Regulation of the production

and activation of neutrophils

and eosinophils

Penyaji : dr.Fenni Rinanda

Pembimbing : dr. Kristo A. Nababan SpKK

Free Powerpoint Templates

Page 1
Gambaran Neutrofil

Free Powerpoint Templates

Page 2
 Ontogeny dan perkembangan

Neutrofil berasal dari sel induk

hematopoietik pluripotent. Perkembangan
nya sangat ditentukan oleh myeloblast.
Tahap selanjutnya perkembangan neutrofil
terjadi di bawah pengaruh faktor
granulocyte stimulating factor (G-CSF)
dan granulocyte macrophage stimulating
factor (GM-CSF).

Free Powerpoint Templates

Page 3
 4 - 6 hari yang dibutuhkan utk
pematangan neutrofil melalui fase mitosis
untuk mielosit, dan 5 - 7 hari lagi utk
mielosit berkembang menjadi neutrofil
matang, termasuk tahapan metamyelocyte
sebelum muncul sebagai netrofil.
Pengembangan neutrofil melalui tahap
mielosit biasanya terjadi secara eksklusif
dalam sel tulang Marlow.
Neutrofil dihasilkan tiap hari di sum-sum
tulang marlow sebanyak 1011 / kg darah

Free Powerpoint Templates

Page 4
 Neutrofil dicirikan sebagai butiran
sitoplasma & sebagian intinya kental.
Butiran pertama ditemukan pada tahap
promyelocyte adalah Primer (azurophilic)
granul.
Butiran ini mengandung lisozim,
myeloperoxidase & defensin.
butiran Primer hanya disintesis di
tahap promyelocyte.
Pada tahap myelosit, neutrofil memiliki
potensi utk mengalami proliferasi.

Free Powerpoint Templates

Page 5
 Eosinophilic sekunder (spesifik) granul
muncul selama tahap mielosit.
Granul ini mengandung laktoferin,
kolagenase, gelatinase, protein vitamin
B12 yg mengikat reseptor 3 (CR3;
CN11b/CDl8). gp91 dan P22 terdiri dari
komponen spesifik sitokrom granul b558.
Cacat pada sitokrom granul b558,
menyebabkan penyakit granulomatosa
kronis.

Free Powerpoint Templates

Page 6
 sindrom chediak-Higashi (CHS) suatu
gangguan resesif autosomal langka
dengan pigmentasi abnormal karena
kelainan umum dari granul primer dan
pembentukan lisosom.

Free Powerpoint Templates

Page 7
Neutrofil : Defisiensi spesifik granul

Kekurangan granul Neutrofil khusus

ditandai dgn kerentanan yg mendalam
terhadap infeksi bakteri.
Kekurangan granul spesifik krn kehilangan
dr CAAT faktor transkripsi / penambah
protein e mengikat CEBPe, yg sgt ptg dlm
pengembangan myeloid normal. kelainan
Acquired butiran netrofil terlihat di
beberapa leukemia myeloid, di mana isi
granula primerFree
mungkin aberrantly
Powerpoint Templates
Page 8
 Kelainan akut butiran netrofil terlihat di
beberapa leukemia myeloid, di mana isi
granula primer mungkin mengalami
penyimpangan (misalnya, Auer rods pada
leukemia akut myelogenous).

Free Powerpoint Templates

Page 9
 CHEMOATTRACTANTS DAN CHEMOTAXIS

Metchnikoff menemukan lbh dr satu abad

yg lalu bhw neutrofil bergerak ke arah yg
sgt sedikit gradien sinyal kimia, yg skrg
disebut chemoattraction.
Bentuk klasik dr chemoattractants adalah
N-formil methionyl-leucyl-fenilalanin,
melengkapi faktor 5a {C5a), B4
leukotriene, dan mengaktifkan trombosit
(PAF).

Free Powerpoint Templates

Page 10
 Kemokin mrpk kan bgn kecil dr protein
chemoattractant.
IL8 adalah chemoattractant ampuh dan
penggerak neutrofil. Percobaan pd kelinci
menunjukkan bhw IL-8 menetralisir
antibodi dlm peradangan paru dan
mencegah akumulasi neutrofil serta
reperfusi cedera, menegaskan peran
sentral dalam perekrutan neutrofil ke
sumber peradangan Selular untuk IL-8
termasuk neutrofil, monosit, sel T, sel B
sel-sel pembunuh alami, basofil, eosinofil,
fibroblas, sel endotel, keratinosit, dan otot
Free Powerpoint Templates
Page 11
 Exudatif neutrofil sgt efektif utk sintesis IL-
8 melalui melalui mekanisme-kalsium yg
terlibat dlm sindrom Sweet {akut
dermatosis neutrophilic demam) seperti
yang sering ditunjukkan oleh keganasan
hematologi, dysmyelopoiesis, dan kadang-
kadang dengan penggunaan GM-CSF.
Sinyal reseptor utk chemoattractant sama
jenisnya dgn sinyal reseptor utk jenis
cahaya, neuropeptida, dan sinyal
neurotransmitter.

Free Powerpoint Templates

Page 12
 Phosphatidylinositol 3-kinase diperlukan
utk respirasi neutrophilic, adhesi,
transmigrasi endotel, dan chemotaxis.
Mitogen-diaktifkan protein MAP

Free Powerpoint Templates

Page 13
 Adhesi
Integrin 2 disimpan dalam granul
sekunder neutrofil.
Ada tiga heterodimers integrin 2
, CD11a,-b, dan-c, serta chain
umum( CD18).
Setiap CD11/CD18 mempunyai
fungsi yg berbeda
CD11a/CD18 memfasilitasi
complement-dimediasi phagocytosis
Free Powerpoint Templates
Page 14
 CD11b/CD18 juga mengikat bakteri
secara lsg, utk Fibrinogen dan endotel
melalui ICAM-I.
CD11b/CD18 jg dpt menginduksi ekspresi
antigen integrin 1 (VLA-6 (CD49f/CD290)
yang berasal dari butiran neutrophilic, utk
membantu dlm infiltrasi jaringan.
Tdk ada CD18 disebut dgn defisiensi
Ieukocyte adhesi tipe 1 (LAD1).

Free Powerpoint Templates

Page 15
 Pasien yg terkena leukositosis netrofil
kronis akan menderita bisul nekrotik &
infeksi yg berulang pada kulit, dan
lamanya terjadi proses penyembuhan
luka.

Free Powerpoint Templates

Page 16
Fagositosis

Free Powerpoint Templates

Page 17
 Fagositosis (Fc)

Ada dua yaitu :

1. Yg dimediasi oleh imunoglobulin
2. Yg dimediasi oleh komplemen

Free Powerpoint Templates

Page 18
 Reseptor utk Fc pd IgG (fcR) dibawakan
oleh byk komponen dr respon imun selular
termasuk neutrofil, monosit, makrofag,
eosinofil, dan basofil.
FcRI (CD64) adalah reseptor utk IgG1 &
IgG3 pd monosit, makrofag & eosinofil &
diregulasi pd neutrofil stlh interferon-y
(IFN-) distimulasi.
FcRII (CD32) mengikat IgG dgn afinitas
agak rendah, & lbh memilih IgG1 & IgG3
FcRIII (CD16) mengikat IgG1 & IgG3 dgn
afinitas intermediate.
Free Powerpoint Templates
Page 19
 Mechanisms of killing

butiran Neutrofil mengandung enzim &

protein utk membunuh bakteri & jamur
yang tertelan.
Selain memobilisasi sumber daya sendiri,
neutrofil menghasilkan banyak sitokin
yang merangsang dan menarik serta
limfosit.

Free Powerpoint Templates

Page 20
Oxygen-Independent pathways
Bakterisida / permeabilitas protein
meningkat (BPI) adlh granul protein yg sgt
ampuh utk mensintesis antibakteri &
disimpan dlm granul primer.
BPI sitotoksik terhadap bakteri Gram-
negatif pada konsentrasi serendah 10-9
M, tapi jauh kurang efektif terhadap
organisme gram-positif.

Free Powerpoint Templates

Page 21
 .BPI bertindak di dlm phagolysosome.
Tidak semua batang Gram-negatif yang
sensitif terhadap BPI, terutama
Burkholderia , cepacia Pseudomonas dan
Serratia marcescens.
Defensins kecil (<4 kd) protein kationik
dlm granul primer neutrofil terlibat dlm
membunuh bakteri gram positif & gram
negatif.
Defensins disintesis selama promyelocyte
/ tahap mielosit sebagai prepropeptides,

Free Powerpoint Templates

Page 22
 disimpan sebagian besar dlm subset
padat dari butiran primer propeptides &
dirilis selama degranulation neutrofil.
Proteinase 3 adlh antigen terhadap
antibodi sitoplasma antineutrophil yg
diarahkan dlm granulomatosis Wegener.
Elastase adalah protease serin myeloid
dlm granul primer yg memiliki peran luar
biasa dlm pertahanan tuan rumah.
kekurangan neutrofil elastase manusia
menyebabkan neutropenia bawaan berat
dan neutropenia siklik.
Free Powerpoint Templates
Page 23
 Fosfolipase A2 juga ditemukan dlm butiran
neutrofil, sinergis dgn BPI utk membunuh
bakteri intraseluler.
Iactoferrin adlh protein besi-mengikat dlm
butiran tertentu pada sekresi mukosa.
Ketika dilepaskan ke phagolysosome itu,
Iactoferrin mengikat besi & menghambat
pertumbuhan bakteri phagocyt dan
beberapa jamur.

Free Powerpoint Templates

Page 24
 Oxygen Dependent Pathways
Neutrofil dpt menghasilkan metabolit
oksigen beracun melalui fosfat
dehidrogenase nicotinamide mengurangi
{NADPH) kompleks oksidase, yg biasanya
dipasang di dinding phagolysosome.
NADPH oksidase mengkatalisis
penambahan elektron ke oksigen
molekuler yg mengarah pd pembentukan
anion superoksida

Free Powerpoint Templates

Page 25
 . Superoksida pd gilirannya dikonversi mjd
Hidrogen peroksida oleh superoksida
dismutase. di dlm phagolysosome,
myeloperoxidase merupakan komponen
utama granula yg mengubah hidrogen
peroksida mjd asam hypohalous dgn
penambahan halogen (pemutih halida
klorida dlm neutrofil, bromida di eosinofil).
Oksidase NADPH merupakan kompleks
multiprotein, yg diselenggarakan dlm
kompartemen membran-terikat & sitosol
terpisah.
Free Powerpoint Templates
Page 26
 Pd aktivasi sel komponen sitosol
mentranslokasi ke membran
phagolysosome, mengakibatkan NADPH
oksidase aktif, dpt menghasilkan
pernapasan yg mendalam. Komponen
oksidase NADPH diberi nama Phox
(fagosit oksidase) protein Phox P22. &
gp91 Phox adlh dan rantai, masing-
masing, dr kompleks b558 sitokrom
berada di dinding granul sekunder.
kompartemen sitosol berisi tiga faktor,
p47phox, Phox p67, p40 Phox, dan
nukleotida guanin kecil
Free Powerpoint Templates
Page 27
(Triposphate guanin) yang mengikat.
 kompartemen sitosol berisi tiga faktor,
p47phox, Phox p67, p40 Phox, dan
nukleotida guanin kecil
(Triposphate guanin) yg mengikat Protein
RAC.

Free Powerpoint Templates

Page 28
 Manipulasi Farmakologi
Tujuan pengobatan utk menekan generasi
oksigen intermediet reaktif, utk
menghambat adhesi neutrofil &
chemotaxis, & utk menekan pelepasan
enzim lisosomal & faktor chemotactic.
Ada beberapa obat yg digunakan yaitu :
dapson, thalidomide,kolkisin, tetrasiklin,
macrolides, metronidazol, & sulfasalazine .

Free Powerpoint Templates

Page 29
 Dapson menekan neutrofil & migrasi
berikutnya berhasil membersihkan
oksigen intermediet reaktif, &
mengganggu myeloper, sistem oksidase-
halida dan sitotoksisitas yang dimediasi
leukosit.
Thalidomide mengurangi inflamasi melalui
penghambatan adhesi neutrofil endotel
TNF- & generasi berikutnya & oksidan
reaktif.
Dapson dan thalidomide sama-sama
menghambat sitokin pro-inflamasi TNF-,
Free Powerpoint Templates
Page 30
 Yg mengaktifkan neutrofil melalui
upregulation komplemen reseptor (CR3,
CR4) & molekul adhesi endotel, ICAM-1,
dan E-selectin.
Kolkisin menghambat chemotaxis
neutrofil, pelepasan enzim lisosomal, dan
produksi oksidan reaktif .
Tetrasiklin, macrolides & metronidazol jg
memiliki sifat antioksidan & mengganggu
chemotaxis neutrofil.
sulfasalazine menginduksi apoptosis
neutrofil & meningkatkan pelepasan
adenosin dari Free
peradangan.
Powerpoint Templates
Page 31
Eosinophil

Free Powerpoint Templates

Page 32
 Eosinophil

Berasal dr sum-sum tulang granulosit (sel

CD34) .
Merupakan keturunan myeloid.
Dasar butiran berwarna merah.
Inti dibagi mjd dua lobus yg berbentuk air
mata.
Fungsinya adlh Sekretori.

Free Powerpoint Templates

Page 33
 Eosinophil : IL-5
IL-5 berfungsi dlm perekrutan, proliferasi,
pematangan, pemeliharaan dan faktor
aktivasi.
Sumsum tulang bersama-sama dgn IL-3 &
GM-CSF menghasilkan koloni eosinofil sgt
sedikit. T-sel yg berasal dr IL-5 sgt
diperlukan.

Free Powerpoint Templates

Page 34
 Fungsi biologis Eosinophil

Eosinophil terkait dgn infeksi parasit

misalnya: cacing, alergi.
Eosinophil meningkatkan : Darah, jaringan
bronkial, kulit, hidung polip dan jaringan
usus.

Free Powerpoint Templates

Page 35
 Enzym yg diatur oleh Eosinophil
Histamin Histamine
PhospholipasePAF
arysulphatase Bleukotrienes
CollagenaseBasement membrane

Free Powerpoint Templates

Page 36
Ultrasruktur Eosinophil & konten granul
Eosinofil ukuran diameternya sekitar 8 M
& memiliki inti bilobed yg khas butiran
sitoplasmanya.
Setiap cell berisi sekitar 20 membran
terikat, inti yg mengandung butiran
sekunder & yg mengandung protein dasar.
Mengambil pewarna asam spti eosin utk
memberikan karakteristik secara
mikroskopis .

Free Powerpoint Templates

Page 37
 Empat proteins sgt dasar yg ditemukan di
dlm butiran ini yaitu :
1.Protein dasar mayor (MBP).
2.Eosinofil kationik protein (ECP).
3.Eosinofil peroksidase (EPO).
4.Neurotoksin eosinofil yang diturunkan
(EDN).
Protein lain yg ditemukan di butiran
sekunder, termasuk enzim, sitokin, faktor
pertumbuhan, dan kemokin.
Free Powerpoint Templates
Page 38
 Selain itu, sel-sel yg mengandung
sejumlah granul primer, berisi Charcot-
Leyden protein kristal {juga dikenal
sebagai galecin-10} dapat ditemukan di
kedua eosinofil dan neutrofil.
Esinophils Normal berisi lima lipid body
non-membran-terikat, yang merupakan
prinsip dsr dr asam arakidonat.
Jg mengandung enzim siklooksigenase &
5 - dan 15 lipoxygenase, yg dibutuhkan
utk sintesis prostaglandin dan leukotrien.

Free Powerpoint Templates

Page 39
 Eosinophil mengandung berbagai zat,
{protein granul kationik,lemak yang
diturunkan dari asam arakidonat , enzim
hidrolitik, neuropeptida, spesies oksigen
reaktif "dan sitokin / kemokin).
Yg terbaik adlh protein kationik.
Semua protein ini dpt menimbulkan
kerusakan jaringan dr host & mikroba.
MBB, ECP, atau EPO aplikasi utk epitel
saluran napas pd primata menghasilkan
ciliostasis, desquamasi, & hyperreaktif otot
polos pernafasan.
Free Powerpoint Templates
Page 40
 Kesemua granul protein itu berkontribusi
dlm proses edema & urtika.
MBP & ECP diperkirakan memiliki aktivitas
procoagulan sebagian krn kemampuan
mereka utk menetralisir heparin & efeknya
terhadap aktivasi platelet.
PAF yg dirilis oleh eosinofil, dpt
menyebabkan agregasi trombosit.

Free Powerpoint Templates

Page 41
 Lipid
Leukotrien LTC4, D4, E4Ini
memperpanjang broncho-penyempitan,
sekresi lendir, peningkatan permeabilitas
pembuluh darah.
Sitokin
IL-3, IL-5, IL-13, GM-CSF. Konten ini
meningkat pd pasien alergi oksigen reaktif
metabolit oksidatif.

Free Powerpoint Templates

Page 42
 Aktifasi Eosinophil
Berbagai mediator inflamasi tlh
ditunjukkan utk mengaktifkan eosinofil. Ini
termasuk sitokin (TNF- GM-CSF dan IL-3
dan -5), melengkapi komponen {C3A dan
C5a}, lipid mediator (LTC-4 dan PAF),
kemokin serta keterlibatan dari IgA dan
IgG Fc reseptor.
Beberapa anggota subfamili kemokin CC
CCL5 [, CCL-7 {MCP-3}, CCL11, CCL14

Free Powerpoint Templates

Page 43
 (MCP-4), CCL24 (eotaxin-2) yang
mengikat ke reseptor kemokin
CCR3 juga aktivator ampuh eosinofil.

Free Powerpoint Templates

Page 44
 Eosinophil chemotactic receptors
N-formil peptida (f-Met-Leu-Phe) bakteri.
C5a melengkapi aktivasi.
Ecalectin sel T berasal, protein 36-kDa.
Eotaxin CCR3 kemokin dr sel-sel paru-
paru & kulit stroma.
MIP-1, RANTES, MCP-3 monos, sel T,
trombosit, basofil.
CCR3 merupakan receptor eosinophil yg
plg penting.
Free Powerpoint Templates
Page 45
 Apoptosis molekul reseptor

Eosinofil mempertahankan butiran tetapi

kehilangan kemampuan untuk
mengeluarkan. apoptosis eosinofil yang
tertelan dan dicerna oleh makrofag dalam
proses non-inflamasi.

Free Powerpoint Templates

Page 46
 Adhesi molekul reseptor
Alpha-4 integrin (aktivasi antigen sangat
terlambat) VLA-4 pada mengikat eosinofil
ke molekul adhesi VCAM-1 pada
endotelium vaskular.

Free Powerpoint Templates

Page 47
 Perjalanan siklus eosinophil

Dengan cara mengaktifkan sitokin,

mengaktifkan endotel-sitokin, dan
kemokin.

Free Powerpoint Templates

Page 48
 Eosinofil mengaktifasi sitokin

Eosinofil mengaktivasi sitokin {IL-3, IL-5,

dan GM-CSF) akan meningkatkan
kelangsungan hidup sel, pematangan
eosinofil, tanggapan chemotactic, dan
produksi leukotriene.

Free Powerpoint Templates

Page 49
 Endotel mengaktifasi sitokin
Ada 3 jenis yaitu :
1. Ekspresi P selektin yg tjd ketika tbh sel
endotel Weibel-paladel diangkut ke
permukaan sel yg sgt cpt stlh paparan sel
endotel utk histamin, leukotrien,&
sejumlah mediator inflamasi lainnya.
Ekspresi P-selectin pd permukaan endotel
inisiat leukosit bergulir (melalui PSGL-1)
yg mrpkan langkah awal penting sebelum
adhesi tegas & migrasi transendothelial.
Free Powerpoint Templates
Page 50
 Tipe kedua aktivasi endotel adlh bhw
diinduksi oleh aktivator non-spesifik spt IL-
1 & TNFa. Sitokin ini menstimulasi
ekspresi endotel E-selectin, ICAM-I, &
VCAM-I. Mereka juga mendorong produksi
hemokines oleh sel endotel.
Jenis ketiga aktivasi endotel adlh diinduksi
oleh IL-4 & IL-13-sitokin ini selektif
menginduksi VCAM-l, yg terlibat dlm
perekrutan sel VLA-4-positif, termasuk
eosinofil, basofil, dan limfosit ke situs
peradangan alergi.
Free Powerpoint Templates
Page 51
 Kemokin

Kemokin menghasilkan sel struktural

seperti fibroblasts, sel otot polos , dan
epitel mungkin lebih penting dalam
mengarahkan migrasi dan aktivasi
dari eosinofil di dalam jaringan.

Free Powerpoint Templates

Page 52
 Manipulasi Farmakologi
Ada berbagai macam terapi
(glukokortikoid, kalsineurin antagonis, obat
myelosuppressive, IFN-, IFN-,
antagonis leukotriene, dan mungkin
bahkan antihistamin).
Yang terbaik adlh glukokortikoid.
Glukokortikoid sangat efektif untuk
penyakit eosinofil-mediated.
Mencegah transkripsi sitokin eosinofil.
Mempercepat apoptosis eosinofil.
Free Powerpoint Templates
Menurunkan regulasi dari VCAM-1. Page 53
TERIMA KASIH

Free Powerpoint Templates

Page 54