TROMBOFILIAS

Mara Eugenia Castro Moraga

Residente de Pediatra
Introduccin

El trmino trombofilia define condiciones hereditarias o adquiridas del

sistema de la hemostasia que predisponen a la trombosis. Ambas
condiciones (hereditarias y adquiridas) pueden coexistir en un mismo
paciente.
LANE DA, MANNUCCI PM, BAUER KA, BERTINA RM, BOCHKOV NP, BOULYJENKOV V, et al. Inherited
thrombophilias Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: 651-662

Trombofilias hereditarias estn presentes en el 5% de la poblacin la

minora presentara un episodio trombtico

MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387

Historia

1860 Rudolf Virchow describe la su famosa triada para la formacin de

trombos.
1960 se reconoce un factor hereditario en la coagulacin, se demostr
que bajos niveles de antitrombina estaban asociados a trombosis
recurrente.
A la fecha, al menos 250 mutaciones han sido descubiertas.

1976 se descubre el dficit de Prot C y luego vino el descubrimiento del

dficit de Prot S.

Agutter, Paul S. (2008). The Aetiology of Deep Venous Thrombosis: A Critical, Historical and Epistemological Survey. Berlin: Springer.
p. 84.
Epidemiologa
La prevalencia de trombofilia hereditaria vara en distintas series siendo ms
alta al estudiar pacientes con Tromboembolismo venoso (TEV) espontneo o
recurrente.
Prevalencia en el total de pacientes con TEV slo se alcanza al 2% de los casos
Con mayor frecuencia en periodo perinatal y en adolescentes pospuberales, con
predominio en mujeres

Incidencia anual: 0,07 a 0,14 por 10.000 nios, mayor en pacientes

hospitalizados con 5,3 por 100.000.
Incidencia en Recin Nacidos, en UCI, tienen una incidencia de 24:10.000

Mortalidad general peditrica por TEV: 2,2%

Morbilidad de 8,1% a 12,4% para recurrencia y sndrome posflebtico
respectivamente.
Epidemiologa
Prevalencia de trombofilia hereditarias en pacientes con TEV es variable:

Mutacin Factor V de Leiden la ms frecuente:

5% de la poblacin caucsica 2% hispanos 1% afroamericanos 0.5%
asiticos
Mutacin del Gen de la protrombina (G20210a) 2-4% europeos
Poco comn en asiticos y africanos.

Deficiencia Protena C 0,2-0,5%.

Deficiencia Protena S 0,03- 0,13%
Deficiencia Antitrombina III 0,02%

Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2013;43:163-168

 Epidemiologa
Aproximacin de frecuencia y riesgo relativo de trombofilias hereditarias
en el Reino Unido:

MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387

Triada de Virchow

Lesin Endotelial

Flujo sanguneo
Hipercoagulabilidad
anormal

MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387

 Hemostasia primaria

Ulrike Reiss, MD, Pedro de Alarcn Estvez, MD,Clotting and Bleeding Disorders in Children, 2009; Challenges in Childrens Health- Etteldorf Symposium
Cascada coagulacin

Leslie J. Raffini, J. Paul Scott. Enfermedades tromboticas en los nios. Nelson Tratado de Pediatra, 19 edicin, Vol 2, cap 473
 Outline of coagulation system, highlighting role of inhibitors.

MacCallum P et al. BMJ 2014;349:bmj.g4387

2014 by British Medical Journal Publishing Group

 Estados Protrombticos

CONGENITOS ADQUIRIDOS
DEFICIT ANTICOAGULANTES:
OBSTRUCCION AL FLUJO:
* AT-III
*Protena C *CVC permanentes
*Protena S * Embarazo
* Plasmingeno *Policitemia/deshidratacin

INMOVILIZACION
RESISTENCIA A COFACTORES DE
LESION
PROTEOLISIS
* Mutacin Gen 20210A de la INFLAMACION
protrombina * EII * Vasculitis
* Concentracin elevada FVIII * Infeccin * Sd. Behcet

HIPERCOAGULABILIDAD
LESION ENDOTELIAL * Neoplasia * Sd Nefrotico
* Homocisteinemia * Sd. Antifosfolpidos * Anticonceptivos orales
*L- Asparaginasa

Leslie J. Raffini, J. Paul Scott. Enfermedades tromboticas en los nios. Nelson Tratado de Pediatra, 19 edicin, Vol 2, cap 473
 Trombofilias

Sez, R. Pons, A. Germain, A. Trombofilias congnitas impacto reproductivo y perspectivas de tratamiento. [Rev. Med. Clin. Condes - 2007; 18(4) 360 - 335]
Trombofilias Hereditarias
I. MUTACIONES
1. Factor V de Leiden y Resistencia a la
Protena C activada (APC)
Trombofilia hereditaria ms comn 3-7 % poblacin general. Chile 3,8%
Herencia Autosmica Recesiva
Expresin en Homocigoto y heterocigoto

Sustitucin de Guanina Adenina en el nucletido 1691 del gen del FV

Reemplazo de arginina en la posicin 506 por una glutamina.
Normalmente el F Va se inactiva mediante el clivaje en la posicin
95% de la resistencia a la prot C es por mutacin del factor V.

Mayor riesgo de Trombosis venosa TVP extremidades inferiores, cerebro

Heterocigoto: aumenta riesgo x 5-7
Homocigoto: aumenta riesgo x 10-50

Hereditary trombofilia. Prevalence of mutations in factor II, V and in the Metiltetrahidrofolato Reductasa, in a population of donors of
Blood 2011
1.CMAJ July 9, 2002 vol. 167 no. 148-54

Dahlbck y cols
1993 Test de
resistencia a la
APC
* FV Q506R

Otras mutaciones:
* FV Cambridge
Arg306Thr
* FV Hong Kong
Arg506Gl

Bloomenthal et al. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health. CMAJ JULY 9, 2002; 167
2. Mutacin G20210A de la
Protrombina
Poort y cols 1999 sustitucin del nucletido Guanina por Adenina en la
posicin 20210 (regin 3 no codificante del gen)
Aumento de protrombina (ARNm)
Altos niveles de protrombina pueden inhibir la inactivacin del FVa mediada por
la protena C activada

2% de la poblacin caucsica de USA

Herencia autosmica dominante

Asociacin a trombosis arterial y venosa riesgo trombosis x 2-4

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicin 2008, cap 40
Hereditary trombofilia. Prevalence of mutations in factor II, V and in the Metiltetrahidrofolato Reductasa, in a population of donors of Blood 2011
Leslie J. Raffini, J. Paul Scott. Enfermedades tromboticas en los nios. Nelson Tratado de Pediatra, 19 edicin, Vol 2, cap 473
 3. Hiperhomocisteinemia
Alteraciones genticas, nutricionales o metablicas que conllevan a un
aumento de homocistena en plasma dao endotelial directo (grupo
sulfidrilo libre)
Homocistena: aminocido producido durante interconversin cclica de
metionina y cistena. (VN: 5-15 umol/L)

Causas:
GRAVES (>100 umol/L): Def homocigota de enzima cistation beta sintetasa
Retardo mental, cristalino ectpico, alt esquelticas, enfermedad trombtica
arterial y venosa precoz
LEVES (16-24 umol/L) MODERADAS (25-100 umol/L): defectos hereditarios
o adquiridos del metabolismo (dficit Vit B12 y/o folato)
POLIMORFISMO ms frecuente: 677 C T (cambio de alanina a valina)

Sez, R. Pons, A. Germain, A. Trombofilias congnitas impacto reproductivo y perspectivas de tratamiento. [Rev. Med. Clin. Condes - 2007; 18(4) 360 - 335]
 La Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) cataliza la conversin del 5,10-
metilentetrahidrofolato (5,10-MTHF) a 5-Metil-THF, el cual es el donador de unidades
de carbono que son utilizadas en la sntesis de la metionina a partir de la
homocistena, mutilacin del ADN, entre otras.

Sez, R. Pons, A. Germain, A. Trombofilias congnitas impacto reproductivo y perspectivas de tratamiento. [Rev. Med. Clin. Condes - 2007; 18(4) 360 - 335]
Trombofilias Hereditarias
II. DFICIT INHIBIDORES DE LA HEMOSTASIA
 1. Dficit de Antitrombina III

Descrita por Egeberg en 1965

Antitrombina: alfa-2-globulina codificada por un gen del cromosoma 1 (1q23-
12q5).
Forma complejos inactivos con la trombina y F Xa
Cofactor de heparina Dficit AT-III:
Tipo I:
Dficit cuantitativo y cualitativo
0.02% de la poblacin general de aproximadamente un 50% de
los niveles normales. (Se han
Herencia autosmica dominante identificado ms de 80 mutaciones y 30
deleciones puntuales que explicaran el
Homocigotos incompatibles con la vida dficit)

Tipo II
Responde a concentrados de ANTITROMBINA recombinante Dficit cualitativo de
antitrombina debido a la sntesis de
una protena disfuncional.

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
 2. Dficit Protena C
Dficit PROTEINA C:
Tipo I:
Dficit cuantitativo de
Descrito por Griffin 1981 aproximadamente un 50% de
los niveles normales
Proteina C gen cromosoma 2 (2q13-q14)
Tipo II
Glicoprotena Vit K dependiente Dficit cualitativo de protena
Inactiva: Va, VIIIa, complejos tenasa (activ X) y protrombinasa C debido a mutaciones
(protrombina a trombina) puntuales

Autosomica dominante con penetrancia incompleta v/s

Autosmica recesiva
A. Recesivo + Asociacin a FVL: alto grado de penetrancia. doble
heterocigocidad

Frecuencia: 0.2-0.5%
Se revierte suplementando Protena C o PFC.

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
 3. Dficit Protena S
Descrita por primera vez en 1984
Protena S Glicoproteina dependiente de Vit K, gen PROS 1 (3p11.1-
p11.2)
Cofactor para inactivacin de Va y VIIIa 3 Tipos:
Cofactor para protena C Disminucin de
protena ligada a
C4b y libre
Poco frecuente 0,7 a 2,3%
Disminucin de
actividad con nivel
normal
Herencia Autosmica dominante
Pocos casos se presentan como purpura fulminans. Disminucin de la
concentracin libre

10% de las trombosis

Heterocigotos han sido reportados como trombosis arterial o venosas.
Puede ser adquirida en embarazo, uso de anticonceptivos, CID, DM 1, varicela.

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
Trombofilias adquiridas
 Trombofilias adquiridas

Varicela: disminucin Prot S por anticuerpos

Meningococcemia: Disminucin transitoria

Prot C
 Sndrome antifosfolpido (SAF)
Sndrome caracterizado por la presencia de anticuerpos
antifosfolpidos (AAF), trombosis arterial o venosa
recurrente, o abortos espontaneos, y en ocasiones
trombocitopenia autoinmune.

Asociacin de eventos tromboticos con ac circulantes

dirigidos contra las proteinas plasmaticas con afinidad
por las superficies anionicas (fosfolipidos):
anticoagulante lpico
anticuerpo anticardiolipinas
anticuerpo anti beta2 glicoproteina.

Corresponde al 25 % de las trombosis en nios.

TROMBOFILIA ADQUIRIDA MAS FRECUENTE

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
 Sindrome Antifosfolipidos

FISIOPATOLOGIA:
Dos mecanismos posibles:

1. Los AAF perturbaran los mecanismos

antitrombticos fisiolgicos (inhibicin de
PGI2, de la actividad del sistema de la
protena C)

2. AAF ejerceran su efecto a travs de un

proceso de activacin celular (expresin
aumentada de las molculas de
adherencia, expresin del factor tisular
en la superficie del endotelio y de los
monocitos...)

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
Sndrome Antifosfolpidos

Conte, G. Araos, D. Sindromes de hipercoagulabilidad. Osorio G. Hematologa Diagnostico y Terapeutica, 3 edicion, 2008 cap 40
Clnica Trombosis
 Presentacin clnica Trombosis
Localizacin
Extremidades
Vena Cava Inferior
Vena Cava Superior
Trombosis Vena Renal
Trombosis Portal
Trombosis Seno Venoso
Trombosis CVC
Tromboembolismo pulmonar
Trombosis Arterial perifrica
Signos y sntomas
Dolor, edema, eritema, calor local, Homans +
Prominencia venas superficiales, disfuncin renal o heptica
Cianosis y edema de cabeza y trax superior, venas colaterales
prominentes. Insuficiencia cardiaca (IC)
Hematuria, proteinuria, masa abdominal, disfuncin renal
Compromiso funcin heptica, abdomen agudo
Cefalea aguda, tr visual, convulsiones, letargia RN, alteracin
conciencia
Impermeabilidad CVC, sepsis asociada, desarrollo colaterales
Dolor torcico, tos, disnea, hemoptisis, aumento de requerimiento
O2 en VM, IC derecha, cianosis, palidez, sncope
En presencia de catteres: cateterizacin cardiaca, vas arteriales
umbilicales. Isquemia aguda, Accidente cerebrovascular
Accidente cerebrovascular

Se calcula que el 1-4% de los accidentes vasculares isqumicos se

relacionan con trombofilias
frecuencia ms alta en pacientes adolescentes

Mutacin del Gen Protrombina se encuentra en aproximadamente el 5%

de los pacientes.

Leonardo R, Risk of Thrombophilia, Pediatrics in Review 2012

 Prpura fulminans
Los pacientes con dficit homocigoto o adquirido de protenas C, S,
antitrombina III y plasmingeno se pueden presentar en periodo neonatal
como prpura fulminans:

Compromiso de vasos arteriales y de la microcirculacin provocando necrosis

profunda de la piel, con coagulacin intravascular diseminada.
Trombosis de grandes vasos (vasos retinianos o de extremidades y otros).
 Diagnstico
Anamnesis
Factores de riesgo
Uso de frmacos
Antecedentes personales y familiares
Trombosis
Trombofilia
Tratamiento anticoagulante
Examen fsico
Estudio laboratorio
Estudio bioqumico
Bsqueda trombofilias hereditarias
Imagenologa
Estudio de Trombofilia

A quin estudiar?
Estudio Trombofilia, cundo?

Pereira, J. Trombofilia y trombosis arterial.Revista Chilena de Cardiologa - Vol. 26 N1, 2007

 Estudio de trombofilia
Beneficio en conocer patognesis.
Determinar factores de riesgo
Tratamiento oportuno de trombosis aguda y profilaxis
Estudio gentico a familiares

Sez, R. Pons, A. Germain, A. Trombofilias congnitas impacto reproductivo y perspectivas de tratamiento. [Rev. Med. Clin. Condes - 2007; 18(4) 360 - 335]
Diagnstico diferencial

CID
FALLA HEPATICA
USO WARFARINA

MacCallum P, Bowles L, Keeling D BMJ 2014; 349:g4387

 Tratamiento
Su objetivo es detener el proceso trombtico y recanalizar el vaso ocluido.
Mientras sea posible,
Idealmente realizado por un pediatra hematlogo, con experiencia en el
manejo de nios con trombosis.

INDICACIONES:
CONTRAINDICACIONES:
1. Pacientes con antecedente
1. Tratamiento de eventos
confirmado de trombopenia
trombo emblicos venosos y
inducida por heparina.
arteriales.
2. Sangramiento activo severo.
2. Profilaxis de eventos
tromboemblicos.
3. Anestesia epidural o espinal
y puncin lumbar
3. Profilaxis de vlvulas
protsicas biolgicas o
4. Ciruga mayor o menor.
mecnicas.
 Indications for antithrombotic therapy in children.

Jilma B et al. BMJ 2003;326:93-96

2003 by British Medical Journal Publishing Group

Tratamiento
 Heparina no fraccionada (HNF)
Mecanismo de accin: se une a AT-III
Acelera la inactivacin del factor Xa y de la trombina

Dosis: Bolo 75UI/kg, 20-28UI BIC

Regulacin: aumento dosis 5-10% cada 6 horas hasta concentracin
adecuada
Curso: 5-14 das
Objetivo: TTPA 2-3 veces el control

Leslie J. Raffini, J. Paul Scott. Enfermedades tromboticas en los nios. Nelson Tratado de Pediatra, 19 edicin, Vol 2, cap 473
 Heparina de bajo peso molecular

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) Heparina no fraccionada

hidrolizada
Inhibe el factor Xa en forma ms potente que a la trombina (4:1 versus 2:1). Es
el anticoagulante de eleccin en pediatra:
Menor requerimiento de monitoreo medir [HBPM] a las 4hr de la 4 dosis (0.5-1
UI/ml)
Ausencia de interferencia con drogas y dieta
Riesgo reducido de trombopenia inducida por heparina, menor riesgo de
hemorragias.
Su uso es por va subcutnea, cada 12 hrs .

Mantener niveles teraputicos por 4-6 semanas, seguido por dosis profilctica
por 6 meses.

Anticoagulantes: farmacologa, mecanismos de accin y usos clnicos. C. Trejo

Tratamiento: HBPM

Tormene D. Thrombosis and Thrombophilia in Children: A Systematic Review. Semin Thromb Hemost
2006; 32: 724-8.
 Trombolticos: activador del plasmingeno
tisular recombinante rTPA
Indicacin: Aparicin reciente de trombos en extremidades o
potencialmente mortales
Mecanismo de accin: paso de plasmingeno a plasmina

Dosis: rTPA 0.1-0.2 mg/kg/hr EV aumentar dosis si no se observa efecto

clnico
Curso 6-12 horas
Objetivo: Estado ltico PDF o dmero D

Leslie J. Raffini, J. Paul Scott. Enfermedades tromboticas en los nios. Nelson Tratado de Pediatra, 19 edicin, Vol 2, cap 473
 Anticoagulantes Orales (ACO)

WARFARINA Y ACENOCUMAROL
Inhiben el ciclo de interconversin de la vitamina K desde su
forma oxidada a la reducida.
La vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la
sntesis heptica de las protenas vitamina-K dependientes.
Factores de coagulacin (protrombina, VII, IX, X) Protenas
anticoagulantes (protena C, protena S y ATIII).
Dosis: 0.1-0.2 mg/kg/da
Regulacin: aumentar dosis 10-20% cada 2 das hasta lograr
INR estable
Nuevos Tratamientos
 Nuevos tratamientos
Inhibidores directos de la trombina:
Argatroban, Bivalirudina, lepirudina
Falta estudios prospectivos. Aparente mayor riesgo de sangrado. Shantsila E, Lip
GYH, Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia: A contemporary clinical approach to diagnosis and management. Chest
2009;135:16514.

Inhibidores de propagacin de la coagulacin (Bloqueo de factor Xa)

Fondaparinux, idraparinux

Young, G.New anticoagulants in children: A review of recent studies and a look to the future. Thrombosis
Research 127 (2011) 7074
Nuevos tratamientos: Rivaroxaban

C. Attard, P. Monagle, D. Kubitza, V. Ignjatovic. The in vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in children. Thrombosis Research 130
(2012) 804807
Nuevos tratamientos: Rivaroxaban

C. Attard, P. Monagle, D. Kubitza, V. Ignjatovic. The in vitro anticoagulant effect of rivaroxaban in children. Thrombosis Research 130
(2012) 804807
Conclusiones
Eventos trombticos en nios cada vez ms frecuentes, sobretodo
asociado nuevos factores de riesgo.

5% de la poblacin tiene alguna mutacin que conllevar a una

trombofilia manejo preventivo, estudio etiolgico

No es necesario indicar tratamiento anticoagulante a todos los pacientes

valorar riesgo vs beneficio

Tratamiento disponible necesariamente precisa de buena adherencia.

Bsqueda de nuevas formas farmacuticas
Estudios controlados