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Fundamentos de Cinética
Química
Introdução
Maior exigência de qualidade do consumidor;
Surgimento de biofármacos;
Substituição do empirismo por elucidações científicas
(estabilidade baseada em princípios físico-químicos);
Maior exigência dos órgãos regulamentadores;
Fatores extrínsecos
Incidência de Luz
Umidade
Temperatura
Ar
Fatores Intrínsecos
Fármaco
Interações fármaco X excipiente
Interações excipiente X excipiente
Embalagem
Características da formulação
Prazo de validade
Definição
“Tempo em que o medicamento permanece com suas
características físicas, químicas e físico-químicas dentro de limites
aceitáveis e previamente estabelecidos.”
“Tempo estimado, para que a concentração declarada do fármaco
caia até 10%.”
Cinética Química
As reações de degradação nos medicamentos ocorrem a
velocidades definidas e são de natureza química, dependente da
concentração dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiação ou
da presença de catalizadores.
Prazo de validade
Ordem de reação
Em geral, por determinação da ordem da reação, pode-se
definir a variação da velocidade da reação com a
concentração dos reagentes.
Ca Concentração do material A a
dCa reagir
k k constante de proporcionalidade
dt velocidade de reação
t tempo
dx x = kt + cte
k
dt
Se a reação seguir uma ordem Zero o gráfico x X t será:
Gráfico representando a
quantidade de fármaco que
sofre reação em função do
tempo, descrevendo uma
cinética de reação de ordem
zero
k indica a quantidade de
fármaco que se degrada
com o tempo
Representação da
absorbância de um
corante extraído de uma
preparação em função
do tempo
Reações de Primeira Ordem
dCa
kCa por integração ln Ca kt i
dt
onde: i = constante de integração
Convertendo para log decimal (base 10)
k k
log Ca t constante log C log C0 (t t0 )
2,303 2,303
Curvas traduzindo a
degradação de um
fármaco de acordo
com uma cinética de
reação de primeira
ordem
onde: - k/2,303 = a
Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equação:
2,303 C1
k log
t 2 t1 C2
2,303 C0
k log
t C
Esta expressão permite calcular a velocidade de reação (k) por
determinação da concentração do fármaco existente para qualquer
tempo.
O tempo necessário para que uma fração de fármaco se degrade
pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 é o
tempo necessário para que 50% do fármaco se degrade, podendo
ser calculado como segue:
Ex.:
Éster + OH- (excesso) ácido carboxílico + álcool + OH-(excesso)
Gráfico de
degradação de uma
substância de
acordo com uma
cinética de
pseudoprimeira
ordem para vários
valores de pH a
25°C.
Influência do pH sobre a degradação
O valor de K de
reações hidrolíticas,
catalisadas por H+ ou
OH- podem variar
consideravelmente
com o pH.
Efeito do pH sobre a
hidrólise do metil-DL-
-fenil-2
piperidilacetato a 80°C
Influência da temperatura sobre a degradação
Equação de Arrhenius:
Ha 1
log k log S
2,303R T
Influência da temperatura sobre a degradação
Equação de Arrhenius.
Ha 1
log k log S
2,303R T
sendo y = ax + b
Representação de
Arrhenius traduzindo o
método para
determinação da energia
de ativação e o efeito da
temperatura sobre a
degradação da substância
em estudo
k2 Ha T2 T1
log
k1 2,303 1,987 T2 T1
Limitações da equação de Arrhenius aplicada a ensaios de
estabilidade
Ex.
• Evaporação do solvente.
• Aumento da temperatura variação da umidade relativa.
• Aumento da temperatura diminuição da solubilidade de
O2.
• Aumento da temperatura diminuição da viscosidade
• Degradação por mecanismos diferentes a diferentes
temperaturas.
Recursos a técnicas simplificadas para previsão da estabilidade
Representação
das curvas
médias para
uma diminuição
normal
Exercício: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os
seguintes valores de percentagem da concentração em função do tempo.