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COAGULACIN

Modelo Celular de la
Coagulacin.
COAGULACIN

Coagulacin:

Proceso biolgico destinado a la transformacin


de una glicoprotena plasmtica, el fibringeno,
en un polmero insoluble, la fibrina, con el fin de
evitar prdidas sanguneas
COAGULACIN

Coagulacin:

Sistema de defensa que mantiene la integridad


del sistema circulatorio. Puede ser considerado
como un mecanismo para consolidar rpida-
mente un tapn de plaquetas inestable por un
cogulo de fibrina qumicamente estable
COAGULACIN

Funcin de la Coagulacin

Interaccionar entre clulas y factores de la


coagulacin

Formacin de Fibrina

Formar Cogulo y detener hemorragia


COAGULACIN

I. FASE VASCULAR
Vasoconstriccin refleja.

II. FASE PLAQUETARIA


Adhesin y Agregacin plaquetaria

III. FASE PLASMATICA


Cascada de la Coagulacin.

IV.FIBRINOLISIS.
COAGULACIN

Exposicin a Lesin Vascular


Liberacin F.
Colgena
Tisular
Subendotelial

Adhesin y
Vasoconstriccin Agregacin Coagulacin
Plaquetaria

Hemostasia

Fibrinolisis
COAGULACIN
COAGULACIN
Hemostasia Primaria Hemostasia Secundaria

Endotelio F. Tisular

Plaquetas F. Coagulacin
COAGULACIN

Hemostasia Hemostasia
Primaria Secundaria
Endotelio Factores de Coagulacin
Plaquetas F. Tisular
FvW Calcio
Superficie fosfolpidos

Tapn Plaquetario Cogulo de Fibrina

Cese de la Hemorragia
COAGULACIN
COAGULACIN

Stephen Christmas, 1957, (10 aos)


COAGULACIN

Mr. John Hagemann


COAGULACIN

Familia Fletcher

Allen Fitzgerald
COAGULACIN

Audrey (Smith) Prower


Rufus Stuart
COAGULACIN

I - Fibringeno. Plasmina, profibrina


II - Protrombina. Trombina. Fermento de la fibrina
III - Thromboplastina, extracto tisular
IV - Calcio
V - Proacelerina, factor lbil, globulina aceleradora (AcG)
VI - usada por Owren para describir lo que ahora se reconoce
Como V activado (Va), Inicialmente referido como acelerina
Este numeral ya no se usa
VII - Proconvertina, acelerador srico de la conversin de la protrombina
(SPCA), factor estable, autoprotrombina I
VIII - Factor Antihemoflico (AHF), globulina antihemoflica
(AHG), cofactor plaquetario I, factor antihemoflico A
IX - Componente thromboplastnico del plasma (PTC), factor de Christmas,
factor antihemoflico B, cofactor plaquetario II,
autoprotrombina II
X - Factor StuartPrower, autoprotrombina III
XI - Antecedente thromboplastnico del plasma (PTA)
XII - Factor de Hageman
XIII - Irving Wright.
Factor estabilizador de la Fibrina (FSF), Factor LakiLorand (LLF),
fibrinasa, fibrinoligasa
Presidente del comit para nomenclatura de los factores
de coagulacin. 1954-1962
COAGULACIN

PATEK Y TAYLOR 1937 globulina antihemoflica


ARMAND QUICK 1943 factor lbil y factor estable
PAUL OWREN 1947 proacelerina o factor V
y acelerina o factor VI (FVa)
PAVLOVSKY 1947 correccin del tiempo de paciente
hemofilia con otro
DeVRIES 1949 acelerador srico de la conversin
de la protrombina (factor VII)
KOLLER 1951 factor VII
BIGGS Y MACFARLANE 1952 dos tipos de hemofilia, factor de
Christmas
AGGELER 1952 paciente con deficiencia del
componente tromboplastinico del
plasma (factor IX)
TELFER 1956 factor Prower (factor X)
HOUGIE 1957 factor Stuart (factor X)
COAGULACIN
Factores de la Coagulacin
Factor Nombre Activado Sustrato Producto
I Fibringeno Fibrina
II Protrombina Trombina Fibrinogeno Fibrina
Factor XIII Factor XIIIa
III Tromboplastina tisular. Factor Factor VII Factor VIIa
Factor tisular (FT, TF) tisular
IV Calcio
V Proacelerina Factor Va Protombina Trombina
VII Proconvertina Factor VIIa Factor X Factor Xa
VIII Factor antihemofilico A Factor VIIIa Factor X Factor Xa
IX Factor Christmas. Factor IXa Factor X Factor Xa
Factor antihemofilico B
X Factor Stuart-Prower Factor Xa Protrombina Trombina
XI Antecedente tromboplastinico Factor XIa Factor IX Factor IXa
XII Factor de Hageman Factor XIIa Factor XI Factor XIa
XIII Factor estabilizante de la fibrina Factor XIIIa Fibrina Fibrina estable
Precalicrena Calicreina
HMWK Cininogeno de Alto peso molecular
COAGULACIN
Caractersticas de los Factores de Coagulacin
FACTOR PM(Kd) Concentracin Vida Media Cromosoma
Plasmtica
FI 340 200-400 mg/dL 3-5 das 4

Protrombina 72 100 ug/L 3-4 das 11


Factor Tisular 37 0 ---- 1
FV 330 5-10 ug/mL 15-24 horas 1
FVII 50 0.5 ug/mL 4-6 horas 13
FVIII 330 100 ug/mL 8-12 horas X
FIX 55 5 ug/mL 18-30 horas X
FX 55 10 ug/mL 40-50 horas 13
FXI 160 5 ug/mL 60 horas 4
FXII 80 30 ug/mL 48-50 horas 5
FXIII 320 10 ug/mL 4-8 horas 1 () 6 ()
Fitzgerald 120 70-90 ug/mL 6.5 das 3
Fletcher 85-100 30-50 ug/mL 35 horas 4 (?)
COAGULACIN
Hemostasia Secundaria

XII XI/CAPM XIII VIII:C/FvW


V
I IX X XI VII
II
FT
COAGULACIN

Clasificacin de los factores de


Coagulacin
COAGULACIN
Clasificacin de los Factores de
Coagulacin
TRANSGLUTAMIDASA SERIN-PROTEASA

ZIMOGENOS:
NO VITAMINO-K DEPENDIENTES XIII Pk, XII, XI

VITAMINO K DEPENDIENTE II, VII, IX, X

COFACTORES:
PLASMATICOS V, VIII, CAPM

CELULARES FT, TROMBOMODULINA (TM)

SUBSTRATO FIBRINOGENO (FI)


COAGULACIN

Grupo del Fibringeno.

Factores I, V, VIII, XIII


Presente en plasma.
Ausente en suero, excepto XIII.
Se consumen durante la coagulacin.
Destruidos por la plasmina.
Presentes en granulos alfa.
Peso molecular alto (>250 000 ).
COAGULACIN

Grupo de la protrombina.

Factores II, VII, IX, X; Proteina C y S.


Dependientes de Vitamina K.
Afectados por anticoagulantes orales.
Peso molecular bajo (55 000 70 000 ).
COAGULACIN
R R

HCH CH

COOH HOOC COOH

GLU -CARBOXI GLU


Vitamina K epoxidasa

Vitamina K Reducida Vitamina K Oxidada

Vitamina K epoxido reductasa


COAGULACIN
FACTORES VITAMINO K DEPENDIENTES

CH

HOOC COOH Ca++

-CARBOXI GLU
COAGULACIN
Evolucin de la Coagulacin

T. Complejos

Teora Clsica Teora Celular

T. Cascada T. Nemerson
COAGULACIN
MODELO CLSICO: Morawitz, 1903-1906.

TF

Thrombokinase in conjunction with thrombogen and calcium salts forms thrombin


COAGULACIN
Morawitz P (1905). "Die Chemie der Blutgerinnung". Ergebn Physiol 4: 307-422.

Propuso 2 etapas:
1) La conversin de protrombina a trombina mediante la accin del factor tisular en
presencia de calcio.
2) La conversin de fibringeno a fibrina gracias a la accin de la trombina.
COAGULACIN

Hemostasia Secundaria
1957 Bergsagel y Waaler

Separacin de dos vas de acuerdo a la actividad


Del Factor Tisular
INTRINSECA EXTRINSECA

Independiente Dependiente

TROMBINA
COAGULACIN
Va Intrnseca
XII XIIa TEORIA DE LA
CASCADA DE LA COAGULACION
XI XIa
Va Extrnseca
IX IXa VIIa FT

VIIIa Va Comn
X Xa X

Va XIII

Protrombina Trombina

Fibringeno Fibrina
XIIIa

Polimerizacin
de la fibrina

Macfarlane RG. Nature 1964; 202:4989. -Davie EW, Ratnoff OD. Science 1964; 145: 13102.
COAGULACIN

1969 Kahr. Basado en el paralelismo


biolgico de ciertos factores
sospechado por Seegers en 1965,
elabora....

La Teora de los Complejos


COAGULACIN

Teora de los Complejos


Complejo Protrombinasa:

Enzima Xa
Cofactor Va
Superficie Fosfolpidos, Calcio
Sustrato II
COAGULACIN

Teora de los Complejos


COAGULACIN
FXII
Pk
CAPM
SUPERFICIE Teora de los complejos
FXI FXIa
CAPM
Ca++
Zn++
CELULA

FIX FIXa FVII


FVIIIa X-ASA FT
Ca++ Ca++
CELULA CELULA

FX FXa
FVa
Ca++ II-ASA
CELULA
PROTROMBINASA

FII TROMBINA
TM*
Ca++
CELULA

PC PCa
COAGULACIN

Teora de los complejos


COAGULACIN

Teora de los Complejos

COMPLEJO Xasa COMPLEJO PROTROMBINASA

VIIIa Va
IXa X Xa II

F3P Ca++ F3P Ca++


COAGULACIN

1977 Osterud y Rapaport. Complejo


FT/VIIa activa al X y IX. Describe la
importancia del factor Tisular.

IX X

FT/VIIa/Ca

IXa Xa
COAGULACIN

Por qu los hemoflicos sangran?


COAGULACIN

Hemostasia Secundaria

TEORIA DE NEMERSON
Basados en los conceptos anteriores,
Nemerson otorga un papel
preponderante al FT
COAGULACIN

FT
IX X
FT-FVIIa

IXa Xa

TEORIA DE NEMERSON
COAGULACIN

1988 Se descubre al inhibidor de la va


del factor tisular (IVFT).
IVFT + FXa

FXa TROMBINA
FVIIa
FVa
FT
IVFT
COAGULACIN

1988 Se descubre al inhibidor de la va


del factor tisular (IVFT).
IVFT + FXa

FXa TROMBINA
FVIIa
FVa
FT
IVFT
COAGULACIN

XII Va intrnseca
HMWK Va extrnseca
XIIa
IX VIIa+FT
XI XIa X
VIII
IXa Ca++
PL

Xa
V Ca++ PL

II IIa

Fibringeno Fibrina
COAGULACIN
COAGULACIN

In vitro
XII Va intrnseca
HMWK Va extrnseca
XIIa
IX VIIa+FT
XI XIa X
VIII
IXa Ca++ Tiempo de
PL protrombina
Tiempo de (TP)
Xa
tromboplastina V Ca++ PL
parcial (TTP)
II IIa

Fibringeno Fibrina
COAGULACIN

Caractersticas del modelo de la cascada de


la Coagulacin:

Todos los factores circulan en forma inactiva.


La activacin del factor inicial, activa en forma
secuencial a los otros factores.
La activacin es en forma amplificadora y
con retroalimentacin positiva.
Requiere la formacin de complejos.
Existen mecanismos anticoagulantes naturales
que balancean la hemostasia.
COAGULACIN

RETROALIMENTACIN POSITIVA
COAGULACIN

AMPLIFICACIN
COAGULACIN
FORMACIN DE COMPLEJOS
COAGULACIN

Limitaciones del modelo de la cascada de la


coagulacin

Deficiencias
Factor XII
Kiningeno de alto peso molecular
Precalicreina
Prolongan TTPa pero no sangrado
Factor VIII y IX
Sangrado clnico importante
Factor VII
Sangrado clnico importante
COAGULACIN
La Cascada de la Coagulacin No explica la
coagulacin in vivo

Va Intrnseca Va Extrnseca
Factor XII
HMK
Factor VIIa
Factor Tisular (TF)
Factor XI Factor XIa

Factor IX Factor IXa


Factor VIIIa

Factor X Factor Xa Factor X


Factor Va

Protrombina Trombina

Fibringeno Fibrina
COAGULACIN

Modelo Celular de la Coagulacin

Hoffman, Monroe, Roberts, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl


1):S61.
COAGULACIN

- En 2001, Hoffman M y Monroe D,


proponen un modelo en el cual la
coagulacin est regulada por las
propiedades de las superficies
celulares.
COAGULACIN

- En 2001, Hoffman M y Monroe D,


proponen un modelo en el cual la
coagulacin est regulada por las
propiedades de las superficies
celulares.

Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb


Thrombolysis 2003;16:17-20.

Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor


VIIa. Blood Rev. 2003 Sep;17 Suppl 1:S1-5.

Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of


hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:1-11.
COAGULACIN

Modelo celular de la coagulacin

X II VIII/vWF
FT VIIa Xa Va IIa
Clula portadora de FT VIIIa
FT VIIa IX V Va Fibringeno

X Plaqueta
IXa II
VIIIa Xa Fibrina
IXa Va IIa
Plaqueta activada

Hoffman M et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998;9(suppl 1):S61-S65.


COAGULACIN

Coagulation Over Multiple Structures

v q,Nk ,t

vq,Nk,t h h Tq,Nk ,t,1 Tq, Nk,t,2
1 hTq,Nk ,t,3
NT k k1
Tq, Nk,t,1 PN,M
nMj,th
fNi,Mj, Nk,t h Ni,Mj,th v q,Ni,t

M 1 j 1 i 1
NT NT k k
Tq, Nk,t,2 QI,M,N

nMj,th f
Ii,Mj,Nk,th Ii,Mj,th v q,Ii,t

M 1 I1 j 1 i1
N B N T

Tq, Nk,t,3 1 LN,M 1 fNk,Mj,Nk,t h LN,M Nk,Mj,th nMj,th
j1
M 1

NT = number of distributions NB = number of size bins


COAGULACIN

Modelo celular de la coagulacin


IVFT
X II VIII/vWF
VIIa Xa Va IIa
FT
Clula portadora de FT VIIIa
FT VIIa IX V Va Fibringeno

X Plaqueta
IXa II
VIIIa Xa Fibrina
IXa Va IIa
Plaqueta activada
COAGULACIN
Teora celular de la coagulacin
INICIACIN AMPLIFICACIN
X II VIII/vWF
FT VIIa Xa Va IIa
Clula portadora de FT VIIIa
FT VIIa IX V Va Fibringeno

X Plaqueta
IXa II
VIIIa Xa Fibrina
IXa Va IIa
Plaqueta activada
PROPAGACIN
Hoffman M et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998;9(suppl 1):S61-S65.
COAGULACIN

Modelo celular de la coagulacin

Los factores de coagulacin son inhibidos


rpidamente por numerosas proteasas del
sistema de inhibidores naturales.

En las superficies celulares los factores de


coagulacin son protegidos de esta inhibicin
COAGULACIN

FUNDAMENTO:

El modelo enfatiza la importancia de los receptores


celulares especficos para las protenas de la
coagulacin.

EL FACTOR TISULAR

Se propone que la coagulacin no ocurre en cascada


sino en tres estados sobrepuestos.
COAGULACIN

FUNDAMENTO:
Las superficies celulares son el ambiente natural donde se
desarrollan las reacciones de coagulacin.
Deben cooperar diferentes tipos celulares (al menos dos
tipos celulares).

Las plaquetas no pueden iniciar la coagulacin, a


pesar de ofrecer la superficie ms eficiente para la
generacin de trombina, ya que NO expresan FT.
COAGULACIN

INICIACIN: ocurre sobre el TF


presente en la clula.
AMPLIFICACIN: las plaquetas y
cofactores son activados para dar
lugar a la generacin de trombina a
gran escala.
PROPAGACIN: grandes
cantidades de trombina son
generadas en la superficie
plaquetaria.
IIa

La hemostasis ocurre en 2 superficies: en las clulas que


expresan TF y en las plaquetas
COAGULACIN
MODELO CELULAR

INICIACIN: Ocurre sobre el TF


presente en la clula.
AMPLIFICACIN: Las plaquetas y
cofactores son activados para dar
lugar a la generacin de trombina a
gran escala.
PROPAGACIN: Grandes
cantidades de trombina son generadas
en la superficie plaquetaria.

La hemostasis ocurre en 2 superficies: en las clulas que


expresan TF y en las plaquetas
COAGULACIN

CMO SE INICIA EL PROCESO DE


COAGULACIN?

Iniciacin.

EL TF ES EL INICIADOR FISIOLGICO PRIMARIO DE LA COAGULACIN


COAGULACIN

Sinnimos: trombocinasa,
tromboplastina tisular, FIII.
Es una glicoprotena integral de
membrana con homologa al
receptor de la citosina tipo 2.
Estructura: 3 dominios
(extracelular, transmembranal,
intracelular).
El
Monocitos, fibroblastos, Factor
Tisular
macrfagos, miocitos, clula
endotelial, clulas del msculo
liso.

Se expresa ante dao vascular


en la clula endotelial o estados
inflamatorios.

Es el receptor celular y cofactor


del FVII.
COAGULACIN
MODELO CELULAR: Iniciacin

El TF es extrnseco a la circulacin sangunea?

Interaccin plaqueta-leucocito. La interaccin


entre la P-selectina de la plaqueta y el ligando 1
de la glucoprotena P-selectina (LGPS-1) del
leucocito es probablemente la interaccin ms
importante, y puede dar lugar a la sntesis de
FT por los monocitos.
COAGULACIN
MODELO CELULAR: Iniciacin

El TF es extrnseco a la circulacin sangunea?

Interaccin plaqueta-leucocito. La interaccin


entre la P-selectina de la plaqueta y el ligando 1
TF INTRAVASCULAR !
de la glucoprotena P-selectina (LGPS-1) del
leucocito es probablemente la interaccin ms
importante, y puede dar lugar a la sntesis de Y
FT por los monocitos.

TF EXTRAVASCULAR !
COAGULACIN
MODELO CELULAR: Iniciacin

Sinnimos: trombocinasa,
tromboplastina tisular, FIII.
Es una glicoprotena integral
de membrana con homologa
al receptor de la citosina tipo 2.
Estructura: 3 dominios
(extracelular, transmembranal,
intracelular).
Monocitos, fibroblastos,
macrfagos, miocitos, clula
endotelial, clulas del msculo
liso.
Se expresa ante dao vascular
en la clula endotelial o
estados inflamatorios.

Es el receptor celular y
cofactor del FVII.
COAGULACIN
MODELO CELULAR: Iniciacin
El rol de la TF-bearing cell:
iniciacin.

El factor VIIa unido al TF


puede activar tanto al factor X
como al factor IX.

Los factores Xa y IXa activado


por el factor VIIa/TF juegan
distintos roles en la coagulacin.

El factor Xa es ensamblado
dentro de un complejo
protrombinasa sobre la
superficie de la TF-bearing
cell. Este genera una pequea
cantidad de trombina.

EL TF ES EL INICIADOR FISIOLGICO PRIMARIO DE LA COAGULACIN


COAGULACIN
El rol de la trombina
generada por la TF-
MODELO CELULAR: Amplificacin bearing cell:
Amplificacin.

Despus de la generacin
inicial de factor Xa sobre
las TF-bearing cells,
subsecuentemente la
generacin de factor Xa se
apaga cuando el TFPI
micropartculas reacciona con el factor Xa
para inactivar al complejo
factor VIIa/TF.

La pequea cantidad de
trombina generada sobre
las TF- bearing cell juega
un rol crtico en la
activacin plaquetar para
los subsecuentes pasos de la
coagulacin.
Esta trombina activa plaquetas (va PAR), libera factor V de los
grnulos, activa al factor V, activa al factor VIII liberndolo del
VWF, y activa al factor XI.
COAGULACIN
MODELO CELULAR: Propagacin
El rol de las plaquetas:
propagacin.

El factor IXa, generado sobre las


TF-bearing cells, es inhibido
lentamente por los inhibidores
plasmticos y por tanto puede llegar
hasta la superficie de la plaqueta
activada y unirse al factor VIIIa

Este factor IXa activa al factor X


sobre la superficie plaquetar.

El factor Xa se acopla al factor Va y


activa a la protrombina dando lugar
al estallido de generacin de
trombina responsable de la
degradacin del fibringeno.

Factor IXa adicional es


suministrado por el factor XIa sobre
la superficie plaquetar.
COAGULACIN
MODELO CELULAR DE LA HEMOSTASIA
COAGULACIN
Rol de la clula endotelial

Los factores activados que se mueven a la superficie de la clula endotelial son rpidamente
inhibidos por la AT asociada con glucosaminoglicanos (GAG) sobre la superficie endotelial.
Adems, la trombina que alcanza la superficie de la clula endotelial se une a la
trombomodulina (TM). Una vez unida, la trombina no puede ms degradar fibringeno. En su
lugar, esta trombina activa a la protena C, llevando a la formacin del complejo APC/PS sobre
la superficie endotelial. APC/PS inactiva a los factores procoagulantes VIIIa (VIIIi) y Va (Vi).
COAGULACIN
Mecanismos de localizacin
procoagulante

Localizacin de factores de
coagulacin sobre las
plaquetas.

Las clulas endoteliales


localizan el cogulo en el sitio
de la lesin.
COAGULACIN

Modelo celular de la coagulacin

IVFT
X II VIII/vWF
VIIa Xa Va IIa
FT
Clula portadora de FT VIIIa
FT VIIa IX V Va Fibringeno

X Plaqueta
IXa II
VIIIa Xa Fibrina
IXa Va IIa
Plaqueta activada
COAGULACIN

MECANISMO DE REGULACION DE LA
HEMOSTASIA.
COAGULACIN
Regulacin de coagulacin
sangunea y fibrinlisis

NEJM 2001;3441527
COAGULACIN
Regulacin de la Hemostasia
Va intrnseca Va extrnseca
XII XIIa
XI XIa Factor Tisular
VIII VIIa
IX IXa
FL VIIIa Ca+2 TFPI
Ca+2 Complejo
X Xa protrombinasa
FL
Va
AT III Ca+2 V

NH2
TM
PS
II IIa XIII

IIa
IIa PCA I Ia
PC XIIIa
COOH Sistema de la
Cogulo estable de fibrina
Protena C
COAGULACIN

BLOOD, 1 JULY 2008 VOLUME 112, NUMBER 1


COAGULACIN

BLOOD, 1 JULY 2008 VOLUME 112, NUMBER 1


COAGULACIN
Fisiologa de la hemostasia
COAGULACIN

FIBRINOLISIS
COAGULACIN
Componentes del sistema Fibrinoltico
COAGULACIN
Componentes del sistema Fibrinoltico
COAGULACIN
Fibrinolisis y fosfolpidos

British Journal of Haematology, 129, 307321


COAGULACIN

MUCHAS GRACIAS