Mauricio Senz Santiago R2MI

Exposicin crnica a glucocorticoides

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 0.2-5/1,000,000/ao

39-79/1,000,000

Diagnstico a los 41.4 aos

Mujeres 3:1 Hombres

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 Endgeno

80%
20%

Dependiente de No Dependiente
ACTH de ACTH

Adenoma Tumor
7:1 Suprarrenal
corticotropo extrahipofisario

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 Piel delgada
Hematomas fciles
Miopata proximal / Atrofia muscular proximal
Obesidad
Facies en Cara de Luna Llena
Hipertensin
Giba de Bfalo
Hirsutismo
Oligomenorrea/amenorrea
Estras violceas
Intolerancia a la glucosa oral /Diabetes
Alteraciones psiquitricas
Osteoporosis
Acn
Hipokalemia

Daniel E. Cushings Syndrome. Medicine 2017 45;84:475-479

 Debilidad muscular proximal
Estras anchas violceas
Retraso del crecimiento en nios

Son ms especficos
Presentes en casos ms severos

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 Nios con retraso
Manifestaciones Adulto joven
de crecimiento y
sugestivas hipertenso
aumento de peso

Mujeres jvenes
Incidentaloma
con osteoporosis

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

Cortisol salival nocturno

Cortisol urinario libre en orina de 24 hrs

Prueba de supresin con dexametasona <50nmol/L

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 Prdida del ritmo circadiano de secrecin de
cortisol
>50nmol/L Dormido
>207nmol/L Despierto
Un valor <50nmol/L excluye sndrome de
Cushing

Cortisol Libre urinario: 3 recolecciones

Se reduce la excrecin en la enfermedad renal

Daniel E. Cushings Syndrome. Medicine 2017 45;84:475-479

 Dexametasona 1mg IV 23:00hrs
Cortisol srico a las 09:00hrs

Dexametasona 0.5mg IV a las 09:00hrs,

15:00hrs, 21:00hrs, 03:00hrs
Cortisol srico a las 09:00hrs al principio y
final de la prueba

Sanos:Cortisol <50nmol/L

Daniel E. Cushings Syndrome. Medicine 2017 45;84:475-479

 Alta
Probabilidad
Pretest

Sx
Cushing
2 resultados
anormales

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 ACTH
Plasmtica

>15pg/ml <5pg/ml

No
Dependiente
dependiente
de ACTH
de ACTH

Daniel E. Cushings Syndrome. Medicine 2017 45;84:475-479

 RM de Hipfisis

Prueba de CRH

Prueba con dosis elevadas de dexametasona

 Ms frecentemente <1cm

T1 Hipointenso sin reforzar con Gadolinio

Identifica hasta 50%

40% de los microadenomas no se visualizn

Incidentalomas en 10% de la poblacin de

hasta 6mm
 Administracin de 100mcg IV de CRH

La ACTH aumenta >40% 15-30mins

ncremento en cortisol >20% 45-60min

 Dexametasona 2mg VO cada 6 horas 2 das

Cortisol a las 48 horas

80% Cushing <50%

 Dependiente
de ACTH

Produccin
Enf. Cushing
ectpica

Localizar y
Qx
retirar la
Hipofisaria
fuente
 En caso de una lesin hipofisaria menor de
6mm o con pruebas no invasivas
discordantes.

Gold Standard para identificar un origen

hipofisario de la ACTH S y E 95%

Razn ACTH Petrosa/Perifrica

>2 Basal
>3 A los 2-5 min despus de 100mcg IV de
CRH
 Reseccin transesfenoidal selectiva

Remisin prolongada con Cortisol PO <7d

<138nmol/L (<5mcg/dL)
Cortisol libre urinario >10-20mcg/d

Recuperacin lenta del eje. 1 ao

Recurrencia hasta 34%

 Cortisol bajo o indetectable
Bajo ACTH plasmtico
Bajo Coritsol Libre urinario
Bajo o normal cortisol tras la supresin de
dexametasona

6 meses otros estudios dicen que antes

67-79%
 67-71%

Antes de que haya tejido cicatrizal y una

anatoma alterada
Ms hipopituitarismo y Fuga del LCR (CSF

*Remisin tarda con la primera operacin

 Microadenomas>Macroadenomas
No invasivos (Seno cavernoso, extensin
supraselar)
Identificacin intraoperatoria del adenoma
Identificacin Pre y Post Qx
Qx transesfenoidal inicial
ACTH y cortisol post Qx
 ACTH >34pg/ml Da 1 S:80% E:97.4%
Cortisol > 20mcg/dL S: 100% E; 90%
No alcanzan remisin en 6 meses
Cortisol <3mcg/dL Da 3 tras dosis bajas de
dexametasona
Remisin 93% a 5 aos

Cortisol <5mcg/dL 3 meses

Remisin a 6 mees S:94% E: 79%
 Complicaciones agudas: Psicosis e infeccin
PreQuirrgico
Fracaso quirrgico
Tumores metastasicos o irresecables
Tumor productor de ACTH oculto
 Ligando del receptor de somatostatina
Alta afinidad para los receptores 1,2,3 y 5,
Afinidad para el SSTR-5 40 veces ms que los
otros SRL
Reduce la secrecin de ACTH
Disminuy los niveles urinarios de cortisol
libre en 76%
36% hiperglicemia
 300 mcg

SC cada 12 horas
600 mcg

Iniciar con 600mcg

Respuesta en 2 a 3 meses 900 mcg

Si no es optima 900 mcg

 Anormalidades del metabolismo de la glucosa

Signos de alarma: Insuf. Adrenal

Detener Tx e iniciar reemplazo de
glucocorticoides si es necesario

Glucosa, HbA1c, PFHs, ECG

De no haber respuesta combinar

 TAS 6.1mmHg, TAD 3.7mmHg
TGL, LDL
6.7kg
6-12 meses
Rubor facial, adiposidad supraclavicular y
dorsal
-9.1% y -43.8% Tamao adenoma.
 Ketoconazol y Metirapona

Hepatotoxicidad, produccin de andrgenos

y mineralocorticoides
 Inhibidor de la sintasa de aldosterona y 11B-
Hidroxilasa
11/12 px Cortisol libre urinario normal
5-10mg cada 12 horas por 10 semanas
TAS y TAD: 10 y 6 mmHg

Fatiga, nusea, cefalea

Hipokalemia, astenia, nasofaringitis
 Bloquea el receptor de glucocorticoides y de
progesterona
Afinidad por el receptor de glucocorticoides
10 veces mayor que por el cortisol
Mejora clnica en 87% de los pacientes
Mejora la tolerancia a la glucosa

300, 600, 900 o 1200mg VO diarios

 Evaluar y tratar hipokalemia preexistente

Ritmo de eliminacin menstrual

Signos de alarma de Insuficiencia adrenal

Contraindicado si se planea un embarazo

pronto.
 Iniciar 300mg VO cada 24 horas con alimento

Titular de acuerdo a eficacia y tolerabilidad

Dosis mxima 1200mg

 Potasio srico 1-2 semanas tras iniciar

Dexametasona en caso de insuficiencia adrenal:

Hasta 2-4mg cada 6-12 horas
No monitorizar cortisol,
no es un marcador de
Vigilar sangrado transvaginal
eficacia y se encontrar
elevado

Resonancia magntica en macroadenomas

Cefalea, nusea, HDL, Aumento asintomtico de

TSH
 Arenoltico que inhibe la 11B Hidroxilasa
2-4g/da
Cortisol urinario libre normal en 6-7 meses

Nausea, cefalea, PFH anormales, ginecomastia

25% Progresin del adenoma

 Inhibidor de la 11-Hidroxilasa

Normalizacin CLU 2-3 meses

Escape del bloqueo 7-17 meses

Hirsutismo, hipertensin
 Imidazol
Bloquea sntesis de cortisol
17 Hidroxilasa
17,20 Liasa
11 Hidroxilasa
Sintasa de aldosterona

200-1200mg/da
Normalizacin CLU 90%
 Elevacin de enzimas hepticas

Rash

Nusea

Hipogonadismo
 Imidazol
Inhibe:
11B-Hidroxilasa, Sintasa de aldosterona
Hipercortisolemia en pacientes crticos
Mejorar riesgo perioperatorio

0.04-0.05mg/kg/h IV
Cortisol 12-24 horas

Dosis ms altas: HC 0.5-1mg/h

 80% de los Adenomas productores de ACTH
Receptores D2

1-3mg/semana

60% Cortisol
40% Normalizacin Cortisol
Frnaco Solo en % Pacientes con Ef. Adversos
Enfermedad de normalizacin
Cushing? del CLU
Metirapona No 26% Nusea,
Hirsutismo, HTA
Mitotano No 57% GI, Cefalea
Ketoconazol No 49% PFHs, Falla
heptica
Etomidato No 100% Sedacin
Cabergolina Si 37% Nusea
Mifepristona No NA Insuf Adrenal,
Hipokalemia,
menorragia
Pasireotide Si 26% Hiperglucemia
LCI699 No 80% Hipokalemia
 SSTR5 y Receptores D2
Pasireotide + Cabergolina
Mayor disminucin de niveles de cortisol
urinario libre

Cabergolina + Ketoconazol
Pasireotide + Cabergolina + Ketoconazol
Mitotano + Metirapona + Ketoconazol
 Primaria en No candidatos
Segunda lnea en Recurrencia o persistencia
Tumor invasivo y no resecable
1.7-2Gy/da hasta 45Gy
Remisin de 50-83% de 6 a 60 meses

Radiociruga: Remisin en 54-83%

Menos hipopituitarismo y lesin de NC
 Eucortisolismo rpido
Falla de las dems alternativas
Mujeres premenopusicas que buscan
embarazo pronto

Reemplazo de glucocorticoides y
mineralocorticoides

8-25% Progresin del tumor

 Reseccin
Quimioterapia
Inhibidores de la esteroidogenesis
Mifepristona
Adrenalectoma bilateral
Agonistas de dopamina o anlogos de
somatostatina
 ACTH <10pg/ml Causa Suprarrenal

10-20pg/ml
Moderado a Severo Pb ACTH dependiente

Secrecin de cortisol modesta o cclica, la

supresin de ACTH puede ser incompleta;
una prueba de estimulacin con CRH puede
desenmascarar la respuesta de ACTH

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 TAC Suprarrenales Adenoma suprarrenal
unilateral

Lesin sospechosa (morfologa o grande) o

elevaciones de DHEAS aumentan la
posibilidad de un carcinoma suprarrenal.

18F-Fluorodesoxiglucosa PET Scan y MRI

antes de adrenalectoma abierta

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 En las hiperplasias micronodulares bilaterales
las suprarrenales no estn aumentadas de
tamao, sino ocupadas por varios ndulos
pequeos en la TCAR

En la PPNAD el cortisol es usualmente

pobremente estimulado por la ACTH exgena

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 En la BMAH, la 17-OH progesterona o los
17OH corticosteroides urinarios estn
proporcionalmente ms elevados que el
cortisol urinario libre, como resultado de una
actividad anormal de varias enzimas
esteroidognicas

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 TC con cortes delgados o RMI de trax y
abdomen y scintigrafa localiza tumores en
70-90% de los casos de ACTH ectpica.
Los tumores neuroendocrinos expresan
receptores de somatostatina y pueden
identificarse con Octreoscan
S: 25-80%

Lacroix A. Cushings Syndrome. Lancet 2015;386:913-927

 Unilateral/Bilateral
Abierta en Cncer
Cncer no resecable: Inhibidores de la
esteroidogenesis y mitotano

Bilateral en BMAH y PPNAD