ISLAS CHÁVEZ DAFNE ITALIA

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Red reguladora que reconoce el estrés genotóxico de
cualquier fuente y responde suprimiendo la
proliferación celular.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

F Factores de transcripción /Modificación del metabolismo cel.

U
Inhibición del ciclo celular
N
C Moléculas para la transcripción de señales

I
Regulador de la respuesta celular al daño del DNA
O
N Receptores de superficie celular

E
Interviene en la diferenciación celular  Reserva postmitotica
S
40% RB FAMILIARES
[AUTOSOMICO
DOMINANTE]
60% RB ESPORADICOS
RB Secuestran e impiden la función de
E2F.
Recluta proteínas de remodelamiento
de cromatina e impide que se unan
factores de transcripción.

Esta situación cambia en

presencia de señales
mitógenas.

Las señales del factor de crecimiento provocan la expresión de

ciclina D y la activación de complejos ciclina D-CDK4/6. Estos
complejos fosforilan la RB, con lo que esta proteína se inactiva y
se libera E2F para incluir a genes diana.
 FAMILIARES:
1er Golpe: Heredan una copia mutada
del GEN RB en la línea germinal
+
2 do Golpe: el alelo normal genera
una mutación somática espontanea.

Pierde la
función y se
Dos mutaciones en el Gen RB vuelve
locus 13q14 cancerosa

ESPORÁDICOS:
Los dos alelos RB normales sufren una
mutación somática espontanea en el
mismo retinoblastoma (Dos golpes).

TEORÍA DE KNUDSON
“Hipotesis de la oncogenía”
 Papilomavirus*/Adenovirus
Fx: Inhibición de la
2 transcripción G1  S
Actúa
1 secuestrando
Proteína 7 la pt EF2,
del VPHActivo:
16. Hipofosforilado
ingibiendo al
gen RB.
Inactivo: Hiperfosforilado

*SiSese entra
une a RB a la fase S se
encuentra obligado a
hipofosforilado
terminar la mitosis.
 ATAXIA-TELANGIECTASIA

ATM
CINASAS
17p13.1 ATR (FOSFORILACIÓN)

Proteosoma Degradación

Ubiquitiniza Ubiquitiniza *Mutaciones somáticas

[MDM2] [MDM2]
(No heredables)
* CA Colon, mama, pulmón.

Señales de activación:
- Reparación del DNA
- Telomeros acortados
- Regula el ciclo celular
- Hipoxia
- Senescencia
- Estrés por excesoscelular  de
de factores
Epigénetica: cambios
apoptosis
crecimiento
morfológicos y
Pararada
permanente expresión génica.
del ciclo
celular
TP53 *Mutaciones germinales
TP53 (Heredables)
*Sx. Li Fraumani, sarcomas,
TP53 leucemias, Ca de mama, Ca
cerebrales, Ca corteza suprarrenal
 Se encuentra en Su mutación Enfermedad
: produce: de Li-
Fraumeni

<50 años
17p13.1

Mutación >50% de
Gen: Tp53
presente: tumores
Proteína: p53
Los posibles componentes tumorales del

P53
SLF son: cáncer de mama, melanoma,
tumores gonadales de las células
germinales, carcinomas de pulmón,
páncreas y próstata,
además de sarcomas de tejidos blandos,
tumores del cerebro, osteosarcoma,
leucemia y carcinoma adrenocortical.
 TP53
TP53
Sensible al Mutado RESISTENTE
tratamiento de al tratamiento de
quimioterapia o quimioterapia o
radioterapia radioterapia

Teratocarcinomas
Inestabilidad
testiculares,
genómica, alta
Leucemias
proliferación
linfoblásticas
celular.
agudas.

Cancer pulmonar
o colorrectal.
70-80 % de carcinomas colorrectales no
familiares y de adenomas esporádicos.

Muestran pérdida homocigótica del gen APC.

Lo que implica firmemente a la pérdida de

APC en la patogenia de los tumores de colon.
 SEÑALES WNT
Control del destino celular, adhesión celular y
polaridad.

Autorrenovación de las células madre

hematopoyéticas.

Señaliza a través de una familia de receptores

de superficie celular: Frizzled (FRZ).

Estimula varias vías, de las cuales la central

implica β-catenina y APC.
 5q21
Gen Poliposis Adenomatosa del Colón
B catenina estabiliza el
complejo destructor
evitando la degradación
proteosomica, y translocando
del citoplasma al núcleo.
Vía señalizadora de WNT
Control de adhesión y
polaridad en el
desarrollo embrionario
B-catenina + Cadherina
E (actúa en la adhesión
cel), al unirse se rompe
la unión y actúan como
un factor de
proliferación para
repar el daño
(Desunión)
Invasión/Metastasis
El complejo B catenina +
TCF fomenta el crecimiento
celulae colonico. Atraves de
genes MYC/ Ciclina D1
IMPORTANCIA DE LA VÍA APC/Β-
CATENINA EN LA ONCOGENIA
 Los tumores de colon  La desregulación de esta
que tienen genes APC vía, no está limitada a
cáncer de colon; las
normales albergan mutaciones del gen β-
mutaciones de β- catenina están presentes
catenina que impiden en más del 50% de los
su destrucción por hepatoblastomas y aprox.
APC, permitiendo que 20% de los carcinomas
la proteína mutante se hepatocelulares.
acumule en el núcleo.
INK4A/ARF
 También llamado el locus del gen CDKN2A.
Bloquea la fosforilación de
CDK1 RB mediada por ciclina
p16/ D/CDK2 y mantiene en su
INK4a lugar el punto de control RB.

Activa la vía p53 al inhibir

a MDM2 e impedir la
p14/
destrucción de p53. ARF
Ambos funcionan como supresores tumorales y , por ello,
la mutación o el silenciamiento impacta en vías RB y/o p53.
 P16
Crucial para la inducción de la senescencia.

Mutaciones detectadas en tumores de vejiga,

cabeza, cuello, leucemias linfoblásticas agudas y
colangiocarcinomas.

En algunos tumores, como el cáncer cervical,

p16/INK4a frecuentemente esta silenciado por la
hipermetilación del gen, sin la presencia de una
mutación.
OTROS CDK1
 Frecuentemente están mutados, o silenciados, en muchos tumores malignos
humanos:

Melanomas familiares.

Adenocarcinomas pancréaticos
esporádicos.

Carcinomas epidermoides del

esófago.
 VIA TGF-Β

Inhibidor de la Epiteliales
proliferación Endoteliales
Hemapoyéticas La union del receptor
TGF- β a su ligando
da lugar a señales
intracelulares que SMAD2
SMAD4
Serina-treonina aumenta la expresión
cinasa de genes inhibidores
del crecimiento, como
los de CDK

Las mutaciones que afectan al receptor TGF- β o las señales SMAD

están inactivadas en el 100% de los canceres pancreáticos y en
mas del 80%de los carcinomas de colon.
 PTEN
Es una fosfatasa
asociada a la
membrana,
Supresor codificada por
Tumoral un gen del
cromosoma
10q23.

Sirve como freno en la vía

promotora de la supervivencia y
el crecimiento PI3K/AKT.
 NF1
Gen supresor de
tumores que
codifica la
neurofibromina Las personas que heredan
un alelo mutante del gen
NF1 desarrollan
nuerofibromas benignos .
2do Gen Progresan a una
Neoplasia Maligna.
Neurofibromina
contiene un
dominio activador
GTPasa que regula
la transducción de
la señal a través de GDP
RAS transmite (inactivos)
proteínas RAS
señales GTP (activos)
promotoras
del
crecimiento.
Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen
al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.

Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio

acústico.

El producto del gen NF2, Merlina se relaciona con la

familia ERM (Ezrina, radixina, y mioesina).

No se conoce el mecanismo por el cual la merlina

conduce a carcinogenia

la merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral

Salvador-Wars-Hippo (SWH).
 Las mutaciones de
En presencia de
la línea germinal
oxigeno, HIFa es
del gen VHL, del La proteína VHL es
hidroxilado y se une
cromosoma 3p se parte de un
a la proteína VHL,
asocian con complejo ubicuitina
conduciendo la
canceres de células ligasa.
ubicuitinacion y
renales, angiomas
degradación.
retinianos.
 Localizado en el cromosoma 11p13, se
asocia con el tumor de Wilms.

La proteina WT1 es un activador de la

transcripcion de genes implicados en la
diferenciacion renal y gonadal.

Aunque WT1 es un supresor tumoral en el

tumor de Wilms, tambien se ha
desmotrado una sobreexpresion en
leucemias y carcinomas de mama.
PTCH 1 Y PTCH 2 son genes supresores tumorales que
codifican una membrana celular (PATCHED).

La via Hedgehog/PATCHED regula varios genes,

incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB.
 Se relaciona con el Sx de Gorlin

Las mutaciones PTCH están presentes en un 20-50%

de los casos esporádicos de carcinoma de células
basales. Aprox. ½ de la mutaciones son del tipo
causado por exposición UV.