COAGULACIN

ESTADOS
TROMBOFILICOS
Trombina

Hemorragia Trombosis

Antitrombticos Protrombticos
 COAGULACIN

Hemorragia Trombosis

Hereditarias/Adquiridas Hereditarias/Adquiridas
Fact. de coagulacin Factores plasmticos
Plaquetas Plaquetas
Vasos sanguneos Endotelio
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ESTADO TROMBOFILICO
Definicin

Es un estado clnico alterado

ocasionado por un incremento en la
tendencia a formar trombos o
cogulos en el sistema vascular,
tanto arterial como venoso.
La trombosis no tiene un origen
nico, ms bien tiene un origen
multifactorial, donde confluyen
factores hereditarias y/o adquiridos.

Egeberg O. Inherited antithrombin III deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516-
30.
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TROMBOSIS

Definicin
La trombosis es la obstruccin local del
flujo de sangre en algn vaso sanguneo
ya sea arterial o venoso, que interfiere con
el flujo normal del torrente circulatorio. La
masa que impide el paso de la sangre se
llama trombo, y est compuesta por una
malla de fibrina, plaquetas y otros
elementos celulares de la sangre.

Seligsohn, Uri; Lubetsky, Aharon Medical Progress: Genetic Susceptibility to Venous Thrombosis NEJM 2001:16:1222-1231.
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EPIDEMIOLOGIA DE LAS TROMBOSIS

Primera causa de muerte en el Mundo

Bick y Kaplan estiman que casi 2 millones de individuos mueren
en EUA como consecuencia de una trombosis arterial o venosa
El 50% de los pacientes tienen un defecto de las plaquetas o de
la coagulacin hereditario o adquirido

Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk factors: a focus on venous
thrombosis. Thromb Haemost 1997;78:1-6.
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EPIDEMIOLOGIA DE LAS TROMBOSIS

2 millones de individuos fallecen a causa de trombosis

(arteriales y venosas).
5, 100, 000 hospitalizaciones/ao por trombosis.
50% tienen una causa hereditaria o adquirida de la
coagulacin
Costo anual 13 billones de dlares.

Problema de Salud Pblica

Bick RL, Fareed J. Current status of thrombosis: A multidisciplinary medical issue and major american health
problem-beyond the year 2000. Clin Appl Thromb haemost 1997;3(suppl1):S1-S5.
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Triada de Virchow

Estasis
Venosa

1856

Triada de
Virchow

Dao en Alteracin
Pared Componentes
vascular De la sangre

Etiopatogenia
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TROMBOFILIAS
Etiopatogenia
El fenmeno trombtico se presenta con la
suma de factores de riesgo
Conforme el individuo suma varios factores
predisponentes su riesgo relativo para
trombosis se incrementa
proporcionalmente.

El Problema
El Tromboembolismo venoso representan
un grave problema de salud con posibles
complicaciones graves.
Es potencialmente prevenible.
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Trombofilia Primaria Trombofilia Secundaria

Deficiencia AT III Edad mayor 45 aos
Deficiencia de PC Obesidad
Deficiencia de PS Insuficiencia cardiaca
Deficiencia del IVFT Ciruga
RPCa y FV Leiden Embarazo
Deficiencia del Factor XII Empleo de estrgenos
Mutacin 20210 del gen de Inmovilizacin
la protrombina prolongada
Deficiencia de Anticoagulante Lpico
Plasmingeno
Hiperhomocisteinemia Aterosclerosis
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Factores de Riesgo en TEV

ADQUIRIDOS:
Ciruga mayor

Inmovilizacin

Cncer

Embarazo/Puerperio

Uso anticonceptivos orales

Sepsis

Hiperhomocistinemia

Anticoagulante Lpico

Grupo sanguneo no-0

Terapia hormonal de

reemplazo

Semin Throm Hemost. 2005; 31:5-10

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Indicadores clnicos

Historia familiar de trombosis.

Trombosis recurrente sin factores
predisponentes aparentes.
Trombosis en sitios inusuales.
Trombosis a edad temprana (menos de 40
aos).
Resistencia a la terapia antitrombtica
convencional.
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T. Arterial T. Venosa
Flujo sanguneo Rpido Lento
Vaso sanguneo Daado (aterosclerosis) Sano (generalmente)
Trombo Blanco Rojo
Plq.+++, Fibr.,Leuc,GR+ Fibrina y GR +++

Efecto Impide irrigacin Obstruccin; acumulacin

normal del tejido retrgrada de sangre
Ejemplo Infarto miocardio T. venosa profunda
(arterias coronarias) (Vena femoral,etc)
Inicio Colgeno (coag y plaq.) Reducc. tono vascular:
F. tisular (coagulacin) Embarazo, etc.
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T. Arterial T. Venosa
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Defecto Prevalencia Caracterstica

Deficiencia AT III 1 2% AD / TV
Deficiencia de PC 1 5% AD / TV
Deficiencia de PS 1 5% AD/ TV Y TA
Anticuerpo antifosfolpidos 8 14%
RPCa y FV Leiden 20 30% AD/ TV Y TA
Elevados Niveles de Factor 20 - 25% y TV
VIII y IX 10% . TV
Mutacin 20210 del gen de 5 10 % AD / TV
la protrombina
Deficiencia de Plasmingeno 1 2% AD / TV
Hiperhomocisteinemia 10 25% TV
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Regulacin Alterada Plasmingeno
t-PA
Urokinasa
Plaquetas, Endotelio,
XII, CAMP, Pk
Factores Coagulacin:
XI,IX,VIII,VII,IX,X,II,I,V
Factor Tisular DISOLUCION DEL COAGULO
FORMACION DEL COAGULO
Fibrinlisis
Hemostasia
Primaria y
Secundaria

Antitrombina PAI-1 (inhibidor del t-PA)
Prot. C -2-antiplasmina
Prot. S TAFI
Prot. Z
RPCa
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Trombofilias hereditarias
Resistencia a la PCa (FV Leiden)
Alteraciones de AT-III
Disminucin (tipo I)
Disfuncin (tipo II)
Alteraciones de PC (tipo I y II)
Alteraciones de PS
Aumento de Protombina (G 20210A)

Alteraciones de la Fibrinolisis
Alteracin de plasmingeno (disminucin y disfuncin)
Disminucin de activadores del Plasmingeno, etc.
Hiperhomocisteinemia
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RESISTENCIA A LA PROTENA C
ACTIVADA (RPCA)
Descrito en 1993 por Dahlbck y cols en
Mlmo en Suecia.
Deteccin basada en una prueba
coagulomtrica (TTPa).
Constituye la causa ms frecuente de
trombofilia hereditaria
Se asocia con tromboembolismo venoso
Trombosis arterial (?).
Se ha observado en una frecuencia de 18.8 al 40%.

Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor
anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A
1993;90:1004-8
 COAGULACIN
RESISTENCIA A LA PROTENA C
ACTIVADA (RPCA)

120 Normal

100
TTPa en segundos

80 RPCa
60
40
20
0
0 20 40 60 80

Concentracin de Pca (nM)

 COAGULACIN
RESISTENCIA A LA PROTENA C
ACTIVADA (RPCA)

Causas de RPCa
Hereditarias
Factor V Leiden
Factor V Cambridge
Factor V Hong Kong
Haplotipo HR2.
Adquiridas
Embarazo.
Diabetes mellitus.
Homocistena.
 COAGULACIN
APCR V

APCR V LEIDEN.
Sustitucin en el Factor V de un nucletido
Adenina por Guanina en la posicin 1 691,
cambiando el aminocido Arginina por
Glutamina en la posicin 506.

Presente en el 95% de pacientes con APCR

V.
COAGULACIN

American Journal of Hematology 6:256-268 (2001)

COAGULACIN

Arch Pathol Lab Med. 2007;131:866871

 COAGULACIN
APCR V

APCR V Cambridge.
Sustitucin en el Factor V de un nucletido
Guanina por Citosina en la posicin 306,
cambiando el aminocido Arginina por
Treonina en la posicin 506.
 COAGULACIN
APCR V

APCR V Hong Kong.

Sustitucin en el Factor V de un nucletido
Adenina por Guanina en la posicin 1090,
cambiando el aminocido Arginina por
Glicina en la posicin 306.
 COAGULACIN
APCR V

APCR V Liverpool.
Sustitucin en el Factor V cambiando el
aminocido Isoleucina por Treonina.
Reduce la degradacin del factor V en la
posicin 306 (Arginina) y no en la 506
(Arginina).
Actividad reducida como cofactor de la
PCA para inhibir factor VIIIa.
 COAGULACIN
FV Leiden

Vas extrnseca e intrnseca

Vas extrnseca
e intrnseca
X Xa
X Xa
FL Arg 506 Gln 506
Ca+2 FL
Va Ca+2
Va
II IIa
II IIa
I Ia
I Ia
Regulacin normal de la coagulacin
Hipercoagulabiidad
COAGULACIN
 COAGULACIN
Mutacin Protombina 20210

Mutacin G20210A. En el cromosoma 11.

Sustitucin en el Factor II de un nucletido
Guanina por una Adenosina.
Asociado a Disminucin de Protena S e
incremento de la Protrombina.
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MUTACIN 20210 DE LA
PROTROMBINA
La Protrombina es una serpina que se codifica
en el cromosoma 11
La mutacin de la protrombina fue identificada
en 1996 por Poort y Rosendaal.
Existe una sustitucin de adenina por guanina
en la posicin 20210 del gen de la protrombina
(G20210A).
Se ha identificado como otra causa frecuente
de trombofilia primaria
Se ha observado en una frecuencia de 7.1 a
16% en poblacin caucsica.
Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the
prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood
1996;88:3698-703.
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Protrombina G20210A

Poort y cols. (1996)

Gen de la protrombina Polimorfismo
Sujetos con H familiar de Tx
A
E1 E14
5 G 3
20210

Genotipo 20210GG Genotipo 20210AG

[ Protrombina ]
1,05 U/ml 1,32 U/ml
en plasma
Coagulacin normal Riesgo de TEV
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Homocsteina
Aminocido intermediario formado por
la conversin de metionina en cisteina
Homocisteinuria: Autosomica recesiva
retraso crecimiento, osteoporosis,
malformaciones oculares, enfermedad
tromboembolica y ateroesclerosis
severa
5-7% de la poblacin tienen
hiperhomocsteinemia moderada
Factor de Riesgo independiente para
enfermedad ateroesclerotica
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Remetilacion
Metionina
Ac Flico
S adenosilmetionina
DMG BHMT MS Vit
BETAINA
Tetrahidrofolato
B12
S adenosil homocisteina 5-10 metileno
tetrahidrofolato
Homocisteina MTHFR B2

Vit B6
CBS 5 Metil
Cistationa Tetrahidrofolato
MS:metionina sintetasa
CL MTHFR: mtilentetrahidrofolatoreductasa
CBS:cistationa B sintetasa
Cl: cistationa g lasa

Cisteina BHMT:betainahomocisteina metiltransferasa

BMG:dimetilglicina
B2:Riboflavina
Transulfuracion
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Causas de hiperhomocisteinemia

Genticas.homocigtica o heterocigota
variante termolbil de la Metil-tetetrahidro-
folato Reductasa (alanina por valina aas
677 (677T) 5-14% poblacin
Heterocigota para Cistationa B sintetasa
Disminucin Vit B6-B12-cido Flico
Edad- Insuficiencia Renal Crnica-
Hipotiroidismo Diabetes-Fibrato- cido
Nicotnico- Tabaquismo
Gallagher, PM et al. Homocysteine and risk Of. premature coronary heart disease: Evidence for a
common gene mutacin. Circulacin 1996; 94:2154.
Guttormsen I, et al. Determinants and vitamin responsiveness Of. intermediate
hyperhomocysteinemia (40 mol/L). J Clin Invest 1996; 98:2174.
Ramn, DL et al. The common 'termolbil' variant Of. methylene tetrahydrofolate reductase is a
major determinant Of. mild hyperhomocysteinaemia. QJM 1996; 89:571.
 COAGULACIN

Hiperhomocisteinemia y Trombosis

Dao directo del endotelio.

Disminucin de expresin de la
Trombomodulina.
Disminucin de actividad de la PC
Aumento de actividad de FV.
Aumento de la actividad plaquetaria.
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Homocistena Plasmtica (pHcy)

Aumenta
Hombres, Edad, Tabaquismo, Caf, Alcohol (exceso)
Defectos genticos del metabolismo
Medicin
Cromatografa lquida de alta presin (HPLC),
ELISA
Homocistena total (8,8 0,3 M/L)
Homocistena

Tratamiento
Acido flico
Acido flico
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Recomendaciones
Parece ser un factor de riesgo independiente para
el desarrollo de enfermedad cerebrovascular
enfermedad vascular perifrica, enfermedad
coronaria y enfermedad tromboembolica
No parece tener tanto peso como dislipidemia,
diabetes e hipertensin
Se aconseja el screening en pacientes con
trombosis venosa no explicada.
Se sugiere el tratamiento en pacientes con
trombosis venosa con 1 mgs al da de cido flico
Vit B6 10 mgs da y B12 0,4 Mg. da se requiere
aumentar la dosis de cido flico hasta 5 Mg. da
 COAGULACIN

Deficiencia congnita de AT-III

 COAGULACIN

Deficiencia congnita de AT-III

Herencia autosmica dominante con prevalencia de 1:400
55% de los individuos con defecto bioqumico, tienen
cuando menos un evento trombtico en su vida
Se reconocen dos tipos diferentes;
Tipo I: defecto en la sntesis de la protena
Tipo II: defecto en la molcula de la protena (funcional)
en ambos tipos se encuentra una disminucin de la funcin
de la protena en un 50% de lo normal
COAGULACIN
COAGULACIN
 COAGULACIN

Deficiencia de protena C

Herencia autosmica dominante con prevalencia de

1:300.
75% de los individuos deficientes, presentan uno o
varios eventos trombticos en su vida.
Algunos individuos presentan solo sntomas leves
Se reconocen dos tipos diferentes:
Tipo I: defecto en la sntesis de la protena
Tipo II: defecto en la funcin de la protena
Se asocia a necrosis cutnea inducida por warfarina
El estado Homozigoto se manifiesta como Prpura
Neonatal Fulminante (prpura fulminans neonatal)
COAGULACIN
 COAGULACIN
Deficiencia de protena S

Herencia autosmica dominante con prevalencia de

eventos trombticos de 40% a 70% de los individuos
deficientes.
El 60% de la protena se encuentra unida a una protena
transportadora para la fraccin C4b del complemento.
Slo la Protena S libre es la que acta como cofactor.
El estado hipercoagulable se presenta al haber una
disminucin de un 50% a 60% de la protena total.
Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede
asociar con necrosis cutnea.
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MECANISMO DE INHIBICION PC - PS
 COAGULACIN

PROTEINA S PROTEINA C
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Ac aFL
Antgenos
Beta 2 Glicoprotena I (b2GPI)

Protrombina (PT)

Protenas del Sistema Protena C

PC, PS, Trombomodulina
Anexina-V
Kiningeno de alto peso molecular

Fosfolpidos aninicos: FS, CL

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Antifosfolpidos anticardiolipina

Son ms frecuentes que el Anticoagulante

lpico en proporcin de 5 a 6:1

Se asocia con Trombosis tanto arterial como

venosa, Prdida fetal o Aborto Habitual y
Trombocitopenia

Se ha clasificado en Primarios y Secundarios

 COAGULACIN

Mecanismo de accin

Interferencia con la liberacin endotelial de la

prostaciclina (PGI2)
Interferencia a la activacin va trombomodulina de la
protena C
Interferencia al protena S como cofactor
Interferencia con la actividad de la antirombina III
Interaccin con los fosfolpidos de la membrana
plaquetaria llevndolos a su activacin
Interferencia con la liberacin del activador tisular del
plasmingeno
 COAGULACIN
Ac aFL
Mecanismos trombognicos
b2GPI

TXA2R ab 2GPI (IgG)

FS
FcgRIIa
Transduccin
de seales GPIIb-IIIa
TXA2
CD62-L
Fibringeno CD62-P
CD62P
Grnulo Plaqueta - Ac aFL
Lisozoma CD63 GPIIb-IIIa

ICAM?
Sist Protena C Micropartculas Vb3?
GPIb?
Ac aFL plaquetarias ATIII
Ac aFL
Clulas
FIXa FVIIIa FX
Fibrina
endoteliales
FXa- FVa

Protrombina Trombina
FVIIa Fibringeno
Ac aFL
FT
Monocito
PGI2
Ac aFL

Monocito
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Antifosfolpidos antilpico
Diagnstico por laboratorio

Tiempo de protrombina y tromboplastina

parcial.
Tiempo de coagulacin con kaolina en plasma.
Tiempo de coagulacin con la vbora de Russel.
Prueba de neutralizacin de las plaquetas.
Tiempo de coagulacin con tromboplastina
diluida.
Ensayos inmunolgicos.
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En esta foto observamos en

la imagen inferior lvedo
reticularis del brazo y en la
superior isquemia y gangrena
digital secundario a
fenmenos oclusivos.
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MUCHAS GRACIAS