Tecnología Farmacéutica

LIOFILIZACIÓN
Fundamento
La liofilización se basa en el fenómeno
físico de la sublimación del agua o bien
de un disolvente orgánico o de
mezclas acuoso-orgánicas que estén
congeladas; el disolvente congelado
sublima directamente a vapor sin pasar
por el estado líquido.
Fundamentos generales y fases del proceso
Sistema de desecación que consiste en la eliminación del agua contenida en
un material mediante congelación y posterior sublimación del hielo formado.

Ventajas Desventajas
No se eleva la T de la muestra
Muestras termosensibles A escala industrial es un
proceso lento y costoso, ya
P.F posee una humedad prácticamente nula que necesita equipos muy
robustos, potentes y, además,
Ocupa el mismo volumen que el producto original, de gran precisión.
elimina el agua sin afectar a la estructura.

Producto con gran estabilidad, porque se ralentiza

la degradación por
enzimas o microorganismos
 Fundamentos generales y fases del proceso
Se hace vacío y P ambiente , T de la muestra
disminuye la presión hasta asegurarnos que el
hasta un punto que se contenido total de agua se ha
encuentra por debajo congelado y forma un sólido
del punto triple del con los demás componentes.
agua

Manteniendo el alto vacıo,

Se aporta calor suficiente a la se eleva la temperatura por
muestra y al atravesar encima de la que se ha
la línea de sublimación, se mantenido en la fase de
alcanza el punto D. En este sublimación
paso se elimina gran parte del
agua de la muestra (más de
un 90%).

Diagrama de fases del agua que ilustra las etapas generales del proceso de
liofilización: A --> B, congelación; B --> C --> D, desecación primaria; D --> E,
desecación secundaria.
Fase de congelación
-Congelar hasta el mínimo resto
de agua disponible

-Evitar efecto “puffing”

-Llegar a la T eutexia
Esquema general de un liofilizador
Sistemas de congelación
Congelación mediante aplicación de vacío o auto congelación

Aplicado solo a pequeña escala.

Se fundamenta en la aplicación de alto vacío a T°
ambiente.

● Una parte se evapora utilizando calorías del

calor latente de cambio de estado.
● El resto del agua se calentará.
Sistemas de congelación
Congelación mediante aplicación de vacío o autocongelación
● Balance del proceso energético

Se quiere congelar una muestra que tiene 1 kg de agua entonces dividimos el proceso en
dos partes:
1. Enfriamiento del agua desde de 20°C hasta 0°C

Congelación del agua

1. Enfriamiento del hielo hasta -20°C

Se requieren 110 kcal para convertir
1 kg de agua líquida en hielo (Q1+Q2+Q3)
Sistemas de congelación
Congelación mediante aplicación de vacío o autocongelación
● Balance del proceso energético

Esta cantidad de calor( 110 kcal ) la tomará del resto de agua para llevar a cabo el proceso.
De acuerdo a la ecuación de Regnault, el calor de vaporización dado en kcal/kg del agua se
relaciona con la temperatura de acuerdo a la ecuación:

A 0°C el Cv adopta el valor de 606.5 kcal/kg.

Para calcular la cantidad de agua que es necesario evaporar para robar las 110 kcal
necesarias basta establecer la relación:
Se requiere evaporar 181 g para que
1 kg de agua se congele a -20°C con el
sistema de vacío y la temperatura a 20°C.
Sistemas de congelación
Congelación por termotransferencia

Consiste en la aplicación de frigorías desde un sistema externo al producto a liofilizar

para congelarlo.
La frigoría es la cantidad de calor que es necesario tomar para enfriar 1°C la cantidad
de 1 g de agua.

Existen tres modalidades:

● Mediante la aplicación de aire refrigerado

● Mediante mezclas criogénicas

● Mediante equipos frigoríficos

Sistemas de congelación
Congelación por termotransferencia

● Mediante la aplicación de aire refrigerado

previo paso de éste por serpentines refrigerantes
con un gas licuado.

No aconsejable para muestras biológicas ya que la

velocidad de congelación es baja, se pueden formar
núcleos de cristalización que romperían las
estructuras celulares.
Sistemas de congelación
Congelación por termotransferencia

● Mediante mezclas criogénicas

Más utilizados a nivel industrial.

La mezcla circula por unas bandejas sobre las que se

sitúa el producto a congelar, aprovechando diversos
fenómenos físicos como la fusión del hielo, la
sublimación del hielo seco, evaporación de mezclas
líquidas, etc,
Sistemas de congelación
Congelación por termotransferencia

● Mediante equipos frigoríficos

Sistemas adiabáticos de compresión-expansión
basados en la máquina de Camot.
El fluido (amonıaco, freon, etc.) sufre una
compresión pasando de gas a líquido. El gas
licuado se hace pasar por un intercambiador de
calor donde se expande y despresuriza, por lo
que vuelve a pasar a gas. Para ello toma el calor
de vaporización de la muestra en contacto con
el serpentın.
Parámetros críticos de congelación
Temperatura de congelación

Se aconseja alcanzar temperaturas del orden de unos 10°C o

15°C por debajo de la temperatura de eutexia o de transición
vıtrea de la fase amorfa. En el caso de mezclas con varios
eutécticos se debe usar como referencia el que presente un
valor de temperatura más bajo.
Parámetros críticos de congelación
Velocidad de congelación

Baja velocidad: Alta velocidad:

Se forman núcleos de cristalización Se forman núcleos excesivamente
grandes que podrían romper la estructura pequeños que tienden a unirse formando
del producto. Además, puesto que lo estructuras con una deficiente transmisión
primero que se congelaría es la térmica.
superficie, existe un riesgo de aparición
de corazas de hielo externas aislantes
que dan lugar a venas líquidas internas
con el posible riesgo de puffing.
Parámetros críticos de congelación
Disposición de la muestra
A granel: Extendiendo la muestra sobre bandejas, teniendo en cuenta que la distribución
de esta debe ser lo más homogénea posible para evitar problemas de subfusión
En envases individuales: Lo normal es usar viales de pequeño tamaño (5 a 10 ml) que
sean fabricados por soplado o bien por moldeo. Para aumentar la superficie de contacto en
cantidades grandes, se recurre a sistemas dinámicos de congelación. El resultado final es
que el hielo resultante se dispone formando una capa homogénea sobre las paredes del
frasco.
 Consiste en aplicar un alto vacío a a

Fase de desecación primaria

Sistema de vacío y calefacción
la muestra previamente congelada.
Después de alcanzar un punto de
presión inferior al punto triple del
agua, se aplica calor a la muestra
para traspasar la línea del equilibrio y
lograr la sublimación.

Bombas mecánicas:
Como bombas rotatorias, y bombas de
Roots. Son bombas de vacío bajo y
medio. Poseen piezas móviles que
propicia el atrapamiento de aire y la
creación del vacío.
Bombas tipo fluido motor:
Como las difusoras de aceite, capaces
de alcanzar vacíos alto y ultraalto.
Funcionan por arrastre de aire por un
fluido en movimiento.
Parámetros críticos del proceso
Grado del vacío alcanzado
Inferior a la presión de vapor del hielo a la temperatura de sublimación

Parámetros dependientes de la muestra

Como la forma y el tamaño de los cristales, la presencia de líneas de fractura, o la disposición de la
muestra

Parámetros dependientes del sistema de aporte de calor

No solo a la cantidad de calor aportada sino a la velocidad de aporte de vapor. Este parámetro es
proporcional a la cantidad de hielo sublimado por unidad de tiempo (dm/dt) segun la siguiente expresión:
Fase de desecación secundaria
En esta fase se busca eliminar el remanente de agua de la muestra que no es
posible eliminar por sublimación. Se realiza manteniendo el alto vacío y
aumentando la temperatura hasta los 20-30°C.
Acondicionamiento final de productos liofilizados
Debido a la naturaleza altamente higroscópica del producto liofilizado,
conviene exponerlo lo menos posible a la humedad ambiental; las
muestras dispuestas a granel en bandejas deben ser manejadas en
zonas de humedad controlada y envasadas lo antes posible. Las
muestras lábiles se suelen disponer en frascos o viales individuales.
Existen liofilizadores industriales equipados con
dispositivos de cierre automático; son dispositivos
electromagnéticos que se han mantenido en
posición de precierre durante todo el proceso para
posibilitar la eliminación del agua.

En este tipo de sistemas se restablece la presión

interna con un gas inerte y antes de abrir el equipo
se cierran los viales mediante la unión de las placas
superior e inferior por acción de los electroimanes.
Controles de proceso y sobre producto terminado
Presión: Temperatura:
Se mide con sondas que relacionan este Se mide en distintas cámaras y zonas; se
parámetro con la conductancia; se disponen sondas a diferentes alturas y
registra tanto en la cámara de profundidades sobre el sistema
sublimación como en la de condensación, transmisor de calor e incluso en el interior
así como en la toma del sistema de vació de las muestras.
Excipientes coadyuvantes en la formulación de
liofilizados
● Para disoluciones o suspensiones con baja carga de sustancias sólidas
conviene incorporar sustancias de carga como la glicerina o manitol
● Los derivados de almidón se incorporan para modificar el punto de
eutexia
● La incorporación de sales favorece la conductividad térmica del producto
● Tensioactivos para facilitar la reconstitución del liofilizado
Bibliografía
Lozano, E. C. 2012. Manual de Tecnología Farmacéutica. Editorial El Sevier.
España.