Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

IP USMF ,,NICOLAE TESTEMIŢANU“

Facultatea Farmacie

,, Evaluarea biofarmaceutică
şi farmacocinetică a
Acenocoumarolului”

A pregatit: Turcanu Cristina

Grupa F1305
 3-(alpha-(4'-Nitrophenyl)-beta-acetylethyl)-4-
hydroxycoumarin

Denumiri 3-(alpha-(P-Nitrophenol)-beta-acetylethyl)-4-
hydroxycoumarin

3-(alpha-Acetonyl-4-nitrobenzyl)-4-hydroxycoumarin

3-(alpha-Acetonyl-P-nitrobenzyl)-4-hydroxycoumarin

3-(alpha-P-Nitrophenyl-beta-acetylethyl)-4-
hydroxycoumarin
4-Hydroxy-3-(1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutyl)-2H-1-
benzopyran-2-one
4-Hydroxy-3-[1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutyl]-2H-chromen-
2-one

Acenocoumarin

Acenocoumarol Acenocoumarolum

Acenocumarol

Acenocumarolo

Acenokumarin

Nicoumalone

Sinonime Nicumalon

Nitrophenylacetylethyl-4-hydroxycoumarine

Nitrovarfarian

Nitrowarfarin
 Preparate înregistrate în
Republica Moldova
Warfarin Comprimat 3 mg N30; N100 Finlanda Warfarinu Cu reteta
Orion e m

Warfarin Comprimat 5 mg N30; N100 Finlanda Warfarinu Cu reteta

Orion e m

Warfarina- Comprimat 3 mg N10x3; Ucraina Warfarinu Cu reteta

PS e N10x10 m
 Cod ATC

B01AA07 Acenocoumarol

Denumirea IUPAC (sistematică)

4-hydroxy-3-[1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutyl]-2H-chromen-
2-one
 Formula chimica: C19H15NO6

Structura chimică în 2D Structura chimica in 3D

Masa moleculară 353.326 g/mol

 Descrierea:

Proprietăţi fizice
Substanta solida,sub forma de pudra,mirositoare.

Insolubila in apa,usor solubila in Temperatura de

solventi organici,solubila in alcool.La topire
descompunere emite un fum toxic. 196-199 deg C

pKa :5,05
Refracţia Polaritatea
Acid:5.79
94.18 m3·mol-1 34.35 Å3
Bazic:-6.8
 Solubilitate

Prcatic Putin Solubil Insolubil

solubil solubil
Apa

Alcool

Solventi
organici

LogS-4.5
 Capacitatea de partiţie a formelor
neionizate
• LogD (capacitatea de distribuţie)
.17

• LogP (capacitatea de partiţie octanol-apă)

2,68

• MlogP (indicele Moriguchi)

2,80

109.42
• Aria suprafeţei polare a moleculei
Å2

• Suma donorilor de protoni H (OH + NH)

1

• Suma acceptorilor de protoni H (N + O)

5
Gradul de absorbţie şi permeabilitate a SM conform
regulii lui Lipinski (scorul 0, 1, 2, 3, 4).

Calculated Physico-chemical Properties

Hydrogen bond acceptors 3
Hydrogen bond donors 1
Rotatable bonds 5
Topological polar surface area 106.74
Molecular weight 353.09
XLogP 4.17
No. Lipinski's rules broken 0

Regula lui Lipinski

1. Nu mai mult de 5 donori de hidrogen
2. Nu mai mult de 10 acceptori de hidrogen
3. Masa moleculară sub 500 Da
4. ClogP < 5 sau MlogP < 4,15
 Farmacocinetica
• Acenocoumarolul,un amestec reacemic de enantiomeri R(+) şi S(-),
se absoarbe rapid, biodisponibilitatea după administrarea orală fiind
de cel puţin 60%. Clasa I-sobilitate mare si pearmibilitate inalta.

Distributia:
Cea mai mare parte din acenocoumarolul
administrat este distribuit în plasmă, 98,7%
fiind legat de proteinele plasmatice (în
special, albumina). Volumul aparent de
distribuţie este de 0,16-0,18 l/kg pentru
enantiomerul R(+) şi de 0,22-0,34 l/kg pentru
enantiomerul S(-).
Acenocumarolul se excretă în laptele
matern în cantităţi foarte mici practic
nedetectabile prin metode
analitice curente. De asemenea, el
traversează bariera feto-placentară.
Biotransformarea:
Acenocumarolul se metabolizează în cea mai mare
parte. 6- şi 7- hidroxilarea ambilor enantiomeri ai
acenocumarolului sunt principalii metaboliţi şi citocromul
P450 2C9 este principalul catalizator în
formarea acestor patru metaboliţi. Alte enzime implicate
în metabolismul (R)-acenocumarol sunt CYP1A2 şi
CYP2C19. Reducerea grupării ceto duce la formarea a doi
metaboliţi carbinolici. Prin reducerea
grupării nitro se formează un metabolit amino. Toţi
aceşti produşi de metabolizare a acenocumarolului
par a fi inactivi la om dar sunt toţi activi într-un model
animal. Variabilitatea genetică asociată CYP2C9
realizează 14% din variabilitatea interindividuală a
răspunsului farmacodinamic al acenocumarolului.
 Parametrii farmacocinetici

pKa:5,05 T50%:8-
Kel:22,81 11 ore

Vd:0,16-
0,18
Cl:3,65 l/kgR(+)
l/oră
0,22-0,34
l/kgS(-)

Tmax:1- Cmax0,3
±0,05
3 ore μg/ml:
Procentul formei neionizate în diferite
segmente ale TGI
Segmentul Stomac Duoden Intestinul Sange
TGI(pH) pH=2,0 pH=6,0 subtire pH=7,4
pH=7,5

Forma 99.9683% 10.0881% 0.34878% 0.43808%

neionozata

Forma 0.03161% 89.91188% 99.65122% 99.56192

ionizata
 Calcule
100 100 100
%ionizare ( stomac)    
1  anti log( pKa  pH ) 1  anti log( 5.05  2) 1  anti log( 3.05)
100
  0.03161%  % formei  neionizate ( stomac)  100  0.03161  99.9683%.
3163.27

100 100 100

%ionizare (duoden)    
1  anti log( pKa  pH ) 1  anti log( 5.05  6) 1  anti log( 0.95)
100
  89.91188%  % formei  neionizate (duoden)  100  89.91188  10.0881%.
1.1122

100 100 100

%ionizare (int estin  subtire )    
1  anti log( pKa  pH ) 1  anti log( 5.05  7.5) 1  anti log( 2.45)
100
  99.65122%  % formei  neionizate (int estin  subtire )  100  99.65122  0.34878%.
1.0035

100 100 100

%ionizare ( sange)    
1  anti log( pKa  pH ) 1  anti log( 5.05  7.4) 1  anti log( 2.35)
100
  99.56192%  % formei  neionizate ( sange)  100  99.56192  0.43808%.
1.0044
 Mecanism de acţiune
Derivatele cumarinice sunt antagonisti ai
vitaminei k. Ele inhiba gama-carboxilarea
unor molecule de acid glutamic situate spre
partea terminala a factorilor de coagulare II,
VII, IX, X si proteinei C. Gama-carboxilarea
are o influenta semnificativa asupra
interactiunii factorilor de coagulare cu ionii
de calciu, stand la baza procesului de
coagulare sanguina. Nu se cunoaste precis
mecanismul prin care derivatii cumarinici
impiedica actiunea vitaminei K in gama-
carboxilarea moleculelor de acid glutamic
din componenta acestor factori de
coagulare. In functie de marimea dozei
initiale, acenocumarolul determina alungirea
timpului de tromboplastina cu aproximativ
36-72 ore. La intreruperea medicatiei,
timpul de tromboplastina revine, de obicei,
la normal in cateva zile.
 Formele farmaceutice existente ale SM
(caracteristica lor)
Warfarina Orion 3 si 5 mg:
Anticoagulant.Comprimate.N10,N100
Conditii de pastrare:15-25%
Cu prescriptie medicala
Termen de valabilitate 3 ani

Warfarin PS 3mg:
Anticoagulant.Comprimate.N10x3;
N10x10.
Conditii de pastrare:15-25%
Cu prescriptii medicala
Termen de valabilitate 3 ani
 Evaluarea căilor de administrare
Calea de administare enterală: absorbţia
medicamentelor prin tractul gastrointestinal
Calea orală este calea naturală
de administrare a medicamentelor,
acestea putîndu-se resorbi la nivelul
mucoasei bucale si a intestinului
subţire sau gros.

Majoritatea medicamentelor
administrate oral sunt absorbite
suficient de repede, patrunzand in
circulatie prin traversarea peretelui
intestinal.
 Reactii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate (de exemplu urticarie, erupţii cutanate)
Tulburări vasculare
Frecvente:Hemoragie
Foarte rare:Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: Leziuni hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Alopecie
Foarte rare: Necroză cutanată* (hemoragică)
Cu frecvență „necunoscută”: Calcifilaxie
 Supradozare şi tratament
Supradozajul:
Chiar dacă doza administrată – care poate fi mare
– nu este, de obicei, periculoasă, utilizarea
îndelungată a unor doze zilnice mai mari decât
cele terapeutice duce la apariţia manifestărilor
clinice de supradozaj.
Semne şi simptome:
Debutul şi severitatea simptomelor depind de
sensibilitatea individuală la anticoagulante orale,
severitatea supradozajului şi durata administrării.
Hemoragia este principalul semn al intoxicării cu
medicamente anticoagulante orale. Cele mai
frecvente simptome sunt: hemoragie cutanată
(80%), hematurie (52%), hematoame, hemoragie
gastro-intestinală,hematemeză, hemoragii uterine,
epistaxis, sângerări gingivale şi hemoragii la
nivelul articulaţiilor.
Testele de laborator relevă valori foarte crescute
ale TP/INR, prelungirea marcată a timpului de
recalcifiere sau a timpului de tromboplastină şi
perturbarea gama-carboxilării factorilor II, VII, I
Tratamentul
Necesitatea sau oportunitatea
tratamentului cu sirop de ipeca, lavaj
gastric suplimentar administrării de
cărbune activat şi colestiramină este
controversată. Beneficiile acestor
tratamente trebuie evaluate
împreună cu riscul de hemoragie
pentru fiecare pacient.
Antidot
Vitamina K1 (fitomenadiona) poate
antagoniza efectul inhibitor asupra
gama-carboxilării hepatice a factorilor
de coagulare dependenţi de vitamina
K în 3-5 ore.
 Precauţii
Sarcina si alaptare:
Acenocumarolul nu se administrează în timpul sarcinii. 10% dintre feţii ai căror mame au
fost tratate cu acenocumarol în primul trimestru de sarcină au prezentat malformaţii
congenitale. Există riscul pierderii embrionare şi fetale.
Acenocumarolul se excretă în laptele matern, de aceea, în timpul tratamentului se
recomandă întreruperea alăptării.

Datorită instalării lente a efectului terapeutic, anticoagulantele orale nu pot fi utilizate

ca tratament de atac.
În caz de intervenţii chirurgicale sau extracţii dentare dozele se ajustează individual.
În caz de deficit congenital de proteină S sau C, administrarea anticoagulantelor
orale trebuie făcută sub încărcare heparinică iar în caz de deficit marcat de proteină
C (<20%), se perfuzează concentrat de proteină C.
Se recomandă supraveghere medicală atentă în cazul anumitor condiţii patologice
care reduc legarea acenocumarolului de proteinele plasmatice (de exemplu
tireotoxicoză, tumori, afecţiuni renale, infecţii şi inflamaţii), precum şi la pacienţii
vârstnici.
Trebuie evitată întreruperea brutală a tratamentului cu anticoagulante cumarinice.
În timpul tratamentului cu acenocumarol trebuie evitate injecţiile intramusculare
datorită riscului de hematom. Injectarea subcutanată şi intravenoasă nu expune la
acest tip de complicaţii.
 Interacţiuni
La administrarea concomitentă cu
acenocoumarol
Asocieri contraindicate: acid acetilsalicilic în doze mari, miconazol
(potenţează efectul anticoagulantelor), fenilbutazonă şi antiinflamatoare
pirazolice.
Asocieri care necesită precauţii: acid acetilsalicilic în doze mici,
antiinflamatoare nesteroidiene, citotoxice, cloramfenicol (scade
metabolizarea hepatică a anticoagulantelor cumarinice), colestiramină,
diflunisal, heparine, inhibitori de HMG CoA-reductază, paroxetină,
pentoxifilină, raloxifen, sucralfat, sulfametoxazol, tamoxifen, ticlopidină,
vitamină E.
Alte produse medicamentoase care influenţează metabolizarea
anticoagulantelor cumarinice: alopurinol, aminoglutetimidă,
amiodaronă, anabolizante steroidiene, carbamazepină, cimetidină,
cisapridă, corticosteroizi, fenitoină, fibraţi, fluconazol, fluorochinolone,
hormoni tiroidieni, inductori enzimatici (barbiturice, griseofulvină,
fenobarbital, primidonă, rifampicină), nitro-5-imidazoli, propafenonă.
Asocieri de avut în vedere: alcool etilic, clorpropamidă, tolbutamidă,
trombolitice.
Se recomandă evitarea utilizării concomitente de alimente bogate în
vitamina K.
 Indicaţii terapeutice

Profilaxia bolii
tromboembolice;
Continuarea
heparinoterapiei in
tratamentul curativ si
profilactic al bolii
tromboembolice.
 Concluzii generale
 Din punct de vedere biofarmaceutic,Acenocoumarolul, un amestec reacemic de
enantiomeri R(+) şi S(-), se absoarbe rapid, biodisponibilitatea după
administrarea orală fiind de cel puţin 60%.
 In ceea ce priveste tratamentul cu acenocoumarol, mai multe studii au aratat in
prezenta alelelor CYP2C9*2 sau CYP2C9*3 exista un risc mai mare de sangerari si sunt
necesare doze mai mici de anticoagulant pentru atingerea valorii INR tinta10;12. Un
singur studiu raporteaza dozele de intretinere pentru acenocumarol in functie de
genotip; astfel pentru obtinerea unui INR terapeutic de 2.5 doza zilnica de intretinere
pentru acenocoumarol este de 2.44 mg pentru genotipul *1*1, 2.06 mg pentru
genotipul *1*2 si 1.57 mg pentru genotipul *1*33. Pe baza acestor valori stabilite
experimental, un grup de cercetatori romani a implementat un simulator care a permis
studierea efectului unor scheme uzuale de anticoagulare asupra evolutiei INR in functie
de genotipul CYP2C9 si greutatea corporala1.
 Bibliografie
https://en.wikipedia.org/wiki/Acenocoumarol
https://www.drugs.com/international/acenocoumarol.html
https://www.drugbank.ca/drugs/DB01418
http://www.paginafarmacistilor.ro/medicamente/prospect-sintrom-
1719/
https://myhealth.alberta.ca/Health/medications/Pages/conditions.a
spx?hwid=fdb0843
http://otzovik.com/review_1420732.html
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/acenocoumarol
https://www.caymanchem.com/product/10010569
http://www.chemspider.com/Chemical-
Structure.10443441.html