Vous êtes sur la page 1sur 108

CATIE en la

PRACTICA
¿Qué sabemos?
¿Qué hay de nuevo?
¿Qué aprendimos?

Andrea Marquez de Lopez Mato


www.ipbi.com.ar
ANDREA MARQUEZ LOPEZ
MATO
Prof Psiconeuroinmunoendocrinología
Presidente AAPB
Secretaria científica FLAPB
Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

 Prof Psicofarmacología CSMP. UBA


 Presidente CONCABA
 Presidente Electa CANP
EX  Vicepresidente SAPNE
 Secretaria Internacional AAP
 Secretaria GENBA

LOPEZ MATO
OBJETIVO

Destacar algunos conceptos del


CATIE sobre eficacia y seguridad
de distintos antipsicóticos y
compararlos con nuestras
observaciones clínicas diarias en
pacientes reales.
Lopez Mato. 06
CATIE
CATIE DISEÑO ESTUDIO
Phase 1* Phase 2 Phase 3
Double-blind, Participants who Participants who
random treatment discontinue phase 1 discontinue phase
assignment choose either the 2 choose one of
Olanzapina clozapine or the the following open-
ziprasidone label treatments:
Clozapine • Aripipraz
randomization
1460 (open-label) ole
Quetiapina pathways
R
pacientesc Olanzapine, • Clozapine
on R Quetiapine, or • Fluphena
esquizofre Risperidone Risperidone
nia zine
Ziprasidone decanoat
Ziprasidone
R Olanzapine, e
Quetiapine, or • Olanzapi
Perphenazine Risperidone ne
No one assigned 2 of •the
Perphena
to same drug as in zine
antipsychotic above
phase 1 • Quetiapi
Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31. ne
• Risperido
CARACTERISTICAS CLINICAS Y
DEMOGRAFICAS

Assessment
Agemean(SD
.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-
CATIE CRITERIOS
INCLUSION Y EXCLUSION
Esquizofrénicos DSM-IV
18-65 años
Excluidos Primer episodio y Refractarios
Excluidos EPS
Incluidos enfermedad medica comórbida,
abuso de sustancias
57 sitios con características distintas
Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.
CATIE FASE I:
DOBLE CIEGO Y RANDOMIZADO
Olanzapina
7.5-30
mg/day
Perfenazina
8-32
1460 mg/day*
Pacientes Randomized Quetiapina
200-800
mg/day
Risperidona
1.5-6
mg/day
Ziprasidona
Personas con TD nt asignados a pefhenazina.
40-160
Ziprasidona agregada despues de enrolamiento
40%. mg/day†

oup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.


DISCONTINUACION POR
CUALQUIER CAUSA (n 1432)

Cualquier causa 74.1%


Falta de eficacia 23.7%
Intolerancia 14.9%
Decisión del paciente 29.9%
CATIE I TIEMPO DE DICONTINUACION POR
CUALQUIER CAUSA
Proportion of Patients
1
Overall p-value=.004*
Without Event

0.8 Olanzapine
Perphenazine
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone

0.2
p<.001 for olanzapine vs quetiapine
p=.002 for olanzapine vs risperidone
0
0 3 6 9 12 15 18

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


EFECTIVIDAD

Tolerabilidad
Eficacia
Seguridad

Efectividad al
Tratamiento
Adherencia/
Continuidad

Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56.


Swartz MS, et al. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43.
CATIE

Eficacia: mejoría sintomática y en


escalas
Discontinuación por falta de respuesta
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR FALTA DE EFICACIA.
1.0
Proportion of Patients
Overall p-value
<.001*
Without Event

0.8 Olanzapine
Perphenazine
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone

0.2
P<.001 for olanzapine vs
quetiapine,
0 risperidone and
0 perphenazine
3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


PANSS Total Score from Baseline
Least-Square Mean Change in PANSS TOTAL
0
Olanzapine
-2 Perphenazine
-4 Quetiapine
Risperidone
-6 Ziprasidone
-8
-10 for time-by-treatment interaction
p=.001
p=.065 for ziprasidone cohort
-12
0 3 6 9 12 15 18
Months
Interaction of time × treatment indicates significant variation in treatment effects over time. Improvement was
initially greatest with olanzapine but its advantage diminished over time. The number of patients declines over
assessment times. Least-square mean estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing
at random. Values at later timepoints are based on the observed data for continuing patients as well as
estimated data for discontinued patients.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


Least-Square Mean Change PANSS NEGATIVO
0.5
Olanzapine
0 Perphenazine
from Baseline

-0.5 Quetiapine
Risperidone
-1 Ziprasidone
-1.5
-2
p=.177
-2.5 for time-by-treatment interaction
p=.019 for ziprasidone cohort
-3
0 3 6 9 12 15 18
Months

♦ The number of patients declines over assessment times. Least-square mean


estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at
random. Values at later time points are based on the observed data for
continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.

erman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


NECESIDAD DE
HOSPITALIZACION POR RECAIDA
100
p<.001
90
80
70
60
50
%

40
30
20% 18%
20 16% 15%
11%
10
0
OLZ PER QUET RIS ZIP
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CATIE COGNICION
Datos no publicados
Presentados preliminarmente
Lieberman APA 2006
Perfenazina tan buena como
olanzapina en disfuncion cognitiva
CONCLUSIONES CATIE I
Alto % de discontinuación (74%)
 Mayor que la hipotetizada de 60%
Olanzapina es la droga más efectiva
Perfenazina es comparable a los ASG
 Cognición. Síntomas negativos
Diferencias en perfil de efectos secundarios
 Aumento de peso, EPS
Eficacia coincide con mediciones de subescalas

Lieberman, APA, 06
CATIE FASE II
Clozapina—abierto

EFICACIA
RANDOMIZADOS

Olanzapina, quetiapina,
risperidona no tomados
en fase I
TOLERABILIDAD
RANDOMIZADOS

Ziprasidona

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.


CATIE II
CARACTERISTICAS
DEMOGRAFICAS
161 pacientes elegibles, 136 randomizados
 Clozapina 67
 Otros ASG 69 (ola 30, quet 20, amis 9, risp 7)

Edad promedio de 38 años


68% hombres
56% internados
87% terminaron 52 semanas
CATIE II TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR CUALQUIER CAUSA
Proportion of Patients

1 Overall p-
Without Event

value=.028*
Clozapine (n=45)
0.8 Olanzapine (n=17)
Quetiapine (n=14)
0.6 Risperidone (n=14)

0.4

0.2

0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Any Cause (Months)

Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, H

CLO(n=45) OLZ(n=17) QUET (n=14) RIS (n=14)


Number discontinued 25(56%) 12(71%) 13(93%) 12(86%)
CATIE II (I) TIEMPO DISCONTINUACION
POR FALTA DE EFICACIA
Proportion of Patients
Overall p-
1
value=.010*
Clozapine (n=45)
Without Event

0.8 Olanzapine (n=17)


Quetiapine (n=14)
0.6 Risperidone (n=14)

0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)

al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii

CLO (n=45) OLZ (n=17) QUET (n=14) RIS(n=14)


Number
discontinued 5 (11%) 6 (35%) 6 (43%) 6 (43%)
CATIE II (II) TIEMPO DISCONTINUACION
POR CUALQUIER CAUSA
Proportion of Patients without Event

1 Overall P-value=0.004*

0.8

0.6

0.4

0.2

0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Patients Who Discontinued Previous Phase for Lack of Efficacy
Olanzapine (N=37) Risperidone (N=26)
Quetiapine (N=24) Ziprasidone (N=54)

Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, H
CONCLUSIONES CATIE II
En pacientes esquizofrénicos no
respondientes a primer tratamiento con
una o màs drogas hay mejoría sintomática
con clozapina más que con otros ASG
Clozapina no dió mejoría esperada en
calidad de vida (más de 10 puntos sobre
otros)

Stroup, Mc Evoy, APA, 2006


CLINICA DIARIA
¿Tenemos en nuestros pacientes un
74% de discontinuación?
¿Tenemos la misma eficacia ?

Lopez Mato. 06
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio

No se combinaron drogas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lopez Mato. 06
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio

No se combinaron drogas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lopez Mato. 06
PRIMER EPISODIO
- Si es menor de seis meses: psicosis reactiva breve o
trastorno esquizofreniforme DSM IV
- Sintomatología florida Schooler 86, Lieberman 95

- Generalmente hay prodromos de duración variable


Lieberman 95

- El grado de respuesta terapéutica es mayor y más


rápida. Loebel 92

- Requieren menos dosis antipsicóticos Meltzer 92


- Son más sensibles a reacciones de
extrapiramidalismo. Lieberman 95 Keks 96
RESPUESTA AL
TRATAMIENTO
DEL PRIMER EPISODIO

Remisión completa: 73%

Remisión parcial: 16%

Sin remisión: 11%

Lieberman 98
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio

No se combinaron drogas antipsicóticas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lopez Mato. 06
CATIE I: MEDICACIONES
CONCOMITANTES.

Assess
berman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CLINICA DIARIA
¿Qué porcentaje de nuestros pacientes
esquizofrénicos están solo con
monoterapia de antipsicóticos
atípicos ?

Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
Asociación de antipsicóticos
 Atípico más típico en bajas dosis
 Atípico más atípico

Asociación antipsicótico más


antirrecurrencial
Asociación antipsicótico más
antidepresivos
Asociación antipsicótico más BDZ

Lopez Mato. 06
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio

No se combinaron drogas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lopez Mato. 06
CATIE I DOSIS

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


CATIE II (I) DOSIS EN FASE

A ssessm
Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, H
CATIE II (II) RANDOMIZACION
Y TRATAMIENTO

Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, H
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio

No se combinaron drogas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
¿Los neurolépticos de mayor potencia son
iguales?
¿Perfenazina es igual a haloperidol?

¿Dosis de perfenazina elejida por diseño


de protocolo en CATIE es la habitual?
¿Es perfenazina de primera elección en
nuestra práctica?

Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
¿Qué dosis son suficientes y habituales en
la clínica?
Dosis CATIE son más altas que las
habituales (para todos salvo ziprasidone)
comparados con el VERISPAN (internados)
Lieberman, APA 2006

¿Qué dosis usamos nosotros?

Lopez Mato. 06
CATIE OTRO MODO DE
VERLO
NNT: cuanto menor, mejor es la droga
CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3
CLOZA VS OLA: 7

NNH: cuanto mayor, mejor la droga


OLA: ¼ AUMENTO DE PESO
 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO

Citrome Stroup, julio 2006


El punto más difícil no es que respondan al tratamiento;
sino que continúen tomando la medicación Lieberman, 90

Tolerabilidad
Eficacia
Seguridad

Efectividad al
Tratamiento
Adherencia/
Continuidad

Ninguna píldora puede ayudarme a lidiar con el problema de


.
no querer tomarlas Godwin and Jamison, 90
CATIE

Discontinuación por intolerancia

Efectos colaterales
CATIE

Discontinuación por intolerancia

Efectos colaterales
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR INTOLERANCIA
1.0
Proportion of Patients

Overall p-value=.054
0.8
Without Event

Olanzapine
Perphenazine
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone

0.2

0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation Owing to Intolerability (Months)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


RAZONES DE DISCONTINUACION
POR INTOLERANCIA.
OLZ QUET RIS PER ZIP
p-Value
Assessment Statistic (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Discontinuedfor intolerability
Discontinuedfor
n(%) 62(18%) 49(15%) 34(10%) 40(15%) 28(15%) .04
intolerability
Tolerability discontinuations: mostproblematic sideeffect
Weight/metabolic n(%) 31(9%) 12(4%) 6(2%) 3(1%) 6(3%) <.001
Extrapyramidal n(%) 8(2%) 10(3%) 11(3%) 22(8%) 7(4%) .002
Sedation n(%) 7(2%) 9(3%) 3(1%) 7(3%) 0 .10
Other n(%) 16(5%) 18(5%) 14(4%) 8(3%) 15(8%) .16

berman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


Discontinuación por intolerancia

Efectos colaterales
CATIE EFECTOS ADVERSOS

Assessme

Any seriou
CATIE ESCALA DE
MOVIMIENTOS ANORMALES
100
Not significant
90
80
70
60
50
%

40
30
14% 17% 16% 14%
20 13%
10
0
OLZ PER QUET RIS ZIP
berman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CATIE: SIMPSON-ANGUS
(SEP)
100
Not significant
90
80
70
60
50
%

40
30
20
8% 6% 8% 9%
10 4%
0
OLZ PER QUET RIS ZIP
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CATIE BARNES AKATHISIA
RATING SCALE
100
Not significant
90
80
70
60
50
%

40
30
20
7% 7% 9%
10 5% 5%
0
OLZ PER QUET RIS ZIP
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CRITERIOS de EXCLUSIÓN
¿Es esto un “bias”?
En CATIE se excluyeron para perfenazina
pacientes con antecedentes de SEP
No se excluyeron para olanzapina o cloza
antecedentes de desorden metabólico
No se excluyeron para risperidona antecedentes
de SEP
No se excluyeron para ziprasidona antecedentes
de cardiopatía.

Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
MOVIMIENTOS ANORMALES POR
AP:
BUTIROFENONAS
SULPIRIDA
AMISULPRIDE
RISPERIDONA
PROMAZINICOS
ARIPRIPAZOL
OLANZAPINA
ZIPRASIDONA
CLOZAPINA
Lopez Mato A., 2003
PARKINSONISMO
Parkinsonismo Motor
 EPS
 Distonía
 Diskinesia tardía

Parkinsonismo Cognitivo
 Pensamiento enlentecido y pobre
 Sentimiento de vacío
 Dificultades de concentración

Gerlach 98
PARKINSONISMO
Parkinsonismo Social
 Falta de iniciativa

 Disminución de las energías

 Pobreza de contactos sociales

Parkinsonismo Emocional
 Indiferencia emocional

 Anhedonia

 Falta de placer en las actividades

Gerlach 98
CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL
HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES
OLZ QUET RIS PER ZIP
Assessment Statistic p-Value
(n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Mean (SE) Median 15.0 (2.8) 6.8 (2.5) 6.7 (2.0) 5.2 (2.0) 2.3 (3.9)
Blood glucose
Exposure
-adjusted. Mean 7.0 4.3 5.5 1.5 2.5
(mg/dL) .59
(SE) 13.7 (2.5) 7.5 (2.5) 6.6 (2.5) 5.4 (2.8) 2.9 (3.4)

Mean (SE)Median 0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.08 (0.04) 0.10 (0.06) -0.10 (0.14)
Hemoglobin
Exposure
-adjusted. Mean 0.20 0.10 0.05 0.05 0.10
A1C (%) .01
(SE) 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 0.07 (0.08) 0.09 (0.09) 0.11(0.09)

Mean (SE) 9.7 (2.1) 5.3 (2.1) -2.1 (1.9) 0.5 (2.3) -9.2 (5.2)
Choleste
rol
Median 8.5 3.5 -3.0 0.5 -1.0
(mg/dL) <.001
Exposure
-adjusted Mean (SE
) 9.4 (2.4) 6.6 (2.4) -1.3 (2.4) 1.5 (2.7) -8.2 (3.2)

Mean (SE) 42.9 (8.4) 19.2 (10.6) -2.6 (6.3) 8.3 (11.5) -18.1 (9.4)
Triglycerides
Median 33.5 17.5 3.0 2.0 -7.0
(mg/dL) <.001
Exposure-adjustedMean(SE) 40.5 (8.9) 21.2 (9.2) -2.4 (9.1) 9.2 (10.1) -16.5 (12.2)

Mean (SE) -6.1 (1.2) -9.3 (1.4) 15.4 (1.5) 0.4 (1.7) -4.5 (1.6)
Prolactin
Median -0.9 -2.7 9.2 1.4 -2.4
(ng/mL) <.001
Exposure
-adjusted.Mean (SE
) -8.1 (1.4) -10.6 (1.4) 13.8 (1.4) -1.2 (1.6) -5.6 (1.9)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


PROLACTINA (NG/ML) EN ENSAYOS
CONTROLADOS CON OLANZAPINA
HGAJ P022 HGBG
120
Prolactina en plasma (ng/mL)

Olanzapina
100 Haloperidol
Risperidona
80

60

40

20

0
0102030405060 0102030405060 0102030405060
Semana relativa de tratamiento
LA PROLACTINA ES MAS QUE
UNA HORMONA DE MATERNAJE

Función sexual y maternal


Función en “coping” (afrontamiento) al stress
Función metabólica (hormona anabólica)
Función sobre SNC (crecimiento neuronal,
sinaptogénesis y poda dendrítica)
Función sobre inmunomodulación

pez Mato PNIE Polemos 2002.


CLINICA DIARIA
AUMENTO PROLACTINA POR AP:

BUTIROFENONAS
SULPIRIDA
AMISULPRIDE
RISPERIDONA
PROMAZINICOS
OLANZAPINA
ARIPRIPAZOL
CLOZAPINA
ZIPRASIDONA

Lopez Mato A., 2003


CLINICA DIARIA
OTROS EFECTOS ENDOCRINOS

Disminución de LH y FSH

Osteoporosis

Intolerancia a la glucosa

Síndrome metabólico

to A., Presented at International Meeting in Schizophrenia. Buenos Aire


CATIE I:
PACIENTES QUE GANARON MAS DEL 7
% DEL PESO CORPORAL.
100
p<.001
90
80
70
60
50
%

40
30%
30
20 16% 14%
12%
7%
10
0
OLZ PER QUET RIS ZIP
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CATIE OTRO MODO DE
VERLO
NNT: cuanto menor, mejor es la droga
CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3
CLOZA VS OLA: 7

NNH: cuanto mayor, mejor la droga


OLA: ¼ AUMENTO DE PESO
 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO
CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL
HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES
OLZ QUET RIS PER ZIP
Assessment Statistic p-Value
(n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Mean (SE) Median 15.0 (2.8) 6.8 (2.5) 6.7 (2.0) 5.2 (2.0) 2.3 (3.9)
Blood glucose
Exposure
-adjusted. Mean 7.0 4.3 5.5 1.5 2.5
(mg/dL) .59
(SE) 13.7 (2.5) 7.5 (2.5) 6.6 (2.5) 5.4 (2.8) 2.9 (3.4)

Mean (SE)Median 0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.08 (0.04) 0.10 (0.06) -0.10 (0.14)
Hemoglobin
Exposure
-adjusted. Mean 0.20 0.10 0.05 0.05 0.10
A1C (%) .01
(SE) 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 0.07 (0.08) 0.09 (0.09) 0.11(0.09)

Mean (SE) 9.7 (2.1) 5.3 (2.1) -2.1 (1.9) 0.5 (2.3) -9.2 (5.2)
Choleste
rol
Median 8.5 3.5 -3.0 0.5 -1.0
(mg/dL) <.001
Exposure
-adjusted Mean (SE
) 9.4 (2.4) 6.6 (2.4) -1.3 (2.4) 1.5 (2.7) -8.2 (3.2)

Mean (SE) 42.9 (8.4) 19.2 (10.6) -2.6 (6.3) 8.3 (11.5) -18.1 (9.4)
Triglycerides
Median 33.5 17.5 3.0 2.0 -7.0
(mg/dL) <.001
Exposure-adjustedMean(SE) 40.5 (8.9) 21.2 (9.2) -2.4 (9.1) 9.2 (10.1) -16.5 (12.2)

Mean (SE) -6.1 (1.2) -9.3 (1.4) 15.4 (1.5) 0.4 (1.7) -4.5 (1.6)
Prolactin
Median -0.9 -2.7 9.2 1.4 -2.4
(ng/mL) <.001
Exposure
-adjusted.Mean (SE
) -8.1 (1.4) -10.6 (1.4) 13.8 (1.4) -1.2 (1.6) -5.6 (1.9)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.


CAMBIO EN PESO CON
ANTIPSICOTICOS.
Cambio de peso estimado a las 10 semanas con dósis
6 estandar 13.2
5 ** 11.0
Weight Change (kg)

Weight Change (lb)


4 8.8
3 6.6
2 4.4
1 * 2.2
0 0
-1 -2.2
-2 -4.4
-3 -6.6

or in e e

O iap ne

e
id y
e
e

ol

io om e
op ole

lo n e
n ine
si e

in
ac
in o

in
on

on
n

M ida zi

i
Q id /
y p ri d
M ceb

et z

p
i
i p do

az

i s rm
az

p
a

u a
d

za
za
e
en

es z
la

er
a
ip
ra

h
ol
P

Th rpr
p

C
la
p

al
p

ri

r
u

H
Z

ol

lo
A
Fl

h
C

Marder SR, et al. Schizophr Res. 2003;61:123-36.


Adapted from: Allison DB, et al. Am J Psychiatry.
1999;156(11):1686-1696.
CAMBIO DE PESO EN LA
ERA PREANTIPSICOTICA
“The taking of food fluctuates from
complete refusal to the greatest
voracity. The body weight usually
falls at first, often to a considerable
degree, even to extreme emaciation,
in spite of the most abundant
nourishment. Later, on the contrary,
we see the weight not infrequently
rise quickly in the most extraordinary
way, so that patients in short time
acquire an uncommonly well-
nourished turgid appearance”

–Kraepelin, E. Dementia Praecox an


Paraphrenia, Munich 1919
¿POR QUE LOS PACIENTES GANAN
PESO CON ANTIPSICOTICOS?
Liberación de TNF-α Reducción en el
y otras Citoquinas Metabolismo
Basal Acción en Hipotálamo
lateral y ventromedial

Reducción de Acatisia MECANISMOS Antagonismo de Receptores


INVOLUCRADOS H1 y 5-HT2c
EN EL AUMENTO
DE PESO

Insulinoresistencia Cambios en la
Sensibilidad a
la Leptina

1 Baptista T. Acta Psychiatr Scand. 1999;100(1):3-16. 2 Cohen S, et al.


J Clin Psychiatry. 2001;62(2):114-116. 3 Heiman ML, et al.
Presented at: 154th APA Annual Meeting; May 5-10, 2001; New
Orleans, La. 4 Mercer LP, et al. J Nutr. 1994;124(7):1029-1036. 5
Reynolds GP, et al. Lancet. 2002;359(9323):2086-2087. 6 Simansky KJ.
INTERVENCIONES CONDUCTUALES
PARA LA PERDIDA DE PESO
Aumento de peso por antipsicóticos
8
Clozapine (n=20)
7 * Olanzapine (n=13)
6 Risperidone (n=38)
Haloperidol (n=43)
5 Sertindole (n=8)
4
3
2
1
0
Aumento de peso Aumento de peso final
máximo

ng DA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(6):358-363.


ESTRATEGIAS PARA PREVENIR
AUMENTO DE PESO
Estrógenos
Metformina (Glucophage ®)
Sibutramina (Ipomex® Aderan ®)
Fluoxetina (Prozac ®)
Amantadina (Symmetrel®)
Quetiapina (Seroquel)
Topiramato (Topamax®)
Orlistat
Antagonistas H2 ; Nizatadine (Axid®) , Ranitidina

Lopez Mato A., Vertex 2003


CLINICA DIARIA
AUMENTO DE PESO POR AP:
CLOZAPINA
OLANZAPINA
RISPERIDONA
QUETIAPINA
ZIPRASIDONA
HALOPERIDOL
ARIPIRAZOL

Nashraldam H, Korn M, Metabolic Disorders in Schizophrenic.


Relation to AA Treatment.
CATIE I
ELECTROCARDIOGRAMA Y
CATARATAS

Assessment
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
CARDIOLOGICOS POR AP:
TIORIDAZINA
ZIPRASIDONA
PROMAZINICOS

RIESGO DE EVENTOS
OFTALMOLOGICOS POR AP:
QUETIAPINA
PROMAZINICOS
Lopez Mato A., 2003
CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
HEMATOLOGICOS POR AP

CLOZAPINA

PROMAZINICOS
CARBAMACEPINA
LITIO
1 DE 49 EN CATIE
0,8 A 2 EN OTROS ESTUDIOS
Lopez Mato A., 2003
EFECTOS ADVERSOS
NEUROCOGNITIVOS

Sedación
Confusión
Deterioro de memoria
Enlentecimiento psicomotor
Delirium
Descenso del umbral convulsivo
Lopez Mato, PNIE Polemos, 2002
CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
NEUROCOGNITIVO POR AP:
ANTICOLINERGICOS
BUTIROFENONAS
PROMAZINICOS
CLOZAPINA
ARIPRIPAZOL
ZIPRASIDONA
RISPERIDONA
OLANZAPINA
Lopez Mato A., 2003
CLINICA DIARIA
RIESGO DE SIADH POR AP:
PROMAZINICOS

ZIPRASIDONA
CLOZAPINA
OLANZAPINA
OTROS
ANTIPSICOTICOS
BUTIROFENONAS
Lopez Mato A, 2003
RIESGO DE AUMENTO DE
DESORDEN INMUNITARIO
POR ANTIPSICOTICOS

?
¿
Lopez Mato A., 2003
FDA RIESGO DE EVENTOS
TERATOGENICOS POR AP:
ANTICOLINÉRGICOS C
BUTIROFENONAS C
PROMAZÍNICOS C
ARIPRIPAZOL C
ZIPRASIDONA C
RISPERIDONA C
OLANZAPINA CB
CLOZAPINA B
Lopez Mato. 03
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
Todos los antipsicóticos pueden ser efectivos y tienen
limitaciones por discontinuación, efectos colaterales e
inadecuado control de síntomas
En pacientes no refractarios olanzapina es la más efectiva
Los neurolépticos de mediana potencia en dosis moderadas
son efectivas y tienen pocos efectos colaterales (???????)
Perfenazina no es menos eficaz que ASG (tolerancia?)

Lieberman, APA, 06
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
Los efectos colaterales deben ser individualizados
Clozapina y olanzapina produjeron los mayores efectos
metabólicos por aumento de peso (prevencion solo para
olanzapina )
Clozapina y luego olanzapina de cerca son las más
efectivas en falta de respuesta efectiva a otro tratamiento
Para discontinuación por intolerancia evaluar cambio de
droga según efecto colateral indeseable

Lieberman, APA, 06
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
SIEMPRE EVALUAR
RIESGO-BENEFICIO
EN CADA CASO
INDIVIDUAL

Lieberman, APA, 06
¿Las conclusiones del CATIE son la
nueva Biblia sobre tratamiento de
esquizofrenia?
¿Son suficientes para extrapolar a cada
subtipo?
¿Son suficientes para extrapolar a cada
momento evolutivo?

Lopez Mato. 06
EL CONTINUUM DEL
EFICACIA TRATAMIENTO
Alivio de Síntomas Alivio de síntomas
positivos,hostilidad, negativos Mejoría de
agresividad, síntomas síntomas afectivos
afectivos y maniformes Mejoría cognitiva
Control Prevención del
Agitación suicidio
Prevención de recaída
1-3 días 7-14 días 6+ meses

Distonía AgudaEPS Disquinesia Tardía


Sedación Hiperprolactinemia
Interacciones medicamentosas
Ortostatismo Prolongación QTc Aumento de peso
Prolongación QTc Hiperglucemia
Hipertrigliceridemia
Prolongación QTc

SEGURIDAD
AA EFICACIA EN:
ESQUIZOFRENIA
TRASTORNO BIPOLAR
TRASTORNO UNIPOLAR REFRACTARIO
TRASTORNOS DE PERSONALIDAD
TRASTORNO DE CONDUCTA
DEMENCIAS
TRASTORNOS DE ALIMENTACIÓN
TRASTORNOS DE ANSIEDAD (TAG,PTSD)
??????????

Lopez Mato. 06
AA Y FUNCIÓN RECEPTORIAL

Olanzapine Clozapine Quetiapine


D1
D4.2
D2
5-HT2A
5-HT2C
5-HT1A
5-HT6
Risperidone Ziprasidone Haloperidol Aripiprazole
α 1
α 2
Musc
H1

Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology.


1996;14(2):87-96.
Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl).
1996;124(1-2):57-73.
PERFIL DE AFINIDAD POR RECEPTORES
DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Tamayo JM et al., En este esquema el tamaño de las áreas no


está relacionado con la Ki para cada grupo
2001
FARMACODINAMIA
FARMACODINAMIA DE
DE AA
AA
HAL ARI CLO OLZ QUET RIS ZIP
A10 selective1 – – + + + – –
(low EPS, TD)
Blocks NMDA antagonists2 +
e.g., PCP (improves – ? + +/ – –
psychosis, –
negative symptoms,
Increases
cognition)acetylcholine3,4– – +/ + – – –
(improves cognition) –
Increases 5-HT & DA in – – + + ? ? ?
PFC5
(improves
Increases c-fos expression
cognition,depression) – 6-8 ? + + ? +/ ?
in prefrontal cortex –
(improves depression,
cognition)
5-HT & NA reuptake – – – – – +
inhibitor9 –
(improves depression)
D2 Partial agonism10 – + – – – –
(low EPS) –
1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2.Corbett R, et al.
Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3.Meltzer HY, O'Laughlin
IA. Presented at: 29th SFN Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach,
Fla. 4.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5.
Li et al., Psychopharmacology 136:153-161, 1998. 6.Robertson GS, Fibiger
HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7.Sebens JB, et al.
ATIPICOS.
EFICACIA Y SEGURIDAD
Consenso internacional sobre el uso y la utilización de
antipsicóticos de segunda generación WPA 1999
(Presidente: Prof. Norman Sartorius)

Validación Argentina
(Presidente: Dra Andrea Lopez Mato) AAP 2000
Experiencia en hospitales neuropsiquiátricos
argentinos 2002
Actualización 2006 Lopez Mato
AMISULPRIDE
• Antagonista D2/D3
• Vida media: 12 hs.
• Dosis: 400/800 mg día
• Clara mejoría de los síntomas afectivos
• Buena mejoría de los síntomas negativos
• EPS dosis dependiente, menos TD
• HIPERPROLACTINEMIA Y AUMENTO DE PESO
DOSIS DEPENDIENTE
• Generalmente usado como activador en asociación
ARIPRIPAZOLE
• Acción D2, 5-HT2
• No EPS ni hiperprolactinemia a pesar
de acción D2
• Mejoría de los síntomas positivos y
negativos
• Eficaz en manía. Dosis?
• Titulación hacia abajo
CLOZAPINA
• Acción 5-HT 6-7-2, α 1-2, D 4-5-2, H 1
• Mejoría de los síntomas negativos y afectivos
• Mejoría de los síntomas positivos en dosis altas
• Mejoría síntomas cognitivos (no disfunción
frontal)
• Espectacular para esquizofrenia resistente pero
esperarlo hasta seis meses
• Unico en Prevención de suicidio
• Dosis en USA doble que Europa (200- 300mg/día)
• Dosis: 100-600
• De elección en hostilidad y agresividad
CLOZAPINA
• No EPS
• Sirve para tratar distonía aguda y disquinesia tardía
• AGRANULOCITOSIS (8 %) generalmente dentro de
seis meses (0.5 a 2 %) idiosincrática
• Aumento de peso
• Disfunción sexual
• Convulsiones dosis dependientes (espigas EEG)
• Sialorrea
• Exacerbación síntomas OCD
OLANZAPINA
• Acción 5-HT 6-2, D 2-4 M, H1, α 1
• Vida media 30 hs.
• Dosis 5 a 10 mg síntomas afectivos y negativos
• Dosis 12,5 a 20 mg síntomas productivos
• No efecto probado en estados residuales
• La mejor en sínt.cognitivos por 5HT6- NMDA
• No exacerba OCD
• Neuroprotección ¿dosis?
• Esquizofrenia refractaria?
OLANZAPINA
• No EPS (acatisia que cede con BDZ)
• Menor riesgo de TD
• AUMENTO DE PESO
• Hiperglucemia? Hipertrigliceridemia?
• Aumento fugaz y transitorio de enzimas
hepáticas y prolactina
QUETIAPINA
• Acción H1, 5-HT 2, α 1-2, D 2-3-4 M
• Vida media 4 a 6,9 hs.
• Administración 2 a 3 por día
• Dosis 150 a 750 mg día
• Menos efectos sobre los síntomas negativos
• Eficaz en ancianos y en Parkinson
• De elección en paciente neurológico
• Eficacia a largo tiempo
• Eficaz en catatonía
QUETIAPINA
• Aumento transitorio de enzimas hepáticas
• HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA Y VÉRTIGO,
primeros días (con dosis altas, no solo al principio)
• CATARATAS? (riesgo ancianos y diabéticos)
• No aumento de prolactina
• No aumento de peso, disminución?
• Exacerbación síntomas OCD
RISPERIDONA
Antipsicótico atípico
Bloqueante 5HT2A,α 1 y 2, H1, 5HT1A y
5HT7.
Muy alta afinidad por D2, (en altas dosis
produce SEP)
Absorción oral sin interferencia con los
alimentos
Fácil posología y administración
Bien tolerada en niños y ancianos
Efecto adversos: hiperprolactinemia y SEP
RISPERIDONA
• EPS en dosis mayores idiosincrático
• Mayor EPS en primer episodio
• Mayor EPS en afectivos y bipolares
• HIPERPROLACTINEMIA
• Insomnio en ancianos
• Sedación en dementes
ZIPRASIDONA
• Acción 5-HT 2A, D 2-3-4, α 1-2, 5-HT1A
• Inhibe la recaptura de serotonina y
noradrenalina
• Vida media: 3,2 a 10 hs.
• Dosis: 80 a 160 mg (O MAS)
• Mejoría de los síntomas afectivos, negativos,
cognitivos y ¿positivos?
• Previene recaídas
• Mejoría cognitiva?
ZIPRASIDONA
• Menor aumento de peso
• Sedación con dosis alta
• Activación con dosis bajas

• No EPS, disquinesia tardía?


• AUMENTO DE INTERVALO QTc
• Absorción solo con comida
¿POR QUÉ SEGUIR LLAMÁNDOLOS
ANTIPSICÓTICOS?

¿POR QUÉ SEGUIR LLAMANDÓLOS


ATÍPICOS?

ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA
GENERACION
PROPOSAL FOR A BROAD AND
INTEGRATED CLASSIFICATION
OF ANTIPSYCHOTIC DRUGS

(BEYOND THE ATYPICALITY CONCE

Tamayo,J; López-Mato,A; Téllez,J; Calil,HM; Fernández,A


Revista Latinoamericana de Psiquiatría, v.3, n.1, p. 5-36, 2003.
SPECTRUM I
Se define, multidimensionalmente, a
un antipsicótico de amplio espectro
como aquél que posee:

 Acción biológica sobre múltiples


receptores

Acción terapéutica sobre todos los


cotejos sintomáticos de las
esquizofrenias (síntomas positivos,
negativos, afectivos, déficit
cognoscitivo)
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
SPECTRUM II
 Acción terapéutica sobre algún otro
trastorno psiquiátrico como trastorno
bipolar, trastornos depresivos,
tratornos de personalidad,
drogodependencia, trastorno
obsesivo-compulsivo, enfermedad de
Parkinson, demencias…

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003


SPECTRUM III
 Efectividad en resocializacion
(calidad de vida, funcionamiento global)

 Eficacia a largo plazo

 Eficacia en pacientes refractarios

 Seguridad con mínimos efectos


extrapiramidales, hormonales y otros

Tamayo JM, Lopez Mato A et al.,


PODER RELATIVO DE EVIDENCIA

udios confirmatorios de un trabajo previo clasificado en 2 o


udios placebo-controlados aleatorizados doble ciego (DCP)
udios controlados con placebo
udios controlados con otro medicamento, aleatorizados (DC
udios aleatorizados
udios abiertos (EA)
ries de pacientes con controles retrospectivos (R)
ries de pacientes con controles en la literatura
sos obtenidos de una base de datos computadorizada
eries de pacientes sin controles (S)
eportes de caso
bservaciones anecdóticas

Spilker. Guide to Clinical Trials. Chapter 73, 1993


Tamayo JM, Lopez Mato A et a
ANTIPSICÓTICO DE
AMPLIO ESPECTRO

Olanzapina

Clozapina

Risperidona

Amisulprida

Quetiapina

Ziprasidona
Aripiprazol (*)
Sertindol
Iloperidona (*)

Tioridazina

Haloperidol

ANTIPSICOTICO PURO

* Medicamento en fase III. Se requiere tener información de estudios a largo plazo y resocialización para dar
una ubicación definitiva en la escala.
Rango probable de calificación final
¿QUE ANTIPSICOTICO ELEGIRIA UN
PSIQUIATRA PARA EL Y SUS FAMILIARES?

Droga Porcentaje Dosis


Olanzapina 51,9 11,1mg (2,5 – 20)

Risperidona 20,4 4mg (2 – 6)


Quetiapina 13,0 314mg (100 – 500)

Amisulprida 9,3 440mg (400 – 500)

Haloperidol 3,7 7,5mg (5 – 10)

Perfenazina 1,9 200mg

einert T., European Psychiatry, 18, 2003; 40 - 41


LA CLINICA ES SOBERANA...
Y MUCHO MAS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES

ANDREA M. LOPEZ MATO


www.aapb.com.ar