de receptores NMDA, presentan un potencial antisictico favorable.
Drogas antisicticas

Anti-sicticos clsicos:
Fenotiazinas: Clorpromacina, Tioridacina, Trifluoperazina,
Flufenazina y Perfenazina
Tioxantenes: Tiotixene,
Butirofenonas: Haloperidol

Anti-sicticos atpicos, o segunda generacin:

Derivados de la clozapina: olanzapina, loxapina, etc
Fenotiazidas, compuestos de 1ra generacin

Estas fueron las primeras drogas en usarse y sus resultados fueron

sorprendentes. Lejos de curara la enfermedad de base, estas drogas cambian
el estado mental y fsico del enfermo y logran controlarlos, disminuyendo
la actividad motora y sico-emocional, pero los dejan como zombies,
planchados, sedados sin iniciativa, y como desubicados de la realidad
emocional que viven.

Estas drogas dejan tranquilos a su entorno familiar, pero lejos de lograr

restablecer su emocionalidad y conexin con la realidad y entorno familiar.

Las RAMs asociadas a estos medicamentos son enormes: disautonomas

simpticas y colinrgicas, y los efectos piramidales DA2, asociados a
Parkinson
Perfil farmacolgico bsico

Caractersticas farmacolgicas bsicas:

(Basado en afinidades relativas por diferentes receptores)
Clorpromacina: 5-HT2A = 1> D2> D1
Haloperidol: D2> 1> 5-HT2A
Clozapina: 1> 5-HT2A> D2
Olanzapina: 5-HT2A> H1> D2> 1
Aripripazole D2=5-HT2A> H1= 1
Quetipina H1> 1> D2> 5-HT2A
Bloqueo receptor DA2 causa galactorrea

El receptor DA2 participa en la modulacin

inhibitoria hipotalmica/hipfisis que libera las
hormonas o factores de liberacin de las
hormonas de la adenohipfisis. En este caso, los
antagonistas de DA inhiben la regulacin de
prolactina, lo que hace que tanto varones como
mujeres secreten prolactina y por lo tanto leche.
Efectos adversos caractersticos

Estas drogas, adems de su perfil teraputico, antagonizan receptores

muscarnicos, 1-adrenrgicos y hasta Histam H1

Sistema Autonmico efectos muscarnicos boca seca,

prdida acomodacin,
dificultad miccin
bloqueo -adren ortostatismo, hipotensin
prdida eyaculacin

SNC, efectos en DA seudoParkinson antagonismo D2

disquinecia tarda supersensibil D2
estado confusin mental antag muscarnico

Endocrino amenorrea, galactorrea, antagonismo D2

infertilidad

Otros Aumento peso antag H1 y 5-HT2