ANTIHISTAMIN DAN

ANTAGONISNYA
Dosen: Arief Santoso S.Farm.,Apt
Disusun oleh :
Alief Ari Mega V.P a.k.a Krystal f(x)
Galih Prastya a.k.a Ajushi
Lailatun Nafia a.k.a Zaskia Sungksar
Luk Luil Maknun a.k.a Seulgi (R.velvet)
Autakoid
Dalam bahasa Yunani autos yang berarti sendiri, dan akos
yang berarti menyembuhkan.
Autakoid adalah zat yang dihasilkan oleh sel tertentu dalam
tubuh yang dapat menimbulkan suatu efek fisiologis.
1. Histamin
2. Eikosanoid, meliputi prostaglandin, tromboksan,
leukotrien dan prostasiklin.
3. Serotonin
Jenis jenis Autakoid
1. Histamin
2. Eikosanoid, meliputi prostaglandin, tromboksan, leukotrien
dan prostasiklin.
3. Serotonin
1. Histamin
A. Kimia
Histamin atau beta-imidazoliletilamin ialah 4 (2-aminoetil)-
Imidazol, yang dibentuk dari asam amino histidin oleh
pengaruh enzim histidin dekarboksilase.
B. Farmakodinamik
Reseptor Histamin
Histamin berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai
jaringan target. Reseptor histamin dibagi menjadi histamin 1
(H) dan histamin 2 (H21).
Aktivasi reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos,
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, dan sekresi
mukus. Aktivasi reseptor H2 terutama menyebabkan sekresi
asam lambung.Selain itu juga berperan dalam menyebabkan
vasodilatasi dan flushing.
Selain itu telah ditemukan pula reseptor H3, berfungsi
menghambat saraf kolinergik dan nonkolinergik yang
merangsang saluran napas. Blokade terhadap reseptor
ini membatasi terjadinya bronkokonstiksi yang diinduksi
oleh histamin.
SISTEM KARDIOVASKULAR

Dilatasi kapiler. Efek histamin yang terpenting pada manusia ialah

dilatasi kapiler (arteriol dan venul), dengan akibat kemerahan dan
rasa panas di wajah (blushing area), menurunnya resistensi perifer
dan tekanan darah.
Permeabilitas kapiler. Histamin meningkatkan permeabilitas kapiler
dan ini merupakan efek sekunder terhadap pembuluh darah kecil.
Akibatnya protein dan cairan plasma keluar ke ruangan ekstrasel dan
menimbulkan udem. Efek ini jelas disebabkan oleh peranan histamin
terhadap reseptor H1.
Triple response. Bila histamin disuntikkan intradermal pada manusia
akan timbul tiga tanda khas yang disebut triple response dari Lewis,
yaitu: (1) bercak merah setempat beberapa mm sekeliling tempat
suntikan yang timbul beberapa detik setelah suntikan. Hal ini
disebabkan oleh dilatasi lokal kapiler, venul dan arterial terminal
akibat efek langsung histamin.
.
 (2) flare, berupa kemerahan yang tebih terang dengan bentuk tidak
teratur dan menyebar + 1-3 cm sekitar bercak awal. Ini disebabkan
oleh dilatasi arteriol yang berdekatan akibat refleks akson; (3) udem
setempat (wheal) yang dapat dilihat setelah 1-2 menit pada daerah
bercak awal. Udem ini menunjukkan meningkatnya permeabilitas
oleh Histamin.
Pembuluh darah besar. Histamin cenderung menyebabkan konstriksi
pembuluh darah besar yang intensitasnya berbeda antar spesies.
Pada binatang mengerat, konstriksi juga terjadi pada pembuluh yang
lebih kecil, bahkan pada dosis yang besar vasokonstriksi menutupi
efek vasodilatasi kapiler sehingga justru terjadi peningkatan
resistensi periter.
Jantung. Histamin mempengaruhi langsung kontraktilitas dan
elektrisitas jantung. Obat ini mempercepat depolarisasi diastol di
nodus SA sehingga frekuensi denyut jantung meningkat.
 Tekanan darah. Pada manusia dan beberapa spesies
lain, dilatasi arteriol dan kapiler akibat histamin dosis
sedang menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik
yang kembali normal setelah terjadi refleks kompensasi
atau setelah histamin dihancurkan. Bila dosis histamin
sangat besar maka hipotensi tidak dapat diatasi dan
dapat terjadi syok histamin.
OTOT POLOS NONVASKULAR.
Histamin merangsang atau menghambat kontraksi
berbagai otot polos. Kontraksi otot polos terjadi akibat
aktivasi reseptor H , sedangkan relaksasi otot polos
sebagian besar akibat aktivasi reseptor H . Pada orang
sehat bronkokonstriksi akibat histamin tidak begitu
nyata, tetapi pada pasien asma bronkial dan penyakit
paru lain efek ini sangat jelas. Histamin menyebabkan
bronkokonstriksi pada marmot walaupun dengan dosis
kecil, sebaliknya histamin menyebabkan relaksasi
bronkus domba dan trakea kucing. Histamin pada uterus
manusia tidak menimbulkan efek oksitosik yang berarti.
KELENJAR EKSOKRIN.
Kelenjar lambung. Histamin dalam dosis lebih rendah
daripada yang berpengaruh terhadap tekanan darah
akan meningkatkan sekresi asam lambung.
Kelenjar lain. Histamin meninggikan sekresi kelenjar liur,
pankreas, bronkial dan air mata tetapi umumnya efek ini
lemah dan tidak tetap.
UJUNG SARAF SENSORIS.

Nyeri dan gatal. Flare oleh histamin disebabkan oleh

pengaruhnya pada ujung saraf yang menimbulkan refleks
akson. Ini merupakan kerja histamin merangsang reseptor H1
di ujung saraf sensoris. Histamin intradermal dengan cara
goresan, suntikan atau iontoforesis akan menimbulkan gatal,
sedangkan pemberian SK terutama dengan dosis lebih tinggi
akan menimbulkan nyeri disertai gatal.
MEDULA ADRENAL DAN
GANGLIA.
Selain merangsang ujung saraf sensoris, histamin dosis
besar juga langsung merangsang sel kromafin medula
adrenal dan sel ganglion otonom. Pada pasien
feokromositoma pemberian IV histamin akan
meningkatkan tekanan darah.
C. Histamin Endogen
Histamin berperan penting dalam fenomena fisiologis dan
patologis
terutama pada anafilaksis, alergi, trauma dan syok. Selain itu
terdapat bukti bahwa histamin merupakan mediator terakhir
dalam respons sekresi. cairan lambung; histamin juga mungkin
berperan dalam regulasi mikrosirkulasi dan dalam fungsi SSP.

 Distribusi
. Histamin terdapat pada hewan antara lain pada bisa ular, zat
beracun,
bakteri dan tanaman. Hampir semua jaringan mamalia
mengandung prekursor histamin. Kadar histamin paling tinggi
ditemukan pada kulit, mukosa usus dan paru-paru.
 Sumber, Sintesis Dan Penyimpanan
Histamin yang asal makanan atau yang dibentuk bakteri usus
bukan
merupakan sumber histamin endogen karena sebagian besar
histamin ini dimetabolisme dalam hati, paru-paru serta
jaringan lain dan dikeluarkan melalui urin. Setiap sel jaringan
mamalia yang mengandung histamin, misalnya leukosit, dapat
membentuk histamin dari histidin.
 Enzim penting untuk sintesis histamin ialah L-histidin
dekarboksilase. Depot utama histamin ialah mast cell dan juga
basofil dalam darah. Histamin disimpan sebagai kompleks
dengan heparin dalam secretory granules. Laju malih histamin
dalam depot ini lambat. Apabila terjadi pengosongan, baru
setelah beberapa minggu dapat terisi kembali. Histamin juga
terdapat dalam jumlah besar di sel epidermis dan mukosa
usus dengan laju malih yang cepat.
 Fungsi Histamin Endogen
Reaksi anafilaksis dan alergi. Reaksi antigen-antibodi
(antibodi IgE)
menyebabkan kulit melepaskan histamin sehingga terjadi
vasodilatasi, gatal dan udem. Penglepasan histamin selama
terjadinya reaksi antigenantibodi telah diperlihatkan oleh
beberapa peneliti. Hipotesis yang menyatakan bahwa histamin
merupakan perantara terjadinya fenomena hipersensitivitas
telah mapan.
 Selama reaksi hipersensitivitas selain histamin dilepaskan juga
autakoid lain misalnya serotonin, kinin plasma dan slow
reacting substance (SRS). Pada mamalia histamin
menimbulkan anafilaksis,
pruritus, urtikaria, angioudem dan hipotensi, sedangkan
kolaps vaskuler disebabkan oleh kinin plasma dan
bronkospasme oleh SRS.
 Penglepasan histamin oleh zat kimia dan obat
Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenik sehingga akan
melepaskan histamin dari mast cell dan basofil.
Zat-zat tersebut ialah :
1. enzim kimotripsin, fostolipase dan tripsin
2. beberapa surface active agents misalnya detergen, garam
empedu dan lisolesitin
 3. racun dan endotoksin
4. polipeptida alkali dan ekstrak jaringan
5. zat dengan berat molekul tinggi misalnya ovomukoid,
zimosan, serum kuda, ekspander plasma dan polivinilpirolidon
6. zat bersifat basa misalnya morfin, kodein, antibiotik,
meperidin, stilbamidin, propamidin, dimetiltubokurarin, d-
tubokurarin
7. media kontras
 Pembebas histamin yang banyak diteliti ialah 48/80. Beberapa
detik setelah pemberian 48/80 IV pada manusia akan timbul
gejala seperti terbakar dan gatal-gatal. Gejala ini nyata pada
telapak tangan, muka, kulit kepala dan telinga, diikuti dengan
rasa panas. Kemerahan kulit segera meluas ke seluruh badan.
Tekanan darah menurun, frekuensi jantung bertambah, timbul
sakit kepala berat. Setelah beberapa menit tekanan darah
kembali normal, dan timbul udem terutama di daerah
abdomen dan toraks disertai kolik, mual, hipersekresi asam
lambung dan bronkospasme.
 Penglepasan histamin oleh sebab lain
. Proses fisik seperti mekanik, termal atau radiasi cukup untuk
merusak
sel terutama mast cell yang akan melepaskan histamin. Hal ini
terjadi misalnya pada cholinergic urticaria, solar urticaria dan
cold urticaria. Pada beberapa orang, pendinginan akan
menyebabkan kemerahan lokal, flare, gatal-gatal dan udem.
 Pertumbuhan dan perbaikan jaringan
Histamin banyak dibentuk di jaringan yang sedang bertumbuh
cepat
atau sedang dalam proses perbaikan misalnya pada jaringan
embrio, regenerasi hati, sumsum tulang, luka, jaringan
granulasi dan perkembangan keganasan pada berbagai spesies
terutama tikus.
 Histamin yang terbentuk ini disebut nascent histamine; tidak
ditimbun tetapi
berdifusi bebas. Penghambatan histidin dekarboksilase akan
menghambat perkembangan janin pada tikus. Sebaliknya obat
yang meningkatkan kapasitas pembentukan histamin akan
mempercepat penyembuhan luka. Nascent histamine diduga
juga berperan dalam proses anabolik.
Sekresi cairan lambung
Telah dibahas di farmakodinarni histamin.
 D. Histamin Eksogen
Histamin eksogen bersumber dari daging, dan bakteri dalam
lumen
usus atau kolon yang membentuk histamin dari histidin.
Sebagian histamin ini diserap kemudian sebagian besar akan
dihancurkan dalam hati, sedangkan sebagian kecil masih
ditemukan dalam arteri tetapi jumlahnya terlalu rendah untuk
merangsang sekresi lambung. Pada pasien sirosis hepatis,
kadar histamin dalam darah arteri akan meningkat setelah
makan daging, sehingga meningkatkan kemungkinan
terjadinya tukak peptik.
 Farmakokinetik
Histamin diserap secara baik setelah pemberian SK atau IM.
Efeknya
tidak ada karena histamin cepat dimetabolisme dan
mengalami difusi ke jaringan. Histamin yang diberikan oral
tidak efektif karena diubah oleh bakteri usus (E. coli) menjadi
N-asetil-histamin yang tidak aktif. Sedangkan histamin yang
diserap diinaktivasi dalam dinding usus atau hati.
 Pada manusia ada dua jalan utama dalam metabolisme
histamin, yaitu: (1) metilasi oleh histamine N-metiltransferase
menjadi N-metilhistamin; N-metilhistamin oleh MAO diubah
menjadi asam N-metil imidazol asetat; (2) deaminasi oleh
histaminase atau diaminoksidase yang nonspesifik menjadi
asam imidazol asetat dan mungkin juga dalam bentuk
konjugasinya dengan ribosa. Metabolit yang terbentuk akan
diekskresi dalam urin.
 Intoksikasi
Keracunan histamin jarang terjadi dan bila terjadi karena takar
lajak.
Gejala utama berupa vasodilatasi umum, tekanan darah turun
sampai syok, gangguan penglihatan dan sakit kepala
(histamine cephalgia). Sakit kepala ini biasanya sebelah, hilang
timbul, terutama terjadi pada malam hari, disertai lakrimasi
dan rinore ipsilateral. Juga dapat terjadi muntah, diare, rasa
logam, sesak napas dan bronkospasme. Pengobatan
keracunan histamin yang paling baik ialah dengan memberikan
adrenalin. AH1 hanya bermanfaat bila diberikan setengah jam
sebelum keracunan terjadi.
 Sediaan
Histamin fosfat tersedia sebagai obat suntik yang mengandung
0,275
atau 0,55 mg/ml (sesuai dengan 0,1, 0,2 mg dan 2,75 mg/ml
histamin basa).
 Indikasi
Histamin digunakan untuk beberapa prosedur diagnostik :
1. Penetapan kemampuan sekresi asam lambung. Basa histamin
0,3-0,7 mg diberikan SK sesudah puasa satu malam, setelah 60-
90 menit akan terjadi sekresi asam lambung yang maksimal. Pada
penyakit achylia gastrica vera, anemia pernisiosa, gastritis atrofik
atau karsinoma lambung, sekresi asam lambung tidak terjadi atau
berkurang. Pada tukak duodenum dan sindrom Zollinger-Ellison
ditemukan hipersekresi asam lambung dengan tes ini. H2 agonis
misalnya dimaprit dan impromidin bekerja lebih selektif dari
histamin dalam mensekresi asam lambung.
 2. Tes integritas serabut saraf sensoris pada kelainan
neurologis dan lepra. Penyuntikan intradermal histamin akan
menimbulkan flare melalui refleks akson.
3. inhalasi histamin juga digunakan untuk menilai reaktivitas
bronkus
4. Diagnosis feokromositoma. Histamin 0,025-0,05 mg IV
sewaktu tekanan darah turun akan meninggikan tekanan
darah. Peninggian tekanan darah ini disebabkan karena
histamin merangsang medula adrenal sehingga adrenalin
dilepaskan dalam jumlah besar.
Manfaat histamin untuk tujuan
terapeutik masih kontroversial
Kontraindikasi Dan Efek Samping
Histamin tidak boleh diberikan pada pasien asma bronkial atau
hipotensi. Dosis kecil histamin (0,01 mg/ kgBB, SK) untuk tes
sekresi asam lambung akan menimbulkan kemerahan di
wajah, sakit kepala dan penurunan tekanan darah. Hipotensi
ini biasanya bersifat postural (hipotensi ortostatik) dan pulih
sendiri bila pasien dibaringkan.
 Antihistamin Sewaktu diketahui bahwa histamin
mempengaruhi banyak proses
faalan dan patologik, maka dicarikan obat yang dapat
mengantagonis efek histamin. Epinefrin merupakan antagonis
faalan pertama yang digunakan. Antara tahun 1937-1972,
beratus-ratus antihistamin ditemukan dan sebagian digunakan
dalam terapi, tetapi efeknya tidak banyak berbeda.
 Antihistamin misalnya antergan, neoantergan, difenhidramin
dan tripelenamin dalam dosis terapi efektif untuk mengobati
udem, eritem dan pruritus tetapi tidak dapat melawan efek
hipersekresi asam lambung akibat histamin. Antihistamin
tersebut di atas digolongkan dalam antihistamin penghambat
reseptor H (AH1). Sesudah tahun 1972, ditemukan kelompok
antihistamin baru, yaitu burimamid, metiamid dan simetidin
yang dapat menghambat sekresi asam lambung akibat
histamin.
Kedua jenis antihistamin ini bekerja secara kompetitif, yaitu
dengan menghambat interaksi histamin dan reseptor histamin
H1 atau H2.
 1. Antihistamin Penghambat Reseptor H1 (Ah1)
A. Kimia Struktur dasar AH1 adalah sebagai berikut :
Dengan Ar = aril dan X dapat diganti dengan N, C atau -C-O-.
Pada struktur AH1 ini terdapat gugus etilamin yang juga
ditemukan pada rumus bangun histamin.
Pada struktur AH1 ini terdapat gugus etilamin yang
juga ditemukan pada rumus bangun histamin.
. Farmakologi ANTAGONISME
TERHADAP HISTAMIN.
AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah,
bronkus dan bermacam-macam otot polos; selain itu AH1
bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas atau
keadaan lain yang disertai penglepasan histamin endogen
berlebihan.
Simetidin Dan Ranitidin
Farmakologi
Simetidin dan ranitidin menghambat reseptor Hsecara selektif
dan reversibel.. Pengaruh fisiologi simetidin dan raniticlin
terhadap reseptor H2 Perangsangan reseptor H22 akan
merangsang, sekresi cairan lambung, sehingga pada
pemberian simetidin atau ranftidin sekresi cairan lambung
dihambat lainnya, tidak begitu penting
 Ranitidin lebih jarang berinteraksi dengan obat lain
dibandingkan dengan simetidin, akan tetapi makin banyak
obat dilaporkan berinteraksi dengan ranitidin. Nifedifin
warfarin; teofilin dan metoprolol dilaporkan berinteraksi
dengan ranitidin. Selain penghambatan terhadap sitokrom P-
450 diduga ada mekanisme lain yang berperan dalam interaksi
obat. Ranitidin dapat menghambat absorpsi diazepam dan
mengurangi kadar plasmanya sejumtah 25%. Obat-obat ini
diberikan dengan selang waktu minimal 1 jam.
 Efek samping simetidin yang jarang terjadi ialah
trombositopenia, granulositopenia, toksisitas terhadap ginjal
atau hati. Peningkatan ringan kreatinin plasma mungkin
disebabkan oleh kompetisi ekskresi simetidin dan kreatinin.
Simetidin (tidak ranitidin) dapat meningkatkan beberapa
respons imunitas seluler (cell-mediated immune response)
terutama pada individu dengan depresi sistem imunologik.
Pemberian simetidin dan ranitidin IV sesekali menyebabkan
bradikardi dan efek kardiotoksik lain. Posologi.
Famotidin
Farmakodinamik.
Seperti halnya dengan simetidin dan ranitidin, famotidin
merupakan AH2 sehingga dapat menghambat sekresi asam
lambung pada keadaan basal, malam dan akibat distimulasi
oleh pentagastrin. Famotidin tiga kali lebih poten daripada
ranitidin dan 20 kali lebih poten daripada simetidin.
 Efek samping famotidin biasanya ringan dan jarang terjadi,
misalnya sakit kepala, pusing, konstipasi dan diare. Seperti
halnya dengan ranitidin, famotidin nampaknya lebih baik dari
simetidin karena belum pernah dilaporkan terjadinya efek
antiandrogenik. Famotidin harus digunakan hati-hati pada
wanita menyusui karena belum diketahui apakah obat ini
disekresi kedalam air susu ibu.
. Nizatidin
Efektivitas untuk pengobatan gangguan asam lambung
sebanding dengan ranitidin dan simetidin. Dengan pemberian
satu atau dua kali sehari biasanya dapat menyembuhkan tukak
duodeni dalam 8 minggu dan dengan pemberian satu kali
sehari nizatidin mencegah kekambuhan. Meskipun data
nizatidin masih terbatas efektivitasnya pada tukak lambung
nampaknya sama dengan AH2 lainnya. Pada refluks esofagitis,
sindrom ZollingerEllison dan gangguan asam lambung lainnya
nizatidin diperkirakan sama efektif dengan ranitidin meskipun
masih diperlukan pembuktian lebih lanjut.
Fluoksetin
. Fluoksetin ialah penghambat ambilan 5-HT yang sangat selektif
dan poten. Efek ini terlihat pada trombosit dan jaringan otak. Tetapi
hubungannya dengan efek terapi obat tidak jelas.
Obat ini diabsorpsi secara baik pada pemberian per oral,
bioavailabilitasnya tidak dipengaruhi makanan. Fluoksetin
dimetabolisme terutama dengan N-demetilasi menjadi norfluoksetin
yang sama potennya. Waktu paruh plasma setelah pemberian dosis
tunggal ialah 48-72 jam, sedangkan bila ditambah metabolit menjadi
7-15 hari. Obat ini terikat protein sebanyak 80-95%. Tidak ada
hubungan antara kadar plasma fluoksetin dengan efek terapinya.
Gangguan fungsi ginjal ringan tidak mempengaruhi kinetik fluoksetin
secara bermakna. Bersihan fluoksetin dan norfluoksetin berkurang
pada pasien dengan gangguan faal hati yang berat. Fluoksetin
diekskresi dalam air susu, tetapi belum diketahui apakah dapat
menembus plasenta atau tidak.
Sertralin
Farmakokinetik.
Absorpsi oral lambat, kadar puncak plasma baru tercapai 6-8
jam setelah pemberian. Pada pemberian bersama makanan
area di bawah kurva (AUC) meningkat 39% dan Cmax 32%
dibanding dengan pemberian pada lambung kosong.
Kenyataan ini mungkin berhubung berkurangnya eliminasi
presistemik, bila obat diberi bersama makanan. Obat ini
mengalami metabolisme presistemik
Ondansetron
. Ondansetron ialah suatu antagonis 5-HT3 yang sangat selektif yang
dapat menekan mual dan muntah karena sitostatika misalnya
asplatin dan radiasi. Mekanisme kerjanya diduga dilangsungkan
dengan mengantagonisasi reseptor 5-HT yang terdapat pada
chemoreceptor trigger zone di area postrema otak dan mungkin juga
pada aferen vagal saluran cerna.
Ondansetron juga mempercepat pengosongan lambung, bila
kecepatan pengosongan basal rendah. Tetapi waktu transit saluran
cerna memanjang, sehingga dapat terjadi konstipasi. Ondansetron
tidak efektif untuk pengobatan motion sickness.
Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi secara cepat. Kadar
maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat protein plasma
sebanyak 7076 %, dan waktu paruh 3 jam. Ondansetron di eliminasi
dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara
hidroksilasi dan konjugasi dengan glukuronida atau sulfat dalam hati
TERIMAKASIH
Gomawo
Saranghae