Dra. Ela Alvarado A.

CONTENIDO
1- REVISION DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS: organización,
2- ARN : TRANSCRIPCIÓN Y SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
3- EL GEN: naturaleza y propiedades.
4-EL CÓDIGO GENÉTICO NUCLEAR: propiedades.
5-El ADN MITOCONDRIAL: Mapa del ADNm
6-VARIACIÓN EN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES: penetrancia
y expresividad, pleitropía, heterogeneidad genética y expresividad .
7- MÉTODOS Y TÉCNICAS DEL ADN :
* Técnicas de Southern Blood, PCR,
* El ADN recombinante : aplicaciones
8-EL GENOMA HUMANO : Mapeo de cromosomas, mapa genético y
mapa físico.
9- LAS MUTACIONES : Tasa de mutación, mutaciones a nivel
molecular, clasificación de las mutaciones
MODELO DE UN CROMOSOMA HUMANO MOSTRANDO SUS
NIVELES DE ORGANIZACIÓN

3,000’000,000 pb
Red de difracción
del ADN (izquierda)
y del ARN (derecha)
Maurice Wilkins
 Curvatura
superficial

Curvatura
profunda
 Las hélices con sus escalones
codificados está lista para
dividirse

REPLICACIÓN
DEL
“A D N “
Al abrirse nuevas unidades de
código
convergen hacia ella.
Las nuevas unidades se juntan
A las resultantes de la división
Según el Código.
De la hélice original empiezan
A formarse dos hélices
Independientes.
5- Terminado el proceso resultan
dos hélices exactamente iguales
a la original
1- Los componentes son: La barra codi-
ficadora creada por la hélice, Las
unidades de transferencia de 3 púas,
y las piezas proteínicas.
La barra codificadora se acerca a las
unidades de transferencia y a las partes
proteínicas.
Las unidades de transferencia encuentran a las partes
proteínicas esperadas por la barra codificadora

Las unidades llevan las partes

proteínicas con dirección a la
barra codificadora
Las unidades se aferran a la barra. Uniendo las partes
proteínicas en el orden prescrito por el código.

6- La proteína terminada se separa del

Sistema de código con que fué fabricada
 COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
BASES:
A. PURICAS

ADENINA GUANINA
(6-aminopurina) (2-amino-6-oxipurina)

B.PIRIMIDICAS

TIMINA URACILO
(5-metio-2,4-dioxipiridina) (2,4-dioxipirimidina)

CITOCINA
2-oxi-4-aminopirimidina
 COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

AZUCARES
•DNA contiene
desoxirribosa
•RNA contiene
ribosa

FOSFATO
DESDE LOS
GENES A LAS
PROTEINAS
 UNIDAD DE TRANSCRIPCION DEL ADN
(Cadena peptídica de la Globina Humana)
 RNA
SPLICING
TRADUCCIÓN Y SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
EL CODIGO GENETICO NUCLEAR
 PROPIEDADES DEL CÓDIGO GENÉTICO
1. ES UNIVERSAL
2. ES DEGENERADO
3. ES LINEAL
4. LA UNIÓN DE BASES ES ESPECÍFICA
5.- ES UN CÓDIGO DE TRIPLETES
6. EL CODÓN QUE INICIA UN GEN EL AUG (METIONINA)
7. LOS CODONES DE TERMINACIÓN DE UN GEN SON:
UUA, UAG, UGA.
8. ES VARIABLE
9. ES ESTABLE
10. ES UNA ESTRUCTURA TOTALMENTE DECIFRADA (SE
BASARON EN LA SÍNTESIS DE CADENAS DE
POLINUCLÓTIDOS DESIGUALES, EJ. UUU- PHE-.
 EL GEN: PROPIEDADES

 CAPACIDAD DE DIRIGIR LA FORMACIÓN DE

UNA RÉPLICA EXACTA DE SÍ MISMOS.
 CAPACIDAD DE MUTAR, ESTO ES, DE SUFRIR
ALTERACIONES SIN PERDER LA CAPACIDAD DE
REPRODUCIRSE.
 CAPACIDAD DE DIRIGIR LA FORMACIÓN DE
ENZIMAS U OTRAS PROTEÍNAS.
En cada operón se diferencian dos clases de genes
1.-GENES ESTRUCTURALES codifican enzimas (E1, E2, E3, ...)
2.-GEN REGULADOR, codifica una proteína represora (PR) que puede
encontrarse en la forma activa (PRa) o inactiva PRi). Agente que controla la
expresión.
Además otras regiones:
PROMOTOR (P), zona donde se une la ARN polimerasa.
OPERADOR (O), zona reconocida por la proteina represora activa. Cuando
la PRa se une al O, bloquea el avance de la ARN polimerasa.
 VARIACIONES EN LA EXPRESION DE LOS
GENES
 PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD :
* Penetrancia : Capacidad del gen para alcanzar una
expresión.
Penetrancia reducida : Algunos individuos que
poseen el genotipo apropiado no expresan este
carácter.Ejm.Retinoblastoma (tumor ocular m.)HAD
* Expresividad : Gama de fenotipos que proceden de
un determinado genotipo.
Expresividad variable: Ejm. Neurofibromatosis tipo
I, Campodactilia, Fibrosis quística, Osteogénesis I.
RETINOBLASTOMA
( Penetrancia reducida)
EXPRESIVIDAD VARIABLE:
( Campodactilia )
EXPRESIVIDAD VARIABLE : Albinismo
 PLEITROPÍA : (Un gen varios efectos).

* Genes pleitrópicos: Efectos fenotípicos múltiples

causados por un solo gen mutante o por un par de
genes.
- Síndrome de Marfán (mutación de un solo gen
produce patología en ojos esqueleto y sistema
cardiovascular) Cromosoma 15q (gen codificador de
la fibrilina).
- Fibrosis quística: ( puede afectar glándulas
sudoríparas pulmones y páncreas).Cromosoma 7q31
- Anemia de células falciformes.(eritrocitos ,hueso y
bazo)
PLEITROPIA : S. de Marfan
 HETEROGENEIDAD :
(Varios genes un solo efecto)

* Osteogénesis Imperfecta : ( AD y AR) Mutación de genes causa

estructura anormal de la triple hélice del procolágeno.
Codificado por 2 genes ( crom.17 y otro en el crom.7 ).

• Síndrome de Waardenburg :(sordera profunda infantil con

alteració pigmentarias causados por diferentes genes recesivos en
diferentes loci.(padres recesivos tienen hijos de3 tipos : todos
sordos, todos oyentes y otros sordos y oyentes).
• Heterogneidad en las diferentes distrofias musculares:
- Duchenne y tipo Becker ligados a X,
- Distrofia muscular risomélica AR ,
- Distrofia muscular facioescápulo humeral AD.
(con formas frustradas, unas más severas que otras.)
 HETEROGENEIDAD GENETICA:
(varios genes un solo efecto) Osteogénesis I
HETEROGENEIDAD GENETICA
( S. de Waardenburg )
 HETEROGENEIDAD :
(En las distrofias musculares)
 CARACTERES LIMITADOS POR EL SEXO
( Pubertad precoz )

Niños afectados son mas altos que los de su edad, pero pronto interrumpen
su crecimiento y son bajos). Difícil de diferenciar de la HR ligada a X.
CARACTERES LIMITADOS POR EL SEXO
(S. de Feminización testicular)

Fórmula cromosomica : 46, XY

Tipo de herencia: AR ligado a X
 EDAD Y EXPRESION DE LOS GENES:
 Muchos genes actúan antes del nacimiento o en las primeras
fases del desarrollo
 Cuando el niño comienza su vida independiente puede ser
afectado: fenilcetonuria, galactosemia (enfermedades metab.)
 Corea de Huntington : HAD, locus 4p 16.3, Gen CAG 30-35
(premutantes). repeticiones de 35 a 40 (mutantes).
ADN MITOCONDRIAL ADN mt
 PROPIEDADES DEL “ADNmt”

 Doble hélice pequeña de 16,579 pb.

 Forma circular, contiene 37 genes para 22 ARNt.
 Sus codones de terminación no están codificados por el
propio ADNmt. Parece que codifica solo algunas proteínas
mitocondriales.
 Las enzimas implicadas en su replicación, transcripción y
traducción son codificadas por genes nucleares.
 Tiene distribución asimétrica de “G” y “C” generando:
 Una cadena pesada (H) rica en “G”
 Otra cadena ligera (L) rica en “C”.
 DIFERENCIAS CON EL ADN NUCLEAR

 UGA : Codifica para triptofano y no para terminación

 AUA : Codifica para metionina en vez de isoleucina.

 AGA y AGG : Actúan como codones de terminación
en vez de codificar arginina.
 AUA y AUU : Actúan como codones de “inicio” junto a
AUG
A=ATPasa; CO=Citocromo oxidasa; Citb=Citocromo b, ND=NADH-coenzima Q
reducasa; OH, OL=Orígen de la replicación de las cadenas H y L; 12S, 16S=ARNr,
N/C=Región no codificadora, ll=ARNt.
TECNICA DEL “SOUTHERN”
ELECTROFORESIS DEL ADN
 REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR)

Para amplificar cuanto se quiera, segmentos específicos de ADN situados entre

los primers que se colocan a ambos lados de la zona que se quiera amplificar
 “ADN “ RECOMBINANTE

La técnica del ADN recombinante son métodos que

permiten cartografiar los genes humanos sin
necesidad de conocer la naturaleza del gen ni el
producto del mismo. Consiste en la reunión artificial
de moléculas de ADN o parte de esas moléculas que
no se encuentran juntas en la naturaleza y
provienen de diferentes organismos.
Se agrupan en dos áreas principales.
1.- Las técnicas del clonado del ADN
2.- Los métodos de análisis del ADN
F
A
S
E
S
 REQUISITOS BÁSICOS PARA CLONAR “ADN”

1. Un método que permite colocar juntos a porciones de ADN

procedentes de distintos organismos.
2. El empleo de una forma de autoreplicación del ADN conocido
como vector de clonación que se une a un trozo de ADN que
se va ha clonar.
3. El traslado de un vector que lleva una porción de ADN al
interior de una célula donde tiene lugar la replicación.
4. Un método para identificar las células que contiene cualquier
porción deseada del ADN.
 ENZIMAS DE RESTRICCION
Bacterias de donde se obtienen y secuncias de ADN que reconocn
(incluye el sitio donde lo rompen)

ROMPIMIENTO (*)
ENZIMA BACTERIA
5’ 3’
Alul Athrobacter luteus AG*CT
Mspl Especies de Moraxella GC*CC
Hinfl Haemophilus influenzae Rf G*ANTC

BamHl Bacillus amyloliquefaciens H G*GATCC

EcoRI Escherichia coli RY13 G*AATTC

Pstl Providencia stuartii CTGCA*G

A=Adenina; C = Citocina; G = Guanina, T = Timina, N = cualquier base

 VECTORES DE CLONACIÓN
Agentes transportadores, son pequeñas moléculas de
ADN con capacidad de autorreplicación que se utilizan
para transferir segmentos de ADN extraños entre células
huésped.

PRINCIPALES VECTORES DE CLONACION

1. FAGICOS
2. COSMIDOS
3. PLASMIDOS
4. CROMOSOMAS ARTIFICIALES (YACS)
 PLASMIDOS
 Son organismos muy sencillos que se encuentran en el
citoplasma de las células bacterianas.
 Moléculas de ADN circular de tamaño menor que un
cromosoma.
 Frecuentemente contienen 1 ó 2 genes que codifican
resistencia a los antibióticos.
 Fueron los primeros vectores de donación fáciles de aislar
y purificar, pueden ser reintroducidos en una bacteria por
transformación.
 El plásmido más usado es el pBR322, contiene genes que
codifican a la ampicilina y a la tetraciclina y muchos sitios
de restricción.
 METODOS DE INTRODUCCION DEL VECTOR
1. Transformación
 La célula capta moléculas de ADN que se encuentra en el
medio externo, las introduce en su interior y las
incorpora a su genoma
 Ocurre espontáneamente en ciertos tipos de bacterias y
se consigue artificialmente sometiendo a la célula
bacteriana a tratamientos físicos y químicos.
 2. Transducción.

Consiste en introducir el ADN en una célula hospedadora

mediante un virus

Se observa:
(1) El virus se aproxima a la
bacteria llevando un
genoma con el gen que le
interesa donar.
(2) El virus se pone en
contacto con la bacteria
donde se forma un poro.
(3) El virus inyecta su ADN
al interiror de la célula
bacteriana.
 Métodos de introducción del
vector.
El siguiente paso será
introducir el vector de
clonación que contiene el
gen que se quiere clonar en
la célula hospedadora.
Existen varios métodos que
dependerán del tipo de
célula fundamentalmente.
El gen es insertado con una
En bacterias se realiza fina aguja fabricada por los
mediante estos procesos: científicos.
 CROMOSOMAS ARTIFICIALES
 Transportan grandes cantidades de material genético. Por
esto son muy útiles en la secuenciación del genoma.

 Cromosoma artificial de levadura: (YACS)(Yeast artifitial

chromom
* Es uno de los más utilizados.
* Los segmentos de ADN contienen todos los elementos
necesarios para propagar un cromosoma en levaduras.
* Contienen fragmentos de ADN de 100 a 2000 kb de tama
pueden introducirse en células de S. cereviciae y serán
replicados juntos con los cromosomas verdaderos.
  Cromosoma artificial bacteriano:(BAC)
(Bacterial artificial chromome)
* Es un vector de donación alternativo, basados en
plásmidos de fertilidad de E. Coli.
* Facil de reproducir y manipular, no sufre
recombinación con la misma faciliad de los
YACS.
* Se insertan un fragmento de ADN foraneo hasta
de 30 kb de longitud mediante electroporación.
 APLICACIONES DEL ADN RECOMBINANTE

1. RFLP (Polimorfismos de longitud de los fragmentos de

restricción)
2. CARTOGRAFIA DE LOS PROCESO HEREDITARIOS
3. PROYECTO GENOMA HUMANO
4. DIAGNOSTICO DE LOS PROCESOS HEREDITARIOS
5. TERAPIA GENICA
 ANALISIS DE LOS RFLP
o Son variedades de la longitud de los fragmentos de ADN
generados por una endonucleasa de restricción.
o Se heredan en forma codominante.
o Los RFLP se usan como marcadores de genes o cromosomas
específicos.
o El fenotipo depende de la obtencion de los fragmentos de
ADN que son de diferentes tamaños.
o Los fragmentos de RFLP se usan para cartografiar un
determinado cromosoma empleando híbridos de
cromosomas humanos en distintas combinaciones.
o Los RFLP son de diferentes longitudes en diferentes personas
que pueden reconocerse por la movilidad alterada de los
fragmentos en la electroforesis.
 CARTOGRAFIA DE LOS PROCESOS
HEREDITARIOS
Para asignar un gen en un determinado cromosoma, es necesario:
* Una gran familia a cuyo través se haya transmitido un
proceso hereditario.
* Una colección de RFLP (almenos 1 de cada cromosoma
humano)
PROCEDIMIENTO:
* Análisis del árbol genalógico para averiguar el tipo de
herencia del defecto genético y para identificar a los afectados.
* Pruebas a cada miembro de la familia para averiguar el
modelo de herencia de los marcadores de RFLP especificos de
cada cromosoma. Ejm. DMD: Xp, HE: 4p, QF: 7q, NF1:
17q11.2 NF2: 22
EL GENOMA: Es el conjunto de información
genética que presenta un organismo
 PROYECTO GENOMA HUMANO
OBJETIVO: Determinar la localización de los genes que contiene
el GH y analizar la estructura de esos genes a nivel de la
secuencia de los nucleótidos.
PROCEDIMIENTO:
* Construir un mapa genético de alta resolución de cada uno de
los cromosomas.
* Utlizando porciones del mapa genetico se elabora un mapa
físico de alta resolución.
* A partir del mapa físico se obtendrá una serie de secuencias
yuxtapuestas del ADN clonado.
* Se determinará la secuencia de cada uno de esos clones y la
secuencia de los nucleotidos conservados en un banco de datos
de un ordenador.
 EL GENOMA HUMANO

El mapa genetico humano como resultado del estudio conjunto de la investigación

pública y privada con los 30,000 genes en los 23 pares de cromosomas
 APLICACIONES MEDICAS DE LA
INGENIERIA GENETICA

* Producción de proteínas de utilidad medica (como la

somatostatina, la insulina, la hormona del crecimiento
humano, los interferones).

* Utilización de plantas desarrolladas mediante ingeniería

genética para producir vacunas orales.

* Vacunas sintéticas (por ejm: vacunas contra el paludismo

y la rabia) mediante técnicas recombinantes.
CLONACION DE MAMIFEROS (OVEJA “DOLLY” )
1986: se autorizan las pruebas
clínicas de la vacuna contra la
hepatitis B obtenida mediante
ingeniería genética.
1987: propuesta comercial para
establecer la secuencia completa
del genoma humano (proyecto
Genoma),compuestoaproximada
mente por 100.000 genes.
1989:comercialización de las
primeras máquinas automáticas
de secuenciación del ADN.
1994:Secomercializaen California
el primer vegetal modificado
genéticamente (un tomate)
1997:Clonacióndel1er. mamífero,
una oveja llamada “Dolly”
 cM

MAPA GENETICO DEL

CROMOSOMA 1

Marcadores genéticos: Son

variedades moleculares
obtenidos por técnicas de ADN
recombinante
MAPA FISICO
DEL CROMOSOMA 1
1,990
CROMOSOMA -1 1,995
APLICACIONES DE LA INGENIERÍA GENÉTICA

Contribuciones a:
1. Medicina
2. Industria
3. Agricultura
4. Investigaciones básicas
 APLICACIONES MÉDICAS
1. Producción de proteínas de utilidad médica:
- somatostatina - hormona del crecimiento humana
- insulina - interferones
2. Producción de anticuerpos monoclonales

3. Uso de sondas para el diagnostico de enfermedades

infecciosas y genes mutantes
4. Introducción a la cirugía genética
5. Utilización de toxinas de fusión
6. Empleo de mamíferos transgénicos que sintetizan
hemoglobina humana
7. Vacunas
APLICACIONES

MÉDICAS
 VACUNAS
1. Vacunas orales usando plantas desarrolladas con la técnica
del ADNrecombinante.
2. Vacunas sintéticas, por ejemplo contra el paludismo y la
rabia
3. Vacuna recombinante contra la hepatitis B
4. Vacunas para animales infectados
VACUNAS
V
A
C
U
N
A
S
APLICIONES EN LA A G R I C U L T U R A
 IMPACTO SOCIAL DELA TECNOLOGÍA DEL ADN
RECOMBINANTE
1. Probable diseminacion de infecciones por
microorganismos portadores de genes peligrosos
2. Cuestionamiento ético y moral acerca del empleo
de la tecnología recombinante en seres humanos
para modificarlos y/o conocer su estructura
genética
3. Preocupación ecológica sobre el uso de la
tecnología recombinante en agricultura como
agente modificador del ecosistema
 MUTACION

 Definición: Es todo cambio en el material genético que

se debe a la variación genética de los seres humanos y
de otros organismos.
 Tipos:
1.- Microscópica,
2.-Submicroscópica (mutaciones de punto)
sustitución de una base por otra en el DNA.

 Detección:
¿Cómo se produce una mutación?
1.- En organismos inferiores se pueden diseñar
experimentos.
2.- En el genoma humano son indirectos y deducibles
por inferencia
(basándose en el Arbol Genealógico)
 TASA DE MUTACIÓN

Definición: Número de veces que se producen alelos mutantes

encada locus y en cada generación.

Frecuencia: En humanos es de 10-5 á 10-6 gametos por generación

Se deben diferenciar :
1.- Mutaciones recientes ,
2.- Mutaciones pre-existentes que se producen en el pasado, y
permite un fenotipo normal porque:
2.1- Existen genes mutates al fenotipo normal heredado
por uno de los padres.
2.2- Las mutaciones dominantes no siempre tienen el
100% de penetrancia, por tanto algunas veces no se expresan.
2.3- Las mutaciones dominantes se detectan fácilmente
porque se expresan en estado heterocigoto.
2.4 - Las mutaciones que el propio individuo acumula durante
su existencia:
* Por mutación expontánea, debido a mecanismos normales
en la duplicación o reparación del DNA.
* Por mutágenos: físicos, químicos y biológicos. Ejm.
Radiaciones que producen transiciones o tranversiones,
desaminación y metilación.

Estudios realizados demuestran que las mutaciones son

fenómenos raros en el GH observados en 1/ 1’000,000 de
copias que genera 6-7 millones de genes mutantes en cada
generación.

Disminuye por factores como:

* Naturaleza redundante del código genético,
* Carácter recesivo de la mayoria de las mutaciones,
* Tasa de muerte temprana que se asocia a muchas
enfermedades hereditarias.
 MUTACIONES A NIVEL MOLECULAR

• Las mutaciones en la molécula del ADN han aportado

pruebas que existe una unión directa entre el gen, la
proteina y el fenotipo.

• Las mutaciones pueden aparecer expontáneamente como

consecuencia de un error en la replicación del ADN o
como resultado de cambio de los átomos en la base de los
nucleótidos.

• La mutación por cambio de lectura produce una

modificación en la lectura de los códones que suelen
acarrear alteraciones espectaculares en la estructura y
función de los péptidos elaborados.
FACTORES QUE AFECTAN A LA FRECUENCIA DE
MUTACIONES EN LOS GENES :

Variaciones se deben a:

1.- Tamaño del gen: DMD 2’000,000 de Pb .

NF1 2,000 aa = 300,000 Pb

2.- Secuencia de los nucleótidos: Xfrágil CGG se repiten

de 6 –50 veces en no afectados y en afectados > de 50.

3.- Modificaciones químicas expontáneas:Ej. HbA y Hb S

 FRECUENCIA DE MUTACIONES EN EL SER HUMANO

Mutantes/millón Frecuencia
Rasgos de gametos de la
mutación
Acondroplasia 10 1 x 10 -5
Aniridia 2.6 2.6 x 10 -6
Retinoblastoma 6 6 x 10 -6
Osteogenesis imperfecta 10 1 x 10 -5
Neurofibromatosis 50-100 0.5-1 x 10 -4
Enfermedad poliquistica renal 60-120 6-12 x 10 -6
Sindrome de Marfan 4-6 4-6 x 10 -6
Sindrome de Von-Hippel-Landau <1 1.8 x 10 -7
Distrofia Muscular de Duchenne 50-100 0.5-1 x 10 –4
Secuencia de los ocho primeros aminoácidos de las cadenas b
de la HbA y HbS. En posición 6 la HbS tiene Val en lugar de
Glu, lo que se debe al cambio de un nucleótido del codón
GGA en la HbA por GUA en la HbS.
Codón Aminoácido Codón Aminoácido
HbA HbS
GUU Valina GUU Valina
CAU Histidina CAU Histidina
UUA Leucina UUA Leucina
ACU Treonina ACU Treonina
CCU Prolina CCU Prolina
GGA Acido glutámico GUA Valina
GAA Acido glutámico GAA Acido glutámico
AAA Lisina AAA Lisina
 CLASIFICACION DE LAS MUTACIONES

1. Respecto a su mecanismo de Producción

1.1 En punto Susticiones o Cambio de una base púrica o
Transiciones pirimidica por otra púrica o
pirimidica.
Transversiones Cambio de una base púrica por una
pirimidica o visceversa.

1.2 Fuera de Adiciones Se adiciona 1, 2 o mas bases.

fase
Deleciones o Se suprimen 1, 2 o más bases.
inserciones
2. Respecto a su Expresión
2.1 Letales La preencia de la mutación es incompatible
con la vida.
El cambio producido por la mutación permite
2.2 Subletales la vida pero se presentan alteraciones
estructurales o funcionales.

El efecto de la mutación solo se observa en

2.3Condicionales determinadas condiciones, es decir por
exposición a farmacos.
2.4 Somaticas El cambio por la mutación afecta a algunas
estructuras del organismo
2.5 Geneticas La mutación altera la informacion genetica de los
gametos y los descendientes.
3. Respecto al efecto que producen en el organismo que
las presenta
Confieren al organismo una nueva ventaja
3.1 Positivo respecto a su ambiente, una mayor facilidad
de adaptación o nuevas aptitudes respecto a
otro.
Pueden restar capacidades de sobrivencia, de
3.2 Negativo adaptación o estructura. Son los más
frecuentes. Ej. Producen los padecimientos
hereditarios (autosómicos recesivos).

3.3 Neutro Pueden o no conferir cambios.

 MUTAGENOS

1. FISICOS
* RADIACIONES
- Radiaciones ionizantes (rayos X, rayos a, b, g, etc)
- Luz ultravioleta

2. QUIMICOS (Tabaco, alcohol, alquitran, etc)

3. BIOLOGICOS
* Virus (retrovirus)