ANTICOAGULANTES

DR. JULIO C. ARANA DELGADO

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
FMH-UDCH
 Esquema de la Coagulación

Injuria Vascular

Subendotelio expuesto

Hemostasia Adhesión, Liberación, Agregación, Tapón Plaq.

Primaria

Hemostasia Coagulación ( Tapón hemostático)

Secundaria Formación de fibrina

Permeabilidad
del vaso
FIBRINOLISIS
 Hemostasia Primaria

Purpuras Vasculares Alteraciones Plaquetarias

Congenitos y Adquiridos Trombocitopenias

Hemostasia Secundaria

Coagulopatías: Hereditarias y Adquiridas

Coagulación in vivo

 Modelo celular enfatiza la interacción entre los

factores solubles y las superficies celulares: células
como elementos esenciales capaces de dirigir el
proceso hemostático.
 Complejo FT-FVIIa en estrecha interacción con la
superficie celulares activa a los diferentes factores
de coagulación para la generación de trombina y
no por dos vías humorales distintas.
 Rol que tienen los receptores específicos para
factores de coagulación, sobre todo en la
plaqueta y en la célula endotelial.
Coagulación in vivo
 Formación de complejos que se ensamblan sobre
superficie de células estimuladas alrededor de la
INJURIA (plaquetas act, cel endotelio, monocitos).
 Coagulación es un proceso que ocurre en tres fases
que se sobreponen :
 INICIACION
 AMPLIFICACION
 PROPAGACION
 3 complejos
 Tenasa extrínseca
 Tenasa intrínseca
 Complejo protrombinasa
Teoría Celular de la Hemostasia
Inhibidores de Coagulación

 Antitrombina III. (IXa, Xa, XIa y XIIA)

 Cofactor II de la heparina.
 Heparan sulfato y heparina (endotelio)
 Macroglobulina alfa 2.
 Antitripsina alfa 2.
 Inactivador del C 1.
 Proteína C.
Anticoagulantes : Clasificación
 Anticoagulantes orales.
 Anticoagulantes parenterales
 Antiagregantes plaquetarios.

Fármacos de mas frecuente uso

HEPARINAS
HEPARINA
 Se encuentra en la mayoría de tejidos humanos
(hígado y pulmón).
 Se almacena en granulaciones de basófilos y
mastocitos.
 Mucopolisacárido de 16.000 dalton ( unidades
de glicosamina sulfatada y ác. D- gluocrónico
conectados por enlaces glucosídicos)
 Posee carga negativa, une Sust. Básicas
(Protamina)
 Residuos de sulfato dan el poder
anticoagulante.
FASE PLASMATICA DE
COAGULACION
 Formación del complejo Protrombinasa:
- Vía intrínseca: contacto con subendotelio XII—XI---XIa , XII y XI +Ca
activan al IX; IX + V + C activan Xa.
- Xa + V + fosfolípidos+ Ca(protrombinasa)
- Protrombinasa convierte protrombina en trombina.
- Vía Extrínseca III---XII +Ca------Xa.
TIPOS DE HEPARINAS

 Heparina no fraccionada o clásica HNF.

 Heparinas de bajo peso molecular:
distintas fracciones de heparina clásica
 Compuestos heparinoides:
polisacáridos sulfatados diversos semisintéticos o extraídos de tejidos
animales.
Generalidades
 Estos fármacos inhiben la fase plasmática de la coagulación.
 Actúan sobre la síntesis hepática de factores
(anticoagulantes orales) o impidiendo la actuación de los
factores ya formados (heparinas).
 La heparina es generalmente utilizada en procesos agudos y
los anticoagulantes orales para le prevención de
recurrencias y manejo crónico.
MECANISMO DE ACCION
 HNF (heparina clásica)
- Acelera formación de complejos entre AT III
y factores de coagulación: II, IX, X, XI, XII,
plasmina y calicreína.
- No modifica alostericamnete AT III.
- Incrementa la velocidad de formación de
complejos AT III y trombina.
- HNF se une a Trombina por fuerzas
electrostáticas dependientes de longitud
de molécula.
Mecanismo de Acción

 HBPM (Heparinas de bajo peso molecular)

- No modifican unión de AT III con Xa, sin
embargo este no puede unirse a trombina.
- Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a 8.000
dalton.
- Relación antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y en HNF
es de 1.
- No inhiben trombina y puede actuar en
hemostasia fisiológica.
Por esta razón la
heparina clásica se llama
anticoagulante, y las
HBPM se llaman
antitrombóticas.
Otras acciones de heparina

 Acción lipolítica: liberación de lipoproteinlipasa y TG lipasa

hepática.
 Acción sobre plaquetas: activan función plaquetaria aumentando
adhesividad al endotelio y modifica los mecansimos de acción
intraplaquetarios.
 Acción sobre fibrinolisis. HBPM.
 FARMACOLOGIA
Vías de administración:
• I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata
y dura 6 horas
•S.C., el efecto máximo es a las 3 horas y perdura
12 h o más según la dosis administrada.
Eliminación: una forma rápida unida a células en -
doteliales y macrófagos, y otra forma lenta median-
te aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.
•La relación dosis-respuesta no es lineal y la vida
media se incrementra al aumentar la dosis.
FARMACOLOGIA

 No se absorben por VO.

 Vía de elección parenteral: IV para HNF sódica
y SC para HNF cálcica.
 Se unen a proteínas aprox. 70%, desaparecen
rápido de plasma por función renal y atrape de
RES.
 HBPM mejor absorción SC, eliminación renal más
lenta, menos unión a células RES, VM más
prolongada.
EFECTOS INDESEABLES

 Hemorragia.
 Trombocitopenia.
 Osteoporosis.
 Necrosis dérmica.
 Inhibe producción de aldosterona.
INDICACIONES Y USO

 Prevención de TVP.
 Tratamiento de TVP no quirúrgica.
 Prevención de reestenosis por PTCA.
 Tratamiento de TEP.
 Tratamiento de IMA.
 Tratamiento de Oclusiones arteriales.
 CID.
ANTICOAGULAN
TES ORALES
ANTICOAGULANTES ORALES

 Son de utilidad clínica los Cumarínicos

entre los que se encuentran:

 Cumadina ( Warfarina ) y acenocumarina ( Sintróm ) con un

solo núcleo cumarínico

 Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y bi- hidroxicumarina (

Dicumarol ) con dos núcleos.
Composición Química
 MECANISMO DE ACCION
•Interfieren la interconversión cíclica de la Vitamina
K activa y la Vitamina K epóxido.
•La Vitamina K es un cofactor para conversión del
ácido glutámico Glu ) a ácido γ-carboxiglutámico
( Gla )de las proteínas vitamino K dependientes.
•La presencia de los residuos Gla permite la unión
de estas proteínas , mediante puentes de Ca ++ , a
los fosfolípidos plaquetarios.
•Los cumadínicos inhiben la Epóxido-reductasa y
posiblemente la Quinona reductasa.
• Al inicio del tratamiento la acción anticoagulante
depende de sólo la disminución del Factor VII
que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que
para que sea eficaz precisa de los otros factores
vitamino K dependientes cuya vida media es más
larga ( 3 – 5 días ).
• Esta es la base para la administración de Hepari-
na simultánea en los primeros 3 - 5 días en la
TEV.
Respuesta en Días de Warfarina
Mecanismo de Acción

 Antagonizan a la vitamina K.
 Varios factores proteínicos dependen de ella
como cofactor para su activación: II, VII, IX y X.
 Bloquean la gammacarboxilación de varios
residuos de glutamato en trombina y de
factores mencionados.
 Este bloqueo produce moléculas incompletas e
inactivas por pérdida de cadenas laterales
necesarias para el enlace de calcio.
 DOSIFICACION DE WARFARINA
•Se administra una dosis inicial entre 5 – 10 mg./
día por los dos primeros días, con dosis diarias que
se ajustan al INR deseado.
•Las grandes dosis de carga inicial tiene potencia-
les complicaciones; exceso de anticoagulación y
un estado transitorio hipercoagulable.
•Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que
produzca exceso de anticoagulación que 10 mg.
•A causa de las diferencias en la velocidad del
metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina
debe ser individualizada.
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
TRATAMIENTO CON CUMARINICOS
1. Ingesta y absorción de la Vitamina K
2. Aclaramiento metabólico de los anticoagulantes
orales
3. Síntesis y aclaramiento de las proteínas de la
coagulación vitamino K dependientes
4. Fármacos o enfermedades que alteran la
coagulación sanguínea o la función plaquetaria
5. Factores genéticos
Farmacología

 Se absorben rápido y completamente por vía

oral.
 Alimento no dificulta su absorción.
 Gran enlace con albúmina que impide su
penetración al LCR.
 Se metabolizan por oxidasas de función mixta,
son luego glucoronoconjugados, excretandose
por orina y heces.
 Atraviesan placenta y leche materna.
 Deben ser controlados con el tiempo de
protrombina.
 COMPLICACIONES HEMORRAGICAS
•El mayor riesgo de sangrado está relacionado con
el grado de anticoagulación.
•El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambión
cuando se asocia a AAS.
•Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila
alrededor del 5 % trasun año tratamiento y 10 %
tras 24 meses.
•Para reducir su insidencia hay que tener en
cuenta las contraindicaciones
 CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS
Diátesis hemorrágica grave
Hemorragia gastrointestinal activa
Hipertensión arterial grave
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma cerebral
RELATIVAS
Retinopatía hemorrágica, alcoholismo, S.malab-
ción, epilepsia, embarazo, falta colaboración, etc.
Potenciación efecto anticoagulante
Mecanismo de Acción de Anticoagulantes
 Coagulation Cascade
Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
(surface contact) (tissue factor)

XIIa
VIIa
XIa
Heparin / LMWH
(AT-III dependent)
IXa
Hirudin/Hirulog
Xa (direct antithrombin)
aPTT Thrombin (IIa)
PT
Thrombin-Fibrin
Clot
Courtesy of VTI
Nuevos Anticoagulantes Orales
 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

DR. JULIO C. ARANA DELGADO

CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
FMH-UDCH
Oral Antiplatelet Agents
Mechanism of Action
clopidogrel bisulfate ADP dipyridamole

ticlopidine HCl ADP phosphodiesterase

ADP

Collagen
Gp IIb/IIIa Activation Thrombin
(Fibrinogen TXA2
Receptor) COX

TXA2
aspirin

ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX =

cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
Available Antiplatelet Agents
Advantages
 Aspirin1 Ticlopidine2 Dipyridamole1

 Effective  More effective  Used in

than aspirin combination with
 Once-daily in 2o prevention aspirin for 2o
dosing of stroke/TIA prevention of
 Widely available Used clinically stroke
(OTC) in high-risk,  Numerous generics
 Broadly used aspirin-intolerant
patients or
 Inexpensive stent patients

1SchaferAI. Am J Med. 1996;101:199–209.

2SchaferAI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders;
1996:chap 27.
Available Antiplatelet Agents
Disadvantages
 Aspirin1 Ticlopidine1–3 Dipyridamole1,2
 GI intolerance Hematologic  Questionable
warnings: efficacy
 Bleeding
complications – Severe  GI distress
neutropenia  Headache
– Thrombocytopenia
 Multiple dosing
 CBC monitoring required
required  High-dose regimen
 Diarrhea
 Rash
 Multiple dosing

1
with food
Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB
Saunders; 1996:chap 27.
2Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
3Ticlid package insert.
Currently Available
Antiplatelet Agents
Mechanism Significant
of Action Efficacy Side Effects

Aspirin TXA2 25%1 GI bleeding,

GI intolerance3

Ticlopidine ADP binding 33%1 Severe neutropenia,

to receptor rash, diarrhea4

Dipyridamole cAMP GI distress,

16%2
headache4

1AntiplateletTrialists’ Collaboration. BMJ. 1994;308:81–106.

2Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:1–13.
3Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics.

Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.

4Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
Fármacos asociados a
alteraciones de la
Coagulación
TROMBOLITICOS
The Procoagulant State in
Thrombolysis
Vascular Injury

Activation of Platelets
And Coagulation

Amplification
Xa
Thrombin (IIa)
Thrombolytic Drugs
 Streptokinase
 sk-plasmin(ogen)
complex possess high
plasmin generating
activity
 antigenic, allergic
reactions
 fibrinolytic half-life 12-18
min
 APSAC
 fibrinolytic half-life 40-60
min
 single bolus
administration
 Urokinase, scu-PA
 Tissue Plasminogen
Activator
 t-PA
 rt-PA (altepalse)
 r-PA (reteplase)
 TNK-rt-PA
 3rd generation agents
 n-PA (lanoteplase)
 bat-PA (Desmodus
rotundus)
 bifunctional molecules
conjugating t-PA with
monoclonal antibody
Antithrombotics and Thrombolytics
 Platelets  aspirin
(hemostasis)  thienopyridine: ticlopidine,
clopidogrel
 GP IIb/IIIa inhibitors

 Coagulants
 heparin, LMWH
Thrombin  danaparoid, pentasaccharide
(thrombosis)  warfarin
 hirudin, bivalirudin

 Fibrin  streptokinase, APSAC

(fibrinolysis)  tPA, r-TPA, TNK-tPA
 Fármacos Antifibrinolíticos

 DEFINICION :
Inhibenla fibrinólisis normal o
aumentada

 CONSECUENCIA :
Persistencia de la fibrina dando
tiempo a la regeneración tisular
Fármacos Antifibrinolíticos
 CLASIFICACION
1.- NATURALES : Aprotinina
2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon - Aminocaproico
-Acido - Tranexamico

 INDICACIONES
 Síndromes
hemorrágicos con fibrinolisis
aumentada
 CONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOS

ABSOLUTAS
• DCV HEMORRAGICO, DCV Isquémico (último año)
• Neoplasia intracerebral conocida
• Hemorragia interna activa
• Sospecha de disección de aorta

RELATIVAS
• HTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o
historia de HTA severa crónica
• Historia de DCV isquémico > 1 año
• Uso de anticoagulantes en dosis terapéutica (INR > 2); Diátesis
hemorrágica conocida.
• Trauma reciente ( 2 – 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada
(>10min) ó cirugía mayor ( < 3 sem.)
• Acceso vascular no compresible
• Hemorragia interna reciente (2 – 4 sem.)
• Uso previo de STK ó Anistreplase (dentro 5 días a 2 años)
• Embarazo
• Ulcera péptica activa
Alteraciones en Laboratorio