Journal reading

Alzheimer Disease
Pharmacologic Treatment and
Treatment Research
LonS.Schneider,MD,MS

Baarid Luqman Hamidi

Review Article Continuum – April 2013

1
 Latar Belakang
- Terapi farmakologis yang tersedia saat ini
menunjukkan efek klinis yang terbatas &
adanya efek samping
- Belum ada obat baru untuk Alzheimer

Tujuan Review Artikel

- Meninjau terapi farmakologis penyakit
Alzheimer yang telah dipasarkan
- Menilai pengembangan obat-obat
eksperimantal
 TERAPI YANG DISETUJUI FDA
MEMANTINE
CEREBROLYSIN & G BILOBA
MAKANAN MEDIS
KONTROVERSI EFEKTIVITAS TERAPI
OVERVIEW PENGEMBANGAN OBAT
TANTANGAN PENGEMBANGAN OBAT
TERAPI TERKINI YANG
DISETUJUI FDA
Inhibitor Cholinesterase

Memantine
 INHIBITOR CHOLINESTERASE

• Inhibitor cholinesterase yang dipasarkan di AS

untuk terapi penyakit Alzheimer:
1. Tacrine (1993)
2. Donepezil (1996)
3. Rivastigmine (2000)
4. Galantamine (2001)
 Hipotesis Cholinergic &
Inhibitor Cholinesterase
• Hipotesis cholinergic :
Defisit cholinergic → perubahan kognitif,
perubahan perilaku pada pasien demensia &
penurunan memori yang terkait usia
↓
Intervensi farmakologis terhadap sentral
cholinergic
↓
Memperbaiki fungsi kognitif
 …Hipotesis Cholinergic &
Inhibitor Cholinesterase
• Dasar hipotesis cholinergic
1. ↓ Cholinergic di proyeksi corticobasal
2. ↓ Sel cholinergic di nukleus basalis
3. ↓ Aktivitas choline acetyltransferase
• Target terapi cholinergic :
1. Prekursor acetylcholine
→ ↑ acetylcholine
2. Agonis cholinergic
→ mimic & replace the effect of acetylcholine
3. Inhibitor cholinesterase
→ inhibit the enzyme-induced metabolism of
intrasynaptic acetylcholine
→ Dua pendekatan pertama tidak memberikan efek
klinis yang signifikan
Tacrine
• Jarang digunakan
• Tidak praktis (diminum 4x/hari & rumitnya
titrasi dosis)
• Hepatotoksik
Donepezil
• Inhibitor acetylcholinesterase yang reversible
& long-acting
• Tiga uji klinis → efikasi (kemanjuran)
• Satu uji lain yang tidak disponsori farmasi,
random, placebo-controlled → perbaikan
kognitif yang moderat tetapi tidak ada
perubahan signifikan dari gangguan fungsi &
perawatan di rumah
 …Donepezil
• Farmakokinetik & interaksi obat :
- Bioavailabilitas = 100%
- T max = 3 sampai 4 jam
-T½ = 70 jam
- Steady state = 2 minggu
- Metabolisme = liver
- Ekskresi = urine
Donepezil 23-mg extended release

• Indikasi : pasien penyakit Alzheimer sedang

sampai berat yang telah dimaintenance
Donepezil 10 mg/hari

• T max : 8 jam
Rivastigmine
• Inhibitor cholinesterase yang bersifat
pseudoirreversible dan selektif terhadap
acetylcholinesterase & butyrylcholinesterase
• Kapsul
- 1.5 mg - 4.5 mg
- 3 mg - 6 mg
• Patch transdermal
- 4.6 mg
- 9.5 mg
- 13.3 mg
 Rivastigmine Kapsul
• Farmakokinetik & interaksi obat
- Ikatan protein minimal
- Diabsorbsi secara baik
-T½ : <2 jam
- Inhibisi enzim : 9 jam
- Metabolisme : ekstrahepatik → interaksi
farmakokinetik tidak signifikan
- Ekskresi : ginjal
Rivastigmine Patch Transdermal

• T max : 8 sampai 16 jam

• T½ : 3 jam setelah patch dilepas

 Galantamine
• Inhibitor kompetitif acetylcholinesterase yang
bersifat reversible & ↑ transmisi cholinergic lewat
stimulasi nikotinik presinaps
• Inhibitor kompetitif berpotensi kurang aktif di
otak karena tingginya kadar acetylcholine
• Review Cochrane : Galantamine menunjukkan
efek positif yang konsisten & frekuensi efek
samping GIT hampir sama dengan inhibitor
cholinesterase lainnya
 …Galantamine
• Farmakokinetik & interaksi obat
- Bioavailabilitas : 90%
- T max : 1 jam
-T½ : 7 jam
- Metabolisme : liver
- Ekskresi : urine
Efek Samping Inhibitor Cholinesterase
• Mual
• Diare
• Muntah
• Anoreksia
• Penurunan berat badan
• Kram otot
→ Berkaitan dengan dosis inisial & titrasi
→ Menurunkan dosis & retitrasi dapat menurunkan
kejadian efek samping
Efek Samping Inhibitor Cholinesterase
• Efek samping lebih banyak terjadi pada
penggunaan Donepezil 23 mg/hari dibanding
10 mg/hari & Rivastigmine oral dibanding
transdermal
Tabel 2-1 Dosis Maintenance & Efek Samping Inhibitor Cholinesterase

Obat Dosis Mantenance Efek Samping Catatan

Donepezil 5-10 mg/hari Mual, diare, 10 mg/hari

insomnia, muntah, mungkin lebih
kram otot, fatigue, manjur dibanding 5
anoreksia, dizziness, mg/hari pada
nyeri perut, beberapa uji
myasthenia, rhinitis,
penurunan berat
badan, ansietas,
sinkop
Donepezil 23 mg, 23 mg/hari Sama seperti diatas Hanya digunakan
sustained release tetapi risikonya 2x pada pasien
lebih tinggi penyakit Alzheimer
sedang sampai
berat yang telah
dimaintenance
dosis 10 mg/hari
selama >3 bulan
Tabel 2-1 Dosis Maintenance & Efek Samping Inhibitor Cholinesterase

Obat Dosis Mantenance Efek Samping Catatan

Rivastigmine oral 3 mg, 4.5 mg, atau Mual, muntah, Dosis efektif
6 mg dua kali sehari anoreksia, dizziness, berkisar antara 3-6
nyeri perut, diare, mg dua kali sehari
malaise, fatigue,
asthenia, nyeri Dapat diminum
kepala, berkeringat, bersama makanan
penurunan berat
badan, somnolence,
sinkop, ruptur
esofagus
Rivastigmine patch 4.6, 9.5, atau 13.3 Efek samping Pemberian
transdermal mg per 24 jam, seperti diatas tetapi transdermal tidak
transdermal lebih sedikit & lebih melewati
ringan metabolisme hati

Lebih ditolenransi
dibanding oral
Tabel 2-1 Dosis Maintenance & Efek Samping Inhibitor Cholinesterase

Obat Dosis Mantenance Efek Samping Catatan

Rivastigmine oral 3 mg, 4.5 mg, atau Mual, muntah, Dosis efektif
6 mg dua kali sehari anoreksia, dizziness, berkisar antara 3-6
nyeri perut, diare, mg dua kali sehari
malaise, fatigue,
asthenia, nyeri Dapat diminum
kepala, berkeringat, bersama makanan
penurunan berat
badan, somnolence,
sinkop, ruptur
esofagus
Rivastigmine patch 4.6, 9.5, atau 13.3 Efek samping Pemberian
transdermal mg per 24 jam, seperti diatas tetapi transdermal tidak
transdermal lebih sedikit & lebih melewati
ringan metabolisme hati

Lebih ditolenransi
dibanding oral
Tabel 2-1 Dosis Maintenance & Efek Samping Inhibitor Cholinesterase

Obat Dosis Mantenance Efek Samping Catatan

Galantamine 8 mg atau 12 mg Mual, muntah, Dosis efektif

dua kali sehari diare, anoreksia, berkisar antara 16-
penurunan berat 24 mg/hari
badan, nyeri perut,
dizziness, tremor,
sinkop

Galantamine 16 mg/hari atau 24 Sama seperti Dosis efektif

extended release mg/hari galantamine berkisar antara 16-
24 mg/hari
Efek Samping Inhibitor Cholinesterase
• Hati-hati pada pasien dengan :
1. ↑ Sekresi asam lambung
2. Risiko perdarahan gastrointestinal
3. Menggunakan antiinflamasi
4. Sinus bradikardi
5. PPOK & asma
6. Obstruksi saluran kencing
7. Risiko kejang
Keamanan Jangka Panjang
Inhibitor Cholinesterase
• Belum dipelajari secara sistematis
• Canadian Medical & Prescription Records :
- Pasien menggunakan inhibitor cholinesterase
(mayoritas donepezil) masuk RS dengan sinkop
hampir 2x lipat lebih tinggi dibanding pasien
demensia yang tidak menggunakan obat ini
- ↑ Risiko bradikardi sebesar 69%, ↑ risiko
implan pacemaker 49% & ↑ risiko fraktur
panggul 18%
Efektivitas Inhibitor Cholinesterase

• Mayoritas uji obat yang menunjukkan efikasi

terhadap penyakit Alzheimer, dilakukan selama
durasi 3 - 6 bulan dengan sampel pasien
penyakit Alzheimer ringan sampai sedang

• Uji dengan donepezil menunjukkan efikasi bagi

pasien penyakit Alzheimer berat
 …Efektivitas Inhibitor Cholinesterase
• Walaupun berbeda dalam mekanisme aksi & dosis, tidak
ada bukti yang menunjukkan bahwa efikasi diantara 3
inhibitor cholinesterase berbeda

• Review Cochrane :
- Inhibitor cholinesterase berkaitan dengan perbaikan
rata-rata keseluruhan sebesar 2,4 poin (berdasar
ADAS-Cog) vs plasebo selama follow-up 6 bulan
- Penghentian obat karena efek samping GI lebih besar
pada ketiga cholinesterase inhibitor dibanding
plasebo
 …Efektivitas Inhibitor Cholinesterase

• Sulit untuk identifikasi respon terapi

individual, khususnya individu yang mendapat
beberapa manfaat karena :
1. Desain penelitian
2. Efek terapi yang moderat
 Inhibitor Cholinesterase untuk
Penyakit Alzheimer Berat
• Donepezil : satu-satunya inhibitor cholinesterase
yang diindikasikan untuk pasien penyakit
Alzheimer berat (skor MMSE ≤ 10)
• Evidence : 3 uji klinis selama 6-bulan, random,
placebo-controlled yang menggunakan Severe
Impairment Battery (SIB) → efek moderat
• Donepezil 23-mg extended-release digunakan
pada :
1. Pasien yang telah diterapi dengan dosis 10
mg/hari selama minimal 3 bulan
2. Pasien tidak mendapat manfaat dari dosis 10-
mg/hari
Dosis & Penggunaan
Inhibitor Cholinesterase
• Donepezil
- Start : 5 mg/hari & dapat ↑ menjadi 10
mg/hari setelah 4 minggu
- Formula 23-mg sustained-release :
Indikasi = Alzheimer sedang – berat, tetapi
hanya pada pasien yang telah diterapi dosis
10 mg/hari selama minimal 3 bulan
 …Dosis & Penggunaan
Inhibitor Cholinesterase
• Rivastigmine
- Kapsul
Start : 2x1,5 mg; ↑ 2x3 mg setelah 2 minggu;
dapat ↑ lagi menjadi 2x4,5 mg atau 2x6 mg setelah 2 minggu
(tergantung tolerabilitas)
- Patch transdermal
Start : 4,6 mg/hari & ↑ menjadi 9,5 mg/hari
setelah 4 minggu jika ditoleransi; dapat ↑ menjadi 13,3 mg
setelah 4 minggu.
Maintenance : 4,6 mg/hari; 9,5 mg/hari; 13,3 mg/hari.
 …Dosis & Penggunaan
Inhibitor Cholinesterase
• Galantamine
- Non extended-release
Start : 2x4 mg, ↑ 2x8 mg setelah 4 minggu,
dapat ↑ 2x12 mg setelah 4 minggu
- Extended-release
Start : 8 mg/hari, ↑ 16 mg/hari setelah 4 minggu,
dapat ↑ 24 mg/hari

→ Pada semua inhibitor cholinesterase, ↑ dosis

terlalu cepat akan ↑ risiko efek samping
 Inhibitor Cholinesterase untuk MCI
• Penggunannya lazim pada praktik klinis :
Hampir separuh pasien yang didiagnosis pada
Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative mendapat
inhibitor cholinesterase

• Inhibitor cholinesterase (galantamine, rivastigmine,

dan donepezil) tidak diindikasikan untuk MCI karena
uji klinis tidak menunjukkan hasil positif & adanya
efek samping
 MEMANTINE
• Antagonis nonkompetitif reseptor N-methyl-D-
aspartate (NMDA)
• Afinitas : moderat
• Dapat melindungi terhadap overstimulasi
reseptor NMDA sebagai konsekuensi
neurotoksisitas yang dimediasi glutamat &
kalsium
 …MEMANTINE
• Memantine disetujui FDA tahun 2003 untuk
penyakit Alzheimer sedang s/d berat.
Evidence : keluaran positif pada 2 uji klinis
placebo-controlled selama 6 bulan.
• Memantine belum disetujui FDA untuk penyakit
Alzheimer ringan.
Evidence : hanya 1 dari 3 uji yang menunjukkan
perbaikan pada Alzheimer Disease Assesment
Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog)
 …MEMANTINE
• Review Cochrane :
- Memantine mempunyai manfaat yang kecil
pada penyakit Alzheimer sedang s/d berat
- Efek samping (nyeri kepala, dizziness,
kebingungan, somnolent, halusinasi, gejala GI)
dapat ditolerir dengan baik
 …MEMANTINE
• Mekanisme Aksi
- Antagonis reseptor NMDA
- Reseptor NMDA : reseptor yang mempunyai
hubungan langsung dengan channel ion membran
- Memiliki aktivitas farmakologis bila kadar
glutamat yang ↑ memacu reseptor &
menyebabkan ion channel membuka
- Obat memasuki channel → memblok →
mencegah kalsium influks, mencegah depolarisasi,
dan mencegah hiperaktivasi neuron
 …MEMANTINE
• Farmakokinetik
- Absorbsi : Baik (tidak
dipengaruhi makanan)
- Bioavailabilitas : 100%
- Distribusi : Merata di tubuh
- Ikatan protein plasma : 45%
- T max : 3 – 7 jam
-T½ : 60 – 80 jam
- Metabolisme : Liver (minimal)
- Ekskresi : Urine
 …MEMANTINE
• Efek Yang Tidak diinginkan
- Jarang : nyeri kepala, dizziness, kebingungan,
somnolence, halusinasi, gejala GI (diare)
- Diduga dapat ↓ efek cholinergic dari
donepezil (belum dipelajari lebih lanjut)
Dosis & Penggunaan
• Start : 5 mg/hari selama 1 minggu
↓
↑ per minggu sebesar 5 mg
↓
tercapai dosis 10 mg bid
• Dapat diberikan sebagai obat tunggal atau
dikombinasikan dengan inhibitor
cholinesterase
 …Dosis & Penggunaan
• Beberapa klinisi memulai memantine bersama
atau segera setelah pemberian inhibitor
cholinesterase
• Beberapa observasi dengan metode cohort
selama 6 bulan :
Terapi kombinasi memantine & inhibitor
cholinesterase dapat memperbaiki perjalanan
penyakit Alzheimer
• Uji klinis yang dilakukan oleh ADNI :
Efek dapat berkurang pada pengobatan lebih dari
6 sampai 12 bulan
CEREBROLYSIN &
GINKGO BILOBA
 CEREBROLYSIN
• Preparat peptida & asam amino ← otak babi
• Ekstrak terstandar telah berlisensi → masuk
formularium di banyak negara (tidak termasuk
AS)
• Diberikan IV atau IM → 5 hari seminggu selama
periode 4-minggu
• Model preklinis → efek neurotropik
• Beberapa uji klinis → efek kognitif bertahan
hingga 3 bulan
 G Biloba
• Ekstrak dari daun G biloba atau daun pohon
maidenhair
• AS
Suplemen makanan
• Beberapa negara (Jerman & Perancis)
Ekstrak terstandar (EGb 761) masuk dalam
formularium
 …G Biloba
• Alasan untuk memakai ekstrak G biloba
(flavonoids & ginkgolides) sebagai terapi
Alzheimer :
1. Antioksidan
2. Neuroprotektan
3. Menghambat agregasi Amyloid beta 42
4. Menghambat kematian neuron
5. ↑ Neurogenesis
 …G Biloba
• G biloba juga dipakai sebagai memory
enhancer pada orang tanpa Alzheimer
• Uji-uji klinis pada orang tua & dewasa tanpa
↓ kognitif : Hasil bervariasi
• Sistematik review Cochrane terhadap 35 uji
klinis yang meneliti manfaat G biloba pada
demensia & ↓ kognitif : Hasil inkonsisten
MAKANAN MEDIS
 MAKANAN MEDIS
▪ Makanan dengan formulasi nutrisi khusus untuk manajemen diet suatu
penyakit & digunakan dibawah pengawasan medis.
▪ Amerika Serikat
Formula trigliserida rantai-sedang.
Alzheimer diduga akibat disfungsi mitokondria & ↓ metabolisme
glukosa → memperkaya diet dengan makanan yang dapat diubah
menjadi keton → ↑ transpor elektron di mitokondria
▪ Eropa & Brazil
Formula kombinasi uridine, choline, asam lemak omega-3, fosfolipid,
vitamin B, dan antioksidan.
Formula kombinasi tersebut → ↑ pertumbuhan dendrit, ↑ formasi
sinaps & prekursor neurotransmiter → ↑ fungsi kognitif.

→ Uji terhadap 2 makanan medis ini belum menunjukkan

hasil yang positif
 KONTROVERSI
EFEKTIVITAS TERAPI
TERKINI
 KONTROVERSI EFEKTIVITAS
TERAPI TERKINI
• Terapi yang tersedia saat ini untuk Alzheimer :
1. Efikasi yang terbatas
2. Efek samping
↓
Keinginan pasien & keluarga yang tidak terpenuhi
↓
Frustasi pasien, keluarga & klinisi
↓
Apakah obat-obat tersebut efektif & dapat digunakan
sebagai standar terapi ATAU tidak efektif & tidak
sebanding dengan harga dan efek sampingnya ?
 …KONTROVERSI EFEKTIVITAS
TERAPI TERKINI
• Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) :
“Terapi demensia dengan inhibitor cholinesterase &
memantine dapat menghasilkan outcome yang
signifikan secara statistik tetapi perbaikan secara
klinis marginal (berdasarkan penilaian kognitif &
global assesment)”
• The United Kingdom’s National Institute for Health &
Clinical Excellence (NICE) : “Inhibitor cholinesterase
dapat menunda penurunan kognitif dalam 6 bulan
tetapi tidak cost-effective”
 …KONTROVERSI EFEKTIVITAS
TERAPI TERKINI
• Menilai efek terapi yang nyata sulit karena :
1. Keterbatasan metodologi penelitian
2. Kurangnya generalisasi
3. Pasien dengan komorbiditas tidak
dimasukkan dalam uji
4. Sulit untuk interpretasi skor rata-rata
• Persepsi klinisi & caregivers terhadap obat-obat
Alzheimer terlalu tinggi ← iklan farmasi telah
melebih-lebihkan kemanjuran obat
Efikasi vs Efektivitas
• Masalah efikasi vs efektivitas inhibitor cholinesterase di
Gambar 2-2 :
 …Efikasi vs Efektivitas

- Walaupun secara statistik bermakna tetapi ada

overlap pada keluaran antara obat & plasebo
- Pasien yang mengalami peningkatan paling
besar pada ADAS-Cog masih berada dalam range
demensia sedang berat
- Kesimpulan : Efek kognitif inhibitor cholinesterase
adalah “kecil” atau “moderat” → dampak yang
diinginkan sulit dicapai
 …Efikasi vs Efektivitas
• Penilaian rata-rata outcome pada skala skor
tidak mengidentifikasi responden → sulit
identifikasi individu yang mendapat manfaat
dari inhibitor cholinesterase atau memantine

• Lebih jauh, mayoritas uji tidak

memperhitungkan sudut pandang caregivers
 Durasi Terapi
• Uji klinis mayoritas berlangsung 6 bulan, hanya
beberapa yang sampai 12 bulan
• Kesimpulan
“Bila obat efektif selama periode uji → obat
tersebut akan tetap bermanfaat selama periode
yang jauh lebih lama”
• Dalam perjalanan klinisnya, penyakit Alzheimer
akan mengalami perburukan (dalam jangka
panjang) → manfaat obat akan lebih sulit dinilai
 Efek Penghentian Inhibitor
Cholinesterase atau Memantine
• Menghentikan inhibitor cholinesterase berkaitan
dengan perburukan kognitif pada beberapa pasien.
• Kesimpulan uji penghentian obat setelah terapi
donepezil selama 2 – 3 tahun pada penyakit Alzheimer
berat :
◦ Melanjutkan donepezil berkaitan dengan skor
kognitif & ADL yang lebih baik.
◦ Memberikan memantine ketika donepezil dihentikan
adalah lebih baik dibanding tidak memberikan
memantine
◦ Donepezil + memantine → keluaran yang tidak
lebih baik dibanding penggunaan donepezil saja
 Efektivitas untuk
Terapi Gangguan Perilaku

• Banyak pasien dengan gangguan perilaku diterapi

dengan inhibitor cholinesterase & memantine
• Dari 14 penelitian, hanya 3 penelitian yang
menunjukkan efek signifikan inhibitor
cholinesterase dalam memperbaiki perilaku
• Efikasi inhibitor cholinesterase & memantine
sebagai terapi agitasi & gangguan perilaku
adalah terbatas
 OVERVIEW
PENGEMBANGAN OBAT
ALZHEIMER
 OVERVIEW PENGEMBANGAN
OBAT ALZHEIMER
• Tahun 2008
172 obat ekperimental diuji → karena masalah
efikasi & keamanan → hampir semuanya
dihentikan
• Obat yang dalam pengembangan dapat
dikelompokkan menjadi :
1. Amyloid beta & protein tau
2. Neurotropik, neuroprotektif, antiinflamasi
3. Neuroreseptor
Kriteria Regulasi
• Kriteria regulasi untuk memasarkan terapi :
1. Perbaikan menyeluruh (termasuk kognitif
& ADL)
2. Keamanan
• Program pengembangan obat oleh
perusahaan farmasi biasanya menggunakan
protokol terstandar, sampel pasien Alzheimer
ringan – sedang, pengukur hasil terstandar
(ADAS-Cog), durasi penelitian 6 – 18 bulan
 Hipotesis Kaskade Amyloid &
Pendekatan Anti-Amyloid
• Hipotesis kaskade amyloid :
Alzheimer merupakan akibat dari ↑ produksi amyloid-
beta (oleh APP di membran neuron) dan/atau ↓
clearance amyloid-beta → deposisi amyloid-beta →
1. Plak yang bersifat proinflamasi & neurotoksik →
kematian neuron
2. Fosforilasi tau & tangle formation → gangguan
mikrotubulus dalam akson → neurodegenerasi
 …Hipotesis Kaskade Amyloid &
Pendekatan Anti-Amyloid

• Beberapa pendekatan eksperimental menarget

amyloid-beta :
1. Modulasi produksi amyloid-beta
2. Menghambat agregasi amyloid-beta
3. ↑ Degradasi amyloid-beta
4. Imunisasi → ↑ AB yang menarget &
menghilangkan amyloid-beta

→ Belum ada yang menunjukkan hasil signifikan

 Tau pada Alzheimer &
Pendekatan Anti-Tau sebagai Terapi
• Protein tau :
Berfungsi menyokong mikrotubulus dalam akson →
hiperfosforilasi → gangguan mikrotubulus, transpor
aksonal, dan terbentuk formasi agregasi tau →
neurodegenerasi
• Tangles neurofibrillary :
1. Merepresentasikan agregasi & akumulasi
protein tau (mengalami hiperfosforilasi)
2. Karakteristik Alzheimer & berkaitan dengan
derajad keparahan demensia
 …Tau pada Alzheimer &
Pendekatan Anti-Tau sebagai Terapi
• Hipotesis :
Patologi Alzheimer berawal dari pretangles di proksimal
akson locus ceruleus noradrenergic → menyebar melalui
neuron & transpor trans-sinaps → cortex entorhinal,
hippocampus & neocortex
• Pendekatan terapi anti-tau :
1. Inhibisi tau kinase
2. ↑ Aktivitas phosphatase → ↑ stabilitas mikrotubulus
3. Bloking / inhibisi hiperfosforilasi tau, agregasi tau, dan
formasi filamen
4. ↑ Clearance agregat tau (dengan obat atau antibodi)
 Pendekatan Lain & Small Molecules
• Pendekatan “small molecules” mayoritas menarget reseptor
neurotransmitter, seperti :
1. Agonis / modulator reseptor neuronal nikotinik
2. Reseptor subtipe 5-hydroxytryptophan (serotonin)
3. Reseptor subtipe H-3 (antagonis histamine)
4. Metabolic enhancer
5. Inhibitor enzim phosphodiesterase tipe 4 (PDE4)
6. Modulator reseptor asam A gamma-aminobutyric
7. Inhibitor enzim monoamine oxidase tipe B
8. Inhibitor reseptor glutamat grup 2 metabotropik
 …Pendekatan Lain & Small Molecules
• Beberapa pendekatan tersebut mempunyai efek
terhadap amyloid-beta pada model preklinis; contoh :
- Modulator neuronal nikotinik
Mengubah amyloid-beta & ↑ fungsi cholinergic
- Antagonis H3
Bekerja pada autoreseptor presinaps H3 → ↑
cholinergic & monoaminergic → ↑ fungsi kognitif
- Inhibitor glutamat grup 2 metabotropik
1. ↓ Amyloid beta
2. ↑ Fungsi kognitif
3. ↑ Neurogenesis
 TANTANGAN
PENGEMBANGAN
TERAPI EFEKTIF UNTUK
ALZHEIMER
 TANTANGAN PENGEMBANGAN
TERAPI EFEKTIF UNTUK ALZHEIMER

• Tantangan pengembangan terapi Alzheimer :

1. Kurangnya validated drug & target molekul
2. Kurangnya kemampuan mengembangkan
program uji klinis yang efisien

→ Poin no.1 berkaitan dengan masih kurangnya

pemahaman yang mendalam tentang
patogenesis penyakit
 …TANTANGAN PENGEMBANGAN
TERAPI EFEKTIF UNTUK ALZHEIMER
• Contoh :
Kaskade amyloid dianggap telah dimengerti
dengan baik & obat potensial dengan target
kaskade tersebut telah tersedia → tetapi tidak
menghasilkan efikasi → karena kaskade amyloid
mungkin bukan target terapeutik yang relevan
• Hambatan pengembangan obat :
1. Translasi dari model binatang ke manusia
2. Manifestasi klinis penyakit yang bermacam-
macam
3. Terlalu banyak target patologis
RINGKASAN
 RINGKASAN

▪ Obat yang dipasarkan saat ini :

1. Inhibitor cholinesterase
2. Memantine
▪ Obat baru yang menarget kaskade amyloid,
vitamin, suplemen makanan & ekstrak G biloba
belum efektif
▪ Belum ada terapi farmakologis yang mempu
mencegah / menunda onset MCI atau Demensia
Alzheimer
 …RINGKASAN
• Pendekatan eksperimental lain (termasuk small
molecules yang aktif pada reseptor nicotinic &
serotonergic) → efikasi pada fase pengembangan
awal
• Pengembangan obat akan dipengaruhi oleh :
1. Perbedaan kriteria diagnostik dimasa depan
2. Penggunaan biomarker untuk diagnosis,
prognosis & prediktif
3. Kemungkinan untuk terapi farmakologis
sebelum onset gejala kognitif
 Critical Appraisal of Review Articles
• Was the specific purpose of review stated?
Yes, page 339
• Were sources & methods of the citation search
identified? Yes
• Were explicit guidelines provided that
determined the material included in &
excluded from, the review? Yes
• Was a methodologic validity assessment of
material in the review performed? Yes
 …Critical Appraisal of Review Articles
• Was the information systematically integrated
with explication of data limitations &
inconsistencies?
Yes
• Was a summary of pertinent findings provided?
Yes, page 353
• Were specific directions for new research
initiatives provided?
Yes, page 354
TERIMA KASIH
Tahun Juara 1 Lomba Poster Ilmiah dalam TEMILNAS 2008, Universitas
2008 Sumatera Utara, Medan
Tahun Juara 3 Lomba Poster Ilmiah dalam TEMILNAS 2008, Universitas
2008 Sumatera Utara, Medan
Tahun Lima Besar Lomba Poster dalam “Future Medicine” 2008 UNIKA
2008 Atmajaya,Jakarta
Tahun Peserta Lomba Poster dalam Seminar Internsioanal “ From Gene to
2009 Application “ di Universitas Gadjah Mada,Yogyakarta
Tahun Salah satu Poster terbaik dalam “Athmosphere 2009” Universitas
2009 Udayana, Bali (1)
Tahun Salah satu Poster terbaik dalam “Athmosphere 2009” Universitas
2009 Udayana, Bali (2)
TERIMA KASIH….lagi