TARGA

Dra. Nidia Ubelina Calderón Romero

Infectologa Tropicalista
 MODELO CAUSAL DE VIH-SIDA
Morbilidad
Extramural Individual Sistema de Salud Gobierno
TB
CONDUCTAS DE Áccesibilidad geogáfica,
RIESGO económica y cultural Participación
Comunidad Infraestructura ciudadana.
TRASMISIÓN Adecuada en Descentralización
VERTICALr. (Mancomunidad)
Est ablecimiento /Gobierno
TRASMISIÓN Uso de los de salud Regional y Local
TRANSFUSIONAL servicios Diagnostico
SEXO SIN Sociedad de salud y tratamiento
PROTECCIÓN civil oportuno y
Tto. inoportuno organizada adecuado
• Diagnóstico tardío Recursos
• Desabastecimiento Comportamient Humanos
de medicinas o de Capacitados y Modernización
Tto inadecudo autocuidado motivados (Gestión por
Educación
Pobre adherencia Atención resultados
RAMs integral al px
Enfermedades VIH
coexistentes (TBC, Comorbilidad Implementación Gestión y
CANCER TBC, DNT, DM… logística organización

Sector salud
Grupos vulnerables Medicamentos e (DIRESA,

Políticas
Pobreza Medios de insumos de Microred,
comunicación Derecho a la
TBC grupos diagnostico y establecimient
salud
especiales laboratorio o de salud
Intercultural
Gestantes, discriminación
Infección por niños..
VIH Medicina
Tradicional Atención de Aseguramiento
asintomática alternativa, calidad universal
Atención de
grupos Prevención
vulnerables Y Capacidad
Cárceles, Promoción financiera del
Infecciones albergues, Educación servicio de
oportunistas hospitales, en salud aseguramiento
drogadictos, (Costo servicio ,
personas sin tarifas )
Nuevos hogar…….
Caso de SIDA Casos
Regulación
de VIH (financiación –
Proyectos sociales prestación)
C. Pago Apoyo alimentario
g. Medicamentos Apoyo familiar
g. indirectos Aislamiento Pc TB
Mortalidad de PPVS TBC MDR-XDR
 Equipo multidisciplinario
• Médico
• Infectólogo
• Enfermera
• Psicólogo
• Asistenta social
• Nutricionista
• Obstetriz
• Consejero

• Vigilante, farmaceutica, técnico , laboratorista

• Radiologo, personal de limpieza………..
 Atención integral de la gestante con
VIH/SIDA
Ginecoobstetra

Grupos de ayuda mutua

Laboratorista Infectólogo
FAMILIA

Enfermera
Odontólogo
Consejero par

Asistenta Psicólogo
Social
Obstetriz

Nutricionista Neurólogo
 MANEJO INTEGRAL DEL NIÑO
VIH/SIDA

nutricionistas
neurólogo
 FACTORES ASOCIADOS
A LA ADHERENCIA AL
TRATAMIENTO DE VIH

RELACIONADOS
RELACIONADOS RELACIONADOS
RELACIONADOS CON CON LOS
CON EL CON EL
EL PACIENTE SERVICIOS DE
TRATAMIENTO AMBIENTE
SALUD

Organización de
Edad Ingresos
Conocimiento de
Duración Ambiente
la enfermedad los servicio de
familiar salud
Percepción
Género Vivienda Número de
del Tto.
Fármacos Ambiente Distancia al
Consumo Creencia de
NSE laboral centro de salud
de OH bienestar
Incomodidad
Nivel Consumo de Temor al
educativo sustancias señalamiento por inyecciones
Ambiente Relación entre el
Estado Fallas en el Efectos adversos paciente y el
Migración social personal de salud
civil Tto. previo de los
Problemas Comorbili medicamentos
con la justicia dad
Incentivos
Equipo
multidisciplinario.
Relación entre la progresión clínica y los
marcadores de laboratorio

Contagem de
Células T-CD4+

Carga Viral
Relación entre la progresión clínica y los
marcadores de laboratorio

Contagem de
CargaCélulas
viral T-CD4+
indetectable

Carga Viral
 HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIH

INFECCION LATENCIA FASE

PRIMARIA CLINICA SINTOMATICA
Síndrome Retroviral Portador Infecciones
agudo Asintomático Oportunistas
1200

1100 SIDA
1000

900 VIREMIA
LINFOCITOS CD4
800 ANTICUERPOS
700

600

500

400

300

200

100

0
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

SEMANAS AÑOS
 Objetivos del TARGA

• Lograr la supresión máxima y duradera de la replicación

vírica.
• Restaurar y/o preservar la función inmunológica.
• Reducir la morbilidad y mortalidad asociada a VIH.
• Mejorar la calidad de vida de los pacientes.
• Prevenir la transmisión.
 Ciclo vital del VIH

Inhibidores de la
Fusion

Inhibidores de los
Co-receptores

Inhibidores de la
RT

Inhibidores de la
Proteasa

Inhibidores de la
Integrasa

19
 ARSENAL TERAPÉUTICO VIH
Dolutegravir

Rilpivirine
NRTIs Etravirine
NNRTIs Darunavir, maraviroc, raltegravir
PIs

Elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF
Fusion inhibitors Tipranavir
CCR5 inhibitors Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine
Integrase inhibitors Tenofovir
Lopinavir/r
Amprenavir
AIDS 1st reported Efavirenz, abacavir
Nelfinavir
Ritonavir, indinavir, nevirapine
Lamivudine, saquinavir
Stavudine
Zalcitabine
Didanosine
Zidovudine

2014
1991
1992

1994

1998

2000
1981

1995
1996
1997

1999

2001

2003

2007

2009

2013
1987

2005
2006
1981 2000 2008

Autorización de comercialización ARV en España

¿Cómo ha evolucionado el tratamiento antirretroviral?

Terapias TOP
Coformulaciones
Triple terapia 2012
1os ARV’s
2006
1997 Drivers del
mercado
1990 Drivers del
mercado 1.Optimizacion
Drivers del
Drivers del mercado 2. Conveniencia
1. Conveniencia 3. Tolerabilidad
mercado 2. Tolerabilidad
1. Tolerabilidad 4. Eficacia
1. Eficacia 2. Eficacia 3. Eficacia

Manejo integral del

Manejo de la pacientes con VIH
infección por
VIH
Disponibilidad de agentes antirretrovirales
Nucleo(t)side RTIs Nonnucleoside RTIs Protease Inhibitors
• Zidovudine (ZDV) • Nevirapine (NVP) • Saquinavir (SQV)
• Didanosine (ddI) • Delavirdine (DLV) • Ritonavir (RTV)
• Zalcitabine (ddC) • Efavirenz (EFV) • Indinavir (IDV)
• Stavudine (d4T) • Etravirine (ETR) • Nelfinavir (NFV)
• Lamivudine (3TC) • Rilpivirine (RPV) • Amprenavir (APV)
• Abacavir (ABC) • Lopinavir/r (LPV/r)
• Emtricitabine (FTC) • Atazanavir (ATV)
• Tenofovir (TDF) Integrase Inhibitors • Fosamprenavir (Fos-APV)
• Tenofovir alafenamida(TAF) • Raltegravir (RAL) • Tipranavir (TPV)
Boosters • Dolutegravir (DTG) • Darunavir (DRV)
• Ritonavir (RTV) • Elvitegravir (EVG)
• Cobicistat (cobi) Fusion Inhibitor
• Enfuvirtide (T-20)

CCR5 Antagonist
• Maraviroc (MVC)
Ene 2016
HAART

H = Highly
A = Active
A = Anti-
R = Retroviral
T = Therapy

En español, TARGA: Terapía antirretroviral de gran actividad

Uso de la combinación de varios antirretroviral efectivos

(3, generalmente, o más ARVs).
VL over time…

Viral load

25
CD4 over time…

CD4

26
Viral load on ARVs (rapid drop)

Viral load
27
CD4 On ARVs (more slowly)

CD4

Viral load
28
Consideraciones antes de iniciar TARGA
• Información y voluntad del paciente.
• Estimación de adherencia al TARGA.
• Situación clínica.
• Riesgo de progresión:
– Grado de inmunodepresión (nivel de CD4+).
– Nivel de carga vírica
• Beneficios y riesgos potenciales del TARGA.
Actualización en manejo del paciente VIH

1. ¿Cuándo empezar?

2. ¿Con qué empezar?

3. Nuevos problemas, nuevas estrategias

4. Nuevos fármacos y combinaciones

1.¿Cuándo iniciar terapia antirretroviral?
 1.¿Cuándo iniciar terapia antirretroviral?

Sin excepción todas las guías indican iniciar terapia antirretroviral en los paciente con VIH ,
sin tener en cuenta los nivels de CD4
DHHS GUIDELINES:
WHEN TO START ART
CD4 VL
(cells/mL) (c/mL)
1998 <500 >20,000
2000 <200 (< 350) >55,000

2004 <200 >100,000

2008 <350 Not noted

33
Temprano Trial: Severe HIV morbidity Baseline CD4 ≥500/mm3 (n=849)

34
 La inmunosupresión aumenta el riesgo de
muerte no relacionada con VIH (D:A:D Study)
RR of death according to immune function
and specific cause
• Cohorte de >23,000 patients
• 1,248 (5.3%) muertes 2000–2004 100 Media
(1.6/100 personas-año) HIV
Neoplasia
• 82% en ART Corazón
Hígado
• Causas de muerte: SIDA (30%),
enfermedad hepática (14%), 10

RR
IAM (9%), y tumor (8%)

1.0
<50 50–99 100– 200– 350– >500
199 349 499

CD4+ (cels/mm3)
*Liver-related: Chronic viral hepatitis, liver failure (other) 0.1
Malignancy-related: Malignancy, non-AIDS hepatitis
Heart-related: MI, other CVD, other heart disease

Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595 37

93% de reducción de riesgo (temprano vs tardío) De los
4 casos de transmisión ligada e inicio temprano, todos
ocurrieron cuando la carga viral era detectable (fracaso
virológico.

HPTN 052 N engl j med 375;9 nejm.org September 1, 2016 375-380 p

 TARGA y Supervivencia basado en cifra de linfocitos
CD4+ basales

Modelo basado cohorte (ART Cohort Collaborative)

10855 pts incluidos Probabilidad acumulada de SIDA o muerte
934 progresaron a SIDA o muerte según estrato de linfocitos CD4+ al inicio
ADVPs excluidos del modelo HAART
101-200 cells/mm3

Probabilidad SIDA o muerte

0.12 201-350 cells/mm3
CD4+ CD4+ 351-500 cells/mm3
0.10
< 200 vs 201- < 350 vs 351-
350 500 0.08

Hazard ratio 0.06

3.68 1.52
SIDA (IC 95%)
(3.01-4.51) (1.10-2.10) 0.04

Hazard ratio 0.02

SIDA o muerte 2.93 1.26
0.00
(IC 95%) (2.41-3.57) (0.94-1.68)
0 1 2 3 4 5
Años desde comienzo HAART
5
39
Sterne J, et al. CROI 2006. Abstract 525.
 ¿Es bueno empezar antes el TARGA?
 Riesgos potenciales
Beneficios potenciales
— Preservación de la función inmune
— Prolongación de la fase asintomática y
reducción de patología oportunista.
— Reducción de patología no oprtunista (CV,
renal, hepática, neoplásica)
— Mejor tolerabilidad y adherencia
— Menor riesgo de resistencias con el
TARGA inicial
— Mayor durabilidad
— Menor riesgo de transmisión del VIH
— Posibilidad de erradicación ???
— Reducción de calidad de vida:
 por eventos adversos
 por tratamiento de por vida
— Riesgo de toxicidad seria
— Desarrollo temprano de resistencias debido a
supresión vírica subóptima
— Limitación de opciones futuras de tratamiento
— Riesgo de transmisión de virus resistentes
— Eficacia, seguridad y durabilidad de la terapia
actual vs futura
— Cansancio
— Coste
 CD4+
Factores a considerar
para elegir el régimen Sexo
de inicio
Metadona

Posibilidad
IFN embarazo
Interacciones RBV
Riesgo CV

¡ Individualizar !
41
EFV/FTC/TDF Bioequivalence Study
Conclusions

Single tablet of EFV / FTC / TDF is bioequivalent to the individual EFV, FTC, and
TDF dosage forms

ATRIPLA represents the first, once-daily, single tablet regimen and contains three
preferred ARVs for the treatment of HIV

42
Mathias A, et al. XVI International AIDS Conference, Toronto, 2006. TUPE0098
 BHIVA

Los condones deben ser recomendados para protegerse de otras ETS y de la carga de transmisión
residual
 ¿En quienes debemos apurarnos?
Infección Enfermedad
primaria indicadora de Infección
SIDA oportunista

Coinfeción HAB ,
HAC
Gestación

Niños
Bajo
recuento de
CD4
HIVAN Mayor de 50
años

En patologías que comprometen el sistema nervioso Criptococosis, meningitis tuberculosa , retraso puede ser aceptado
TARGA y tuberculosis

La infección por el VIH aumenta considerablemente el riesgo de progresión de la infección a la

enfermedad tuberculosa en niños y adultos1. A nivel mundial se estima que aproximadamente el
20% de los pacientes con infección por el VIH que fallecen tienen enfermedad tuberculosa activa.
Iniciar Tratamiento TBC a las 8 semanas del tratamiento antituberculoso, e aquellos que tengan
menos de 50 CD4 iniciar a las 2 semanas el tratamiento antituberculoso.
TARGA y tuberculosis
IP potenciados
No TAF
usar Eviltegravir
Etravirina
Rilpivirina
Rifampicina

Elevar la Dolultegravir
dosis Raltegravir
Maraviroc

Usar ITRN
Tenofovir
Efavirenz
Los Problemas

Reservorios

Resistencias

Toxicidad

Adherencia

47
Esquema para nuevos (NAIVE)

2 INHIBIDORES
NUCLEOSIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
+
1 INHIBIDORES NO
NUCLEOSIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)
Esquema para rescate

2 INHIBIDORES
NUCLEOSIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
+
1 INHIBIDORES DE PROTEASA BOOSTEADO
(IP)
Esquemas del TARGA (NUEVOS)

Zidovudina (AZT) INTR

+ +
INTR
Lamivudina (3TC)

+ + +
INNTR
EFAVIRENZ (EFV) NEVIRAPINA (NVP)

BASICO ALTERNATIVO
Esquemas del TARGA (NUEVOS)

Tenofovir(TDF) INTR

+ +
INTR
Emtricitabina (FTC)

+ +
INNTR
EFAVIRENZ (EFV)

BASICO
EFV/FTC/TDF Bioequivalence Study
Conclusions

Single tablet of EFV / FTC / TDF is bioequivalent to the individual EFV, FTC, and
TDF dosage forms

ATRIPLA represents the first, once-daily, single tablet regimen and contains three
preferred ARVs for the treatment of HIV

54
Mathias A, et al. XVI International AIDS Conference, Toronto, 2006. TUPE0098
Esquema para rescate

2 INHIBIDORES
NUCLEOSIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
+
1 INHIBIDORES DE PROTEASA BOOSTEADO
(IP)
Esquemas de rescate

Tenofocir (TDF) INTR

+
Lamivudina(3TC) INTR

IP
Lopinavir /ritonavir LPV/RTV Atazanavir /ritonavir /RTV
Esquemas preferentes de inhibidores de integrasa

IAS DHIHS IHRAV IACS GESIDA

Tenofovir+Dolutegravir+Emtricitabina x x x x x
Abacavir+Dolutegravir+Lamivudina x x x
Tenofovir+ Emtricitabina x x x x x
Elvitegravir
Tenofovir+Emtricitabina+Raltegravir x x x x
Esquemas preferentes de inhibidores de proteasa

IAS DHIHS IHRAV CACS GESIDA

Tenofovir+Emtricitabina+Darunavir/C x X* x X*
Tenofovir+ Emtricitabina x x x
Atazanavir
Abacavir+Lamivudina+Darunavir/C X*

Puede regularse
Esquemas preferentes de inhibidores de proteasa

IAS DHIHS IHRAV CACS GESIDA

Tenofovir+Emtricitabina+Darunavir/C x X* x X*
Tenofovir+ Emtricitabina x x x
Atazanavir
Abacavir+Lamivudina+Darunavir/C X*

Puede regularse
Esquemas preferentes con ITR no nucleosidos

IAS DHIHS IHRAV CACS GESIDA OMS

Tenofovir+ Emtricitabina+Efavirenz x
Abacavir+Lamivudina+Darunavir/C x x x

No se usan si carga viral mayor de

10000 y/0 CD4 < 200 cel mm3
Manejo de falla virológiva poco tóxica

 Esquema aceptable
 Poco tóxico
 Que no comprometa reistencia cruzada
 Que no comparte resistencia cruzada con otros esquemas
(ITRNN)
 En lo que es posible incluir tenofovir y lamivudina
 No suspender el esquema
 Buscar ingresar a protocolos con nuevas drogas
Manejo de falla virológica a multiples
esquemas

Evaluación por comité de expertos

Cambiar a nuevos esquemas según las pautas de las guías por lo
menos dos activos

IP Darunavir IF o Antagonistas CCR5 Preferible

activo
TARGA y MEC Criptococo

El inicio de TARGA inmediato en pacientes con Criptocococo no se

recomienda por el alto riesgo de IRIS
Inicio de TARGA aplazarse hasta evidencia de respuesta clínica del
tratamiento antimicótico.
Despues de 4 sem de tratamiento de inducción y consolidación con
anfoterecian y fluconazol
Despues de 6 semnas de tratamiento con altas dosis de fluconazol
Monitoreo del CD4 y Carga Viral

GUIA IHIVA GESIDA OMS

BASAL SI SI SI
Controles 4 -4 mes 3 mes 6 meses
trimestrales Al mes si CD4
menor de 200
subsiguientes Si al 3er mes Casa 12 meses Puede no
CD4 menor de is cd4 >300 y solicitarse si el
300 : C/ 6 carga viral paciente esta
meses indetectable estable y
Si CD4> 300 virológicament
c/año e suprimida
Impacto retardado de las resistencias en la
progresión clínica
Mutaciones de Resistencia

Incremento de la Carga Viral

Disminución de CD4

Progresión Clínica

Tiempo (años)
66
Impacto retardado de las resistencias en la
progresión clínica
Mutaciones de Resistencia

Incremento de la Carga Viral

Disminución de CD4

Progresión Clínica

Tiempo (años)
67
Impacto retardado de las resistencias en la
progresión clínica
Mutaciones de Resistencia

Incremento de la Carga Viral

Disminución de CD4

Progresión Clínica

Tiempo (años)
68
Las resistencias aumentan con el tiempo si no
hay supresión virológica
• Tasa de mutaciones en pacientes con TARGA en FV de bajo grado (n =
98)*:
• 60% seleccionados para nuevas mutaciones a una proporción de ~1.5/año

• La proporción está influenciada por:

• Familia de ARV
• Carga viral
• Grado de resistencia (Presión selectiva).

*Napravnik et al. AIDS 2005; 40:34–40

 Imágenes de lipodistrofia
A. Carr et al. NEJM 1998;339:1296

70
IAM y duración del tratamiento antirretroviral

71
Tratamiento antirretroviral: Cambio objetivo

CD4+ HAART

Supresión prolongada pero toxicidad/comorbilidades

Resistencias
Adherencia
Rescate

Optimización

Simplificación

HIV-RNA
Rash

• Rash cutáneo: exantema

morbiliforme, macular, macropapular,
pleomorfo o urticarial
• Asociado a síntomas generales:
fiebre, artralgias, astenia, malestar
gral.
Síndrome de Stevens-Johnson – Necrosis Epidérmica
Tóxica
Lipoatrofia
Lipodistrofia
Hiperpigmentación
 Can the UNAIDS 90-90-90 target be
reached?
Analysis of national HIV treatment cascades
Jacob Levi1 & Alice Raymond1; Anton Pozniak2; Pietro Vernazza3; Philipp Kohler3; Andrew Hill2

1Imperial College London, Department of Public Health, London, United Kingdom

2St Stephens Centre, Chelsea and Westminster Hospital, London, UK
3Division of Infectious Diseases and Hospital Epidemiology, Cantonal Hospital of St. Gallen, Switzerland
UNAIDS 90-90-90:
HIV Treatment Targets for 2020 with Global Estimates (2014)

Target 1:
Target 2: Target 3:
90% of HIV+ people
diagnosed 90% of 90% of
100%
90% diagnosed people on
36.9
81%
people on ART with HIV
80% million 33.2 73%
ART RNA
million 29.5
suppression
26.9
60% million
million
40%

20%

0%
HIV Positive People Diagnosed On ART Viral Suppression
Ref: The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. 90-90-90 An ambitious treatment target to help end the AIDS epidemic. 2014; JC2684
(Numbers as of March 2015) How Aids Changed Everything. Fact Sheet. UNAIDS 2015. MDG 6: 15 YEARS, 15 LESSONS OF HOPE FROM
THE AIDS RESPONSE July 2015.
Global Estimates (2014-15) vs the Gap
to reach 90-90-90 Targets
100%
36.9
80% million Breakpoint 1:
13.4 million
Undiagnosed Breakpoint 2:
14.9 million Breakpoint 3:
not treated 15.3 million
60% 53% Not Virally
Supressed
19.8 41%
40% million 15.0 32%*
million
20%
11.6*
million
0%
HIV PositiveRef:
People Diagnosed On ART Viral Suppression <1000 (ITT)*
On ART = March 2015. How Aids Changed Everything. Fact Sheet. UNAIDS 2015. MDG 6: 15 YEARS, 15 LESSONS OF HOPE FROM THE
AIDS RESPONSE July 2015. * Average viral suppression% Intention to Treat LMIC rate from a Systematic Review by McMahon J. et al. Viral
suppression after 12 months of antiretroviral therapy in low-and middle-income countries: a systematic review." Bulletin of the World Health
Organization 91.5 (2013): 377-385.
Conclusión
Grandes cambios en la situación actual de la infección por VIH, que se
ha convertido en una enfermedad crónica, controlable con
medicación, y con expectativa/calidad de vida aceptable y mejorando.

En países en desarrollo, situación más dificil debido a características

sociales y económicas, que dificultan o imposibilitan el acceso a los
avances que se han producido en el mundo desarrollado. Pero
mejorando.

84
Mas preguntas?

nidiacalderón@hotmail.com

85
1.¿Cuándo iniciar terapia antirretroviral?

Sin excepción todas las guías indican iniciar terapia antirretroviral en los paciente con VIH ,
sin tener en cuenta los nivels de CD4
Ciclo de Vida del VIH

2. Fusión de membrana
y entrada Maduración

3. Desencapsula y 7. Exportación
1. Unión al trascripción 8. Traducción y
receptor nuclear ensamble
reversa

6. Trascripción y 9. Dispersión
procesamiento del ARN

4. Captación nuclear
co-receptor CCR5
5. Integración

clinicaloptions.com/hiv
1.¿Cuándo iniciar terapia antirretroviral?
2.Monitoreo en el TARGA
3.Esquemas antirretrovirales al inicio
4.Fallas virológicas
5.Pruebas de resistencia
6.Esquemas de segunda línea y con esquemas
reducidos
7.Cambios de TARGA sin fracaso
8.PREP