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Les AOD en 2017

Quelle biologie pour les AOD ?


Comment grer les hmorragies sous AOD ?

David M. SMADJA

Service dhmatologie biologique, HEGP, Paris


Inserm UMR-S 1140, Universit Paris Descartes

@DavidMSmadja - david.smadja@aphp.fr
http://www.ithem.fr/david-smadja.html

2 dcembre 2017
ARMV, Trianon Versailles
AOD: mcanismes daction

Oral Tissue Parenteral


Factor
IX
AVK
VII
VIIa IXa

X
Rivaroxaban Hparines/HBPM
Apixaban Xa AT
Edoxaban Fondaparinux
Betrixaban
II

Dabigatran IIa

Fibrinogne Fibrine
Indications values dans les essais de phase III

Prvention primaire des vnements thromboemboliques veineux en


chirurgie orthopdique programme
13 essais; rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran
Prvention primaire des vnements thromboemboliques veineux en
mdecine
3 essais; rivaroxaban, apixaban, betrixaban
Prvention de lAVC et des embolies systmiques dans la FA non valvulaire
4 essais: rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran
Syndrome coronarien aigu en association avec des antiaggrgants
plaquettaires
2 essais: rivaroxaban, apixaban
Traitement curatif de la TVP et de lEP
6 essais: rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran
Prophylaxie secondaire de la MTEV
4 essais: rivaroxaban, apixaban, dabigatran
Prophylaxie primaire de la MTEV en mdecine

INDICATION NON RETENUE

Tao Blood 2017; 129:653-655


Prvention de lAVC et des embolies
systmiques dans la FA non valvulaire

Stroke or systemic embolic events

Major bleedings

Ruff Lancet 2014;383:955-62


Prvention de lAVC et des embolies
systmiques dans la FA non valvulaire

Ruff Lancet 2014;383:955-62


Prvention de lAVC et des embolies
systmiques dans la FA non valvulaire

Cl creat C-G
Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran
mL/min
60 mg / j
150 mg x 2 / j
30 mg / j si poids <
50 20 mg / j 5 mg x 2 / j 110 mg x 2 / j si ge >
60 kg ou inhibiteur
80 ans, vrapamil
P-gp
5 mg x 2 / j
2,5 mg x 2 / j si ge >
30-49 15 mg / j 30 mg / j 110 mg x 2 / j
80 ans ou poids < 60
kg
< 30 contre-indiqu contre-indiqu contre-indiqu contre-indiqu

Rsultats ngatifs
Valves mcaniques
Syndrome coronarien
Traitement curatif de la TVP et de lEP

Efficacy: recurrent VTE

I2=0%; p=0.53

Van Es Blood 2014;128:1968-1975


Traitement curatif de la TVP et de lEP

Major bleeding

I2=52%; p=0.07

Van Es Blood 2014;128:1968-1975


Traitement curatif de la TVP et de lEP

Intracranial bleeding, fatal bleeding, major GI


and CRNM bleeding

I2=0% except CRNM: I2=85%

Van Es Blood 2014;128:1968-1975


Traitement curatif de la TVP et de lEP

Cl creat C-G
Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran
mL/min
Non rembours
HBPM 5j Non rembours
60 mg x 1 / j HBPM 5j
15 mg x 2 / j 21j 10 mg x 2 / j 7 j
50 30 mg x 1 / j si poids 150 mg x 2 / j
20 mg x 1 / j 5 mg x 2 / j
< 60 kg 110 mg x 2 si
et/ou inhibiteur > 80 ans, vrapamil
puissant P-gp
15 mg x 2 / j 21j 10 mg x 2 / j 7 j HBPM 5j HBPM 5j
30 - 49
20 mg x 1 / j 5 mg x 2 / j 30 mg x 1 / j 110 mg x 2 / j
< 30 contre-indiqu contre-indiqu contre-indiqu contre-indiqu

Indications non values dans les essais


TV superficielle
TV de site inhabituel: splanchnique, crbrale
Syndrome des antiphospholipides
MTEV et cancer => HBPM Essais en cours
Les AOD=
une rvolution dans l`anticoagulation orale

Prvention AVC dans FA Ttt agu EP/TVP

19% 51% 40%


AVC i AVC h
Hmorragies
majeures

10% 52% quivalence


dans
Mortalit Hmorragies Rsultats Confirms
rcurrences
toutes causes crbrales dans les trs MTEV

nombreux registres et
tudes de vraie vie
Ruff et al. Lancet 2014/mta-analyse
Conclusion-1

Les AOD reprsentent une classe thrapeutique importante pour la prise


en charge des patients avec une FANV ou une MTEV.
Les rsultats prometteurs des essais de phase 3 sont confirms dans des
populations moins slectionnes de vraie vie
Proprits pharmacocintiques intressantes => simplification du
schma thrapeutique
Dose fixe sans monitoring de lactivit anticoagulante
Mais schmas posologiques spcifiques chaque molcule pour une
indication donne ++++
Des tudes spcifiques complmentaires sont ncessaires
MTEV et cancer
I Rnale svre
MTEV et syndrome des antiphospholipides
AOD et Biologie

un contrle biologique de l'hmostase n'est pas


utile pour l'adaptation thrapeutique

valuation de la fonction rnale : seul examen


de biologie indispensable
COCKCROFT ET GAULT

interprter un bilan d'hmostase chez un


patient recevant un AOD ?
Peut on mesurer les taux des AOD ?
Quels tests pour valuation hmostase sous AOD ?

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban


- CHEST 2016 TP x x x
- Baglin JTH 2013 INR x x x
- Douxfils TH 2016
- Godier TR 2015 TCA v v v

TT v v v

dTT, ECT v x x

Anti-Xa x v v
Cut-of hmostatique
50 ng/ml
Il est recommand
sauf de ne pas suivre les taux d`AOD avec les tests de
coagulation
neurochir globaux TP et TCA
30 ng/ml
La prsence de dabigatran peut tre ralise par un TT en l`absence de
dosage spcifique
Il est recommand d`valuer l`activit anticoagulante par le dosage de
l`activit spcifique de chaque AOD si cela est ncessaire
Gestion priopratoire des AOD en fonction du risque hmorragique
Le schma propos pour le risque hmorragique lev s'applique indistinctement pour le rivaroxaban, l'apixaban, et l'edoxaban en raison des
grandes similitudes dans la pharmacocintique de ces mdicaments

GIHP, septembre 2015


Geste invasif sous AOD

GIHP, septembre 2016


Prise en charge d`un vnement hmorragique
chez un patient sous AOD

Mesures symptomatiques
Appliquer les stratgies de correction de
l`hmostase: Agent de rversion disponibles
A quel moment et pour qui ?
Lequel et comment ?
Quelles leons de la prise en charge des
hmorragies graves sous AVK

Hmorragie grave sous AVK


1 critre suffit:
Abondance du saignement et
retentissement hmodynamique
Localisation pouvant engager le
pronostic vital ou fonctionnel
Non contrlable par les moyens
usuels
Ncessit de transfuser ou de
pratiquer un geste hmorragique

HAS 2008
Etude nationale prospective incluant 822 patients
Rversion conforme aux recommandations divise la
mortalit par deux 7 jours

Tazarourte K, Critical Care 2014


Rversion des AVK lors d`une hmorragie
intracrnienne

Favorise arrt Ne Favorise Pas l`arrt


Aggravation hmatome Aggravation hmatome

Karamatsu JB, JAMA 2015


Rversion des AVK lors d`une hmorragie
intracrnienne
Reversion avec INR<1.3

Aggravation hmatome Aggravation hmatome


stoppe Non stoppe

Rversion de l`INR + temps depuis admission augmentation hmatome


Karamatsu JB, JAMA 2015
Moyens de correction de l`anticoagulation
induite par les AOD

Rduction des concentrations circulantes d` AOD


Rduction des effets sur la coagulation

Agents hmostatiques non spcifiques


Antidotes ?
Agents hmostatiques non spcifiques

Dialyse pour dabigatran 62% aprs 2h, 68% aprs


4h

Charbon activ, <2h aprs la prise


absorption dapixaban de 50% 2h aprs, et 28% 6h aprs

24
Agents hmostatiques non spcifiques
CCP et CCPa (Feiba): validation prclinique sur divers
modles saignements exprimentaux (souris, lapin) ou ex
vivo plasma volontaires sains

Efficacit du CCP (50 UI/Kg) sur le saignement aprs


Biopsie cutane chez le volontaire sain recevant de l`edoxaban

25
Zahir H et al, Circulation 2015
Registre Dresde (rivaroxaban)
Traitement hmorragies graves
Age AOD Site Intervention Suites

80 15 mg+ASA Hematome Sous PCC 47 UI/Kg DCD sepsis J16


dural
traumatique
82 20 mg Saignement PCC 18/Kg Stabilisation et
intracrbral DCD J7
64 20 mg + IR aigue GI PCC 21 U/Kg + tt Stabilisation
endoscopique
82 20 mg Hmothorax PCC 39UI/Kg Stabilisation
spontan
75 20 mg Per-op PCC 41 UI/Kg + Stabilisation
transfusion
77 15 mg+clopi GI PCC 20 UI/Kg + tt Stabilisation
endoscopique

Beyer-Westendorf et al, Blood 2014


Antidotes
.. et autres contrepoisons

CIRAPARANTAG (ARIPAZINE, PER977)


Il s'agit d'une petite molcule synthtique qui semble avoir une large
activit contre tous les AOD anti-Xa mais aussi anti-IIa ainsi que les
hparines et HBPM.
Ciraparantag (Aripazine, PER977)

Antidote Universel la majorit des classes danticoagulants

Effet spcifique sur une large gamme danticoagulant sans


interfrer biologiquement avec dautres molcules ?

28
Ciraparantag (Aripazine, PER977)

Essai de Phase I chez volontaires sains (n=180) :


Reverse de faon immdiate lanticoagulation induite par 60mg dEdoxaban pendant
plus de 24h.
Aucun effet indsirable prothrombotique
Ansell JE, NEJM 2014 et TH 2017 In press

Phase I/II, simple aveugle avec escalade de dose


Mesure du temps de coagulation sur sang total (WCT)
Effet anticoagulant de lenoxaparine de 95 90% quelques minutes aprs injection de
ciraparantag

29
Ansell JE, Thromb Res, 2016
Antidotes
.. et autres contrepoisons

CIRAPARANTAG (ARIPAZINE, PER977)


Il s'agit d'une petite molcule synthtique qui semble avoir une large
activit contre tous les AOD anti-Xa mais aussi anti-Iia ainsi que les
hparines et HBPM.

ANDEXANET (PRT064445)
Il s'agit d'un facteur Xa recombinant modifi pour ne plus avoir
dactivit enzymatique mais qui se fixe toujours fortement aux anti-
Xa, bloquant ainsi leur action.
Andexanet
Mcanisme d`action

Facteur Xa Andexanet

Site actif Site actif modifi


His Asp Ser His Asp Ala

Demi-vie courte
31
Etude ANNEXA-A
Et ANNEXA-R
Phase 1
Bicentrique
volontaires sains

Apixaban: Rivaroxaban:
Injection de 400 Injection de 800 mg
mg IV bolus ou IV bolus ou 800 mg
400 mg IV bolus IV bolus + infusion 8
+ infusion 4 mg/min pdt 2h
mg/min pdt 2h

Siegal DM et al. N Engl J Med 2015


Time Courses of Prothrombin Fragments 1 and 2 and d-Dimer Levels before
and after the Administration of Andexanet.

Phase 1:
effet prothrombotique ?

Siegal DM et al. N Engl J Med 2015


Andexanet alfa et
traitements des hmorragies majeures
Rsultats prliminaires dANNEXA-4
tude prospective, multicentrique

Saignements majeurs sous anti-Xa direct ou indirect


Bolus dandexanet alfa 15-30min + perfusion 2h
Si dernire prise anti-Xa > 7h
Bolus :400mg
Perfusion : 480 mg

Si dernire prise anti-Xa < 7h


Bolus : 800mg
Perfusion : 960mg
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016.
AntiFactor Xa Activity and Percent Change from
Baseline in Bleeding Patients Receiving Rivaroxaban
and Apixaban.

rivaroxaban

apixaban

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016


Andexanet alfa : Tolrance
Phase II ANNEXA-A/ANNEXA-R Phase III ANNEXA-4
Pas de cas dhypersensibilit Pas de cas dhypersensibilit
Pas dvnements thrombotiques 12 patients ont prsent un vnement
thrombotique (18%) entre J4-J30
1 IDM
5 AVC
7 TVP
1 EP

Aucun dcs 10 morts (15%)


Anticoagulation reprise chez 18 patients
(27%)
Prsence danticorps anti-andexanet alfa
ractionnels, non neutralisant, dtects chez Pas danticorps anti Xa ou anti X
17 patients (17%)
Pas danticorps anti-andexanet alfa
ractivit croise avec la protine native Xa ?

Siegal DM et al. N Engl J Med 2015. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016.
36
Antidotes
.. et autres contrepoisons

IDARUCIZUMAB (BI 655075) disponible depuis fin 2015


Il s'agit d'un fragment d'anticorps humanis dirig contre le
dabigatran
CIRAPARANTAG (ARIPAZINE, PER977)
Il s'agit d'une petite molcule synthtique qui semble avoir une large
activit contre tous les AOD anti-Xa mais aussi anti-Iia ainsi que les
hparines et HBPM.

ANDEXANET (PRT064445)
Il s'agit d'un facteur Xa recombinant modifi pour ne plus avoir
dactivit enzymatique mais qui se fixe toujours fortement aux anti-
Xa, bloquant ainsi leur action.
Idarucizumab: un antidote spcifique
de lactivit anticoagulante du dabigatran
Fragment Fab humanis : affinit +++ pour
dabigatran
Affinit 350X suprieur dabi-Idra que dabi-IIa

Fully humanized
antibody fragment
(Fab)

Schiele et al. Blood 2013


Pollack CV et al. TH 2015
Idarucizumab: un antidote spcifique
de lactivit anticoagulante du dabigatran

Fragment Fab humanis : affinit +++ pour


dabigatran
Affinit 350X suprieur dabi-Idra que dabi-Iia
Demie vie courte
Pas dinteractions mdicamenteuses avec dautres
drogues
Administration IV (bolus ou infusion rapide)
Pas deffets sur lagrgation plaquettaire ou dautres
ligands de la thrombine
Pas d`effets procoagulants
Schiele et al. Blood 2013
Pollack CV et al. TH 2015 Glund et al, Lancet 2015 (phase 1)
Schmohl M, TH 2017 In press
Etude RE-VERSE AD
Phase 3
multicentrique
- Rsultats prliminaires sur 90 patients
- Etude complte n=300 en cours
- Injection de 5 g idarucizumab en (2 X 2,5g)
maximum 15 min dintervalle (5g inhibe 99me
percentile des taux de dabigatran circulant RE-LY)
- 2 groupes de malades (principalement FA)
Groupe A: saignement incontrlable sous dabigatran
Groupe B: Chirurgie urgente sous dabigatran

- Suivi clinique de 90 jours


Pollack et al. ISTH Toronto 2015 & NEJM 2015
Objectifs de RE-VERSE AD:

- Primaire: Rversion des effets anticoagulants du


dabigatran (TTd ou ECAT) 4 heures aprs idarucizumab
- Secondaire:
Arrt du saignement dans groupe A
Hmostase correcte dans groupe B (valuation saignement pri-opratoire)
Evnements thrombotiques dans les 90 jours suivant ttt

Mortalit
Temps de correction effet anticoagulant du dabigatran et sa dure
Utilisation dautres produits procoagulant
Redmarrage des anticoagulants

Pollack et al. ISTH Toronto 2015 & NEJM 2015


Objectif principal: rversion effets anticoagulant
du dabigatran

Rsultats similaires quelque soit


test utilise

Pollack et al. ISTH Toronto 2015 & NEJM 2015


Objectif secondaire: suivi clinique

- Groupe A: (n=51, donnes suivi chez n=38)


- 11,4 heures avant arrt du saignement
- Groupe B: (n=39, donnes suivi chez n=36)
- Hmostase priopratoire normale chez 33 patients
- Hmostase priopratoire moyennement hmorragique chez 3 patients
- Pas de cas dhypersensibilit
- 5 vnements thrombotiques
- 1 prcoce (TVP+EP) dan les 72 premires heures aprs idarucizumab
- 4 patients aprs les 72 premires heures (TVP, TVP+EP, MI, AVC)
- Pas de prophylaxie antithrombotique chez ces 5 patients
- 18 morts (9 dans chaque groupes, 17.6%)

Pollack et al. ISTH Toronto 2015 & NEJM 2015


REVERSE-AD Update AHA 2016
REVERSE-AD Update AHA 2016
REVERSE-AD Update AHA 2016
Mortalit

REVERSE-AD Update AHA 2016


ANNEXA-4 VS REVERSE-AD

- Patients propratoire non inclus dans ANNEXA-4


- Patients dans ANNEXA-4 ne pouvaient pas recevoir de
facteurs hmostatiques (Plasma, PPSB)

- Taux de thrombose post-neutralisation


REVERSE-AD: 6.3% a 90 jours VS Annexa-4: 18% a 30 jours

- Mortalit ?
Saignements majeurs : donnes de Pharmacovigilance

49
Thrin-Duc A et al. Thromb Res 2016
Utilisation des antidotes +/- agents
hmostatiques non spcifiques
- Mortalit semble comparable au traitement classique
d`une hmorragie sous AOD

- Pas de validation antidotes VS traitement de rfrence


Etude randomise PCC/Feiba VS idarucizumab ?

- Utilisation idarucizumab:
- Idarucizumab: neutralisation du dabigatran en circulation
- Prise en charge de l`hmorragie cliniquement sans
inconvnients de la prsence de l`anticoagulant (fibro, gestes
invasifs...)
- +/- agents procoagulants ?
Avis d`experts GIHP, septembre 2016

Hmorragie dans un organe Rversion immdiate sans attendre le


critique ou choc hmorragique rsultat du dosage
Dabigatran
Idarucizumab 5g
En cas d`absence d`antidote: CCP 50
UI/Kg ou Feiba 30-50 UI/Kg
Apixaban et Rivaroxaban
CCP 50 UI/Kg ou Feiba 30-50 UI/Kg
Avis d`experts GIHP, septembre 2016

Hmorragie grave

Geste hmostatique Geste hmostatique non indique


ou saignement persistant

Geste hmostatique
Efficace ttt Dosage AOD
symptomatique
- Concentration AOD >50 ng/ml
- Concentration dabigatran
Rversion inconnue et dernier prise <24h
Dabigatran ou ClCr <50 ml/min
Idarucizumab 5g
En cas d`absence d`antidote: CCP
50 UI/Kg ou Feiba 30-50 UI/Kg

Apixaban et Rivaroxaban
CCP 50 UI/Kg ou Feiba 30-50 UI/Kg
Avis d`experts GIHP, septembre 2016

Hmorragie grave

Geste hmostatique Geste hmostatique non indique


ou saignement persistant

Geste hmostatique
Efficace ttt Dosage AOD
symptomatique
- Concentration AOD <50 ng/ml
- Concentration dabigatran
inconnue et dernier prise >24h
et ClCr >50 ml/min

Hmorragie non grave Mesures non specifiques


Mr C, 80 ans, 79,5 kg,
Cas Clinique 1 Motif dhospitalisation (10/02/2016) : Chute
dans la rue, sans perte de connaissance avec
traumatisme de la face et de la bouche

125 200
TT
Dabigatran

100
100

Thrombin time (sec)


Dabigatran (ng/mL)

75 40

30
50

20

25
10

0
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120
Time (hours) 3000

54
Gendron et al. Clin case rep 2017

l)
Mme R, 77 ans, 79,5 kg,
Cas Clinique 2
Motif dhospitalisation en ranimation
(27/01/2016) : Prise en charge dun choc
hmorragique sur une hmorragie digestive
haute sous dabigatran.

55
Gendron et al. Clin case rep 2017
Mme T, 96 ans, 42 kg,
Cas Clinique 3
Motif dhospitalisation (04/03/2016) :
Rectorragies + mlaena

400
490

350
390
Dabigatran
TT

Thrombin time (sec)


Dabigatran (ng/mL)

300

290

200
190

120
100
90 80
60
40
20
-10 0
-25 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250
Time (hours) 2000

(ng/ml)
56
Gendron et al. Clin case rep 2017
Usefulness of Initial plasma dabigatran concentration
to predict rebound after reversal

Gendron et al. In Revision


Moyens de correction de l`anticoagulation
induite par les AOD

Rduction des concentrations circulantes d` AOD


Rduction des effets sur la coagulation

Agents hmostatiques non spcifiques


Antidotes
Agents by-passants ?
FVIIa: Novoseven NON
FXaI16L
Agent By-passant : FXaI16L
o Substitution dune isoleucine
o Structure Zymogne-like , activit catalytique faible
o Gla domain exerce son activit quand il est incorpor au complexe
prothrombinase
o Rsistant aux inhibiteurs
o Activit lie au FVa=> Gnration de thrombine

Thalji NK, Nature Medecine 2016


James C, Circ Res. 2016
59
Agent By-passant : FXaI16L

Thalji NK, Nature Medecine 2016 60


Conclusions/perspectives
- Antidotes: Normalisation immdiate de la coagulation

- Les antidotes doivent tre disponible rapidement dans les services susceptibles
d`accueillir ces patients qui saignent (urgence, blocs, ...)

- Hmostase et suivi concentration AOD inutile SAUF en cas de rversion


potentielle

- La rversion et son suivi doivent tre guids par la connaissance du taux de


mdicament (et non du TP/TCA...) avant et aprs utilisation

Nouveaux antidotes en
dveloppement !!!