PSICONEUROINMUNO

ENDOCRINOLOGIA
de las ESQUIZOFRENIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
INSTITUTO DE PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA INTEGRAL
www.ipbi.com.ar
 Patogenia de Psicosis
Conducta
d e Premórbido,
s y Prodromo
ale
nt Patofisiología
Sistema
b ie
m Neuronal
a ón Desconexión
s
o aci
c t r Expresión
e
Ef adu genética
m Síntesis proteica
Trancripción,
Translación
Suceptibilidad
genética

Manji HK, et al., 00

involucrados en
Esquizofrenia

 Alteración del neurodesarrollo con alteración

en la red de interneuronas GABA
 Alteración en la neuroplasticidad mediada
por DA y GLU
 Neurotoxicidad por procesos celulares de
pérdida y atrofia celular mediados por
apoptosis
 Rol potencial de la sustancia blanca
 Estadios de la enfermedad
Premórb Cronicidad/Resi
Salud ido dual
↑ Prodrómico Inicio
↓ Evolución
Severida
d signos
y
síntomas

Neurodesarroll Desregulación Neurodegener

o anormal ación ?
Neuroquímica

Embarazo/nacimiento Pubertad 20 30 4 50
Años 0

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-8

Los Genes no explican todo el
riesgo

 Estudios en gemelos explican el riesgo

genético
 Estudios en gemelos explican el riesgo no
genético
Exposición intrauterina
Stress Prenatal
Preeclampsia
Infecciones
Malnutrición
Eventos Obstetricos
Eventos vitales
Abuso de drogas
Stressores
Injuria cerebral traumática Discordant MZ Twins
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Networ
Hipótesis del neurodesarrollo
alterado. Evidencias

 Anormalidades Neuromotoras en infancia

 Hallazgos conductuales en infancia
 Limitaciones cognitivas premórbidas
 Anomalias congénitas

Genes
Neurodesarrollo
alterado

esquizofrenia
Exposición prenatal

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Networ

Hipótesis de la neurotoxicidad.
Evidencias

 Data postmortem
 Data de neuroimágenes
 Evolución clínica deteriorante

 Funciones con creciente alteración

 Síntomas de agravación negativos y
afectivos
 Disminución de habilidad cognitiva

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Networ

 Estadios de la enfermedad
Premórb Cronicidad/Resi
Salud ido dual
↑ Prodrómico Inicio
↓ Evolución
Severida
d signos
y
síntomas

Neurodesarroll Desregulación Neurodegener

o anormal ación ?
Neuroquímica

Embarazo/nacimiento Pubertad 20 30 4 50
Años 0

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):88

Neurotransmisores implicados en
la patofisiología de las
Esquizofrenia

Dopami
ne Acetylcholin
Nicotin e
e

Serotonin Norepinephri
ne

γ -Aminobutyric Neuropeptide
acid s
Glutama (NT, Sub P,
CCK)
te
IMPACTO DE LOS SÍNTOMAS
DE LA ESQUIZOFRENIA EN EL
FUNCIONAMIENTO GENERAL

Síntomas
Síntomas positivos
: negativos
ideas delirantes Social Ocupacional aplanamiento afectivo
alucinaciones alogia
lenguaje desorganizado
avolición
catatonia
anhedonia

Síntomas
cognitivos Interpersonal
Laboral Síntomas
Atención Afectivos
Memoria disforia
Funciones ejecutivas suicidio
abstracción Autocuidado desesperanza

B395Gorman14
 Síntomas Positivos
 Hipótesis Dopaminérgica
 Hipótesis Serotoninérgica
 Hipótesis Glutamatérgica
 Hipótesis de Stress oxidativo
 Hipótesis Neurotensínica
 Desplazamiento
Desplazamiento del
del ligando
ligando D2
D2 por
por
DA
DA en
en pacientes
pacientes estabilizados
estabilizados yy
agudos
agudos Pacient
Controle es Pacientes
5 s estables agudos
0
Amphetamine (% of
Displacement by

4
0
[ 123 I]IBZM

Baseline)

3
0
2
0
1
0
0
p=. p
3 <.001
p<.001

Laruelle M, et al, 99.

ARBORETUM
DE
SEROTONINA
RECEPTOR 5-HT
6y7
Antagonismo de 5-HT6
Receptores clonados humanos
120
Stimulated Binding

100
% Control of 5-HT-

80
60

40 Olanzapine Ziprasidone
20 Clozapine Quetiapine
RisperidoneHaloperidol
0
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4
Log Concentration (M)

Bymaster FP, et al, 01

 Todo con todo o nada con nada
Kinon BJ. August 20

mPFC/Limbic CTX

Y
5-HT
Y
NE
Y

DA Filtered
GLU Cortical
Input
ACH
Thalamus
GLU + GABA
—
GABA — Striatal
Complex
DA Normalized
Cortical
—
Midbrain DA Sensory Outflow
Nuclei Inflow Across
Multiple
Domains
Biological Psychiatry 2009
 PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico

BASAL

4 5 días

CASO O P

Inst. NEUROCIENCIAS DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE

y SALUD MENTAL MENDOZA  ARGENTINA MEDICINA NUCLEAR
 Síntomas Negativos

• Hipótesis Hipodopaminérgica Prefrontal

• Hipótesis Hipoadrenérgica
• Hipótesis Colecistoquininérgica
• Hipótesis Degenerativa
Hipótesis de Hipoactividad
dopaminérgica córtico-
prefrontal
• Similitud entre síndromes frontales
neurológicos y síntomas negativos
• Empeoramiento de síntomas negativos
por dosis altas de neurolépticos
• Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento
afectivo, aislamiento emocional y apatía
• Posible mejoría de síntomas negativos
con D-anfetamina
• Comprobación con estudios funcionales
con PET
 Volúmen Ventricular
Group by time: F=5.67, p=.005
22
Ventricular Volume (cc)

20

18

16

14
Poor outcome
12 Good outcome
Control
Scan Time
10
Scan 1 Scan 2
 PET - CATATONÍA aguda

CASO M J C

Inst. NEUROCIENCIAS DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO ESCUELA DE

y SALUD MENTAL MENDOZA  ARGENTINA MEDICINA NUCLEAR
 Síntomas Cognitivos

 Neurodesarrollo
 Neurotoxicidad
“La eficiencia mental esta siempre
disminuida en grado considerable. Los
pacientes están distraídos, desatentos,
cansados, torpes, no extraen placer del
trabajo, sus mentes divagan, pierden el
contacto...fracasan completamente tan
pronto se trate de una cuestión de
actividad mental independiente o de la
superación de dificultades”

Emil Kraepelin - 1907

TAC en esquizofrenia
Mapeo cerebral
 Informe neuropsicológico

 Paciente sexo masculino  Wais: CI aceptable (ejec.

 17 años, soltero
 Educación: Interrumpida hace  Matric. prog Raven(21/60)
4 años
 Consulta:Bajo rendimiento
psico-social, astenia
 Antecedentes: 3 episodios
psicóticos (años 94, 95, 96)
 Medicación (al momento de la
consulta) Haloperidol,
Fluoxetina, Levomepromazina
disminuida)
Déficit Frontal izquierdo
Déf. razonam. abstracto
Déf. mnésico marcado/
fabulación/perseveración
Déficit frontal derecho
Planif/ Res. probl/Org. sec
DEFICIT FRONTAL
BILATERAL
ipbi, 97
 Disimetría Cognitiva
 Dismetría:
incapacidad cerebelosa de chequear
parámetros de movimiento.

 Dismetría cognitiva:
incapacidad cerebelosa para captar
cognitivamente en forma correcta.
Relación errada entre la realidad objetiva y
percibida. Intento fallido por parte del
cerebelo para corregir errores de percepción,
pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE
CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS
 Funciones del cerebelo
 Control motor, sentido del equilibrio y postura.
 Modulación de la agresión.
 Regulación autonómica y vasomotora.
 Aprendizaje asociativo.
 Capacidad visuoespacial.
 Procesamiento de eventos.
 Procesamiento linguístico
 Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas.
ipbi, 98
RMN en primer episodio

23 Años
1° Episodio

29 Años
4° Episodio

Courtesy of JA Lieberman
SPECT Cerebral

Lopez Mato 99
 Estadios de la enfermedad
Premórb Cronicidad/Resi
Salud ido dual
↑ Prodrómico Inicio
↓ Evolución
Severida
d signos
y
síntomas

Neurodesarroll Desregulación Neurodegener

o anormal ación ?
Neuroquímica

Embarazo/nacimiento Pubertad 20 30 4 50
Años 0
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Síntomas básicos premorbidos

 Neuroplasticidad
 Disminución de neuronas estriatales,
 Aumento de tamaño neuronal
 Aumento de sinapsis perforadas (candelabro)
 Efecto modulador Glutamatérgico
 Rol en mitocondrias
 Rol en factores de crecimiento neurales
(BDNF, NGF)

Dean C., Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychia

 BDNF mRNA en Hipocampo Rata

Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF

200
% Control BDNF mRNA

*
* * Vehicle
150 Haloperidol 1 mg/kg
Olanzapine 2.7 mg/kg
*p<.05 vs vehicle
100
*
50 *

0
CA1 CA3 Dentate
Gyrus
Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-1
 Mitocondria hepática ratón

 Actividad NADH reductasa de coenzima Q

aumentada
 Normalizado por algunas AA (inhibición)

Haloperi Risperidone Olanzapine

125 dol 125 125
NADH Oxidized

100 100 100

NADH Oxidized
NADH Oxidized
% Control

% Control
% Control

75 75 75
NADH - CoQ1 NADH - CoQ1

50 50 50
NADH - CoQ1
25 25 25

0 0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Drug (µ M) Drug (µ M) Drug (µ M)

Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959

 Citoarquitectura en SQZ

 Densidad de espinas dendríticas (conos de

impulsos excitatorios) disminuida en capa III de
neuronas piramidales CPF DL
 Disminución de sinaptofisina (proteína de
atracamiento) en CPF (A-9, A-10 y A-46)
Glantz and Lewis, 97

 Aumento de inmunoreactividad de GFAP (Glial

Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad
astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo.
Mayor cuanto más deterioro Gur, 95
 Disrregulación de genes de
mielinización en esquizofrénicos
crónicos
 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de
enfermedad no respondientes a APS con declinación
cognitiva severa
 Disminución en la expresión de ARNm para:
 HER 3, relacionada a supervivencia de
oligodendrocitos
 MAG, regula la mielinización, estimula el
crecimiento neuronal, compacta mielina
 MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito)

 OLIG 2

 PMP (proteína de mielina periférica)

 Transferrina, interviene en la producción de

mielina
¿Esquizofrenia como
enfermedad desmielinizante?
 Anisotropía: alteración en coherencia SB
 Disminución de sust blanca en lóbulo
frontal y temporal
 53% de pac con enf desmielinizante
empiezan con psicosis que desaparece con
el avance de la enfermedad.
 Las enfermedades desmielinizantes
empiezan en lóbulo frontal
¿Esquizofrenia como
enfermedad inmune ? Biological Psychiatry 2009
 ¿Esquizofrenia como
enfermedad autoinmune ?
 Inmunidad innata esta sobreactivada en SQZ no
medicados (incremento monocitos y células gamma-
delta)

 Incremento IL-2 y IL-6 y activación de SI sería la

resultante de la activación monocito-macrofágica

 Inmunidad celular disminuida (descenso de TH-1 -

in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2,
tendiente a TH2)

Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero

Muller N., Riedel M., Gruber R., Ann N Y Acad
con incrementos en linfocitos
Sci 2000; B y anticuerpos.
Interleuquinas y psicosis
*hipótesis genial o parafrenia?*
 La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.
 La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la
esquizofrenia.
 Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia
 Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.
 Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.
 La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la
causa de esquizofrenia.

Smith RS. Med Hypothes, 91

 Citoquinas en
esquizofrenia

Alteraciones inmunes a nivel de la

producción de IL tras estimulación de
monocitos (ELISA).
 IL-2 (aumento) A menor edad valores
más elevados
 IL-4 (disminución)
 IL-6 (aumento)
 IL-10 (disminución) A mayor edad
valores menores
 IFN gamma (aumento) Los valores
elevados se correlacionan con el
aumento de los índices del BPRS.
 Interleukinas y Psicosis

 La IL-2 estaría relacionada con síntomas

negativos y positivos.

 La IL-6 con stress (internación o cronicidad)

LA ALTERACIÓN INMUNE
ES CORRELACIÓN
NO CAUSA
Inhibidores COX en esquizofrenia
como add-on therapy. Implicancias
clínicas e inmunológicas
 Esquizofrenia tiene alteracion Th2/Th1
 Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2
 Doble ciego randomizado
 25 risperidona mas placebo vs 25 risperidona mas
celecoxib
 Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, and CD19
linfocitaria lymphocytes were estimated
 Mejor PANSS con combinacion
 Balanceo de relacion TH1 /Th2
 Alteracion inmune no seria un epifenómeno sino la
causa

Norbert Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al,

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002
Interleuquinas, indolaminas
y psicosis
 Aumento de interleuquinas inflamatorias
estaría relacionada con acumulación de
kinureninas (mediadores
neurodegenerativos) en esquizofrenia y
stress crónico
 Acción por estimulo de enzima IDO
(indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva
triptofano a quinolínico y kinurénico y no
a serotonina
 Relación entre inmunología y
metabolismo indólico
Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009
 Síntomas
Síntomas positivos
: negativos
Social Ocupacional aplanamiento afectivo
ideas delirantes
alucinaciones alogia
lenguaje desorganizado
avolición
catatonia
anhedonia

Síntomas
cognitivos Interpersonal
Laboral Síntomas
Atención Afectivos
Memoria disforia
Funciones ejecutivas suicidio
abstracción Autocuidado desesperanza

B395Gorman14
 PNIE del Tratamiento AP

 Desórdenes por extrapiramidalismo

 Desórdenes por hiperprolactinemia
 Desórdenes endócrinos varios
 Desórdenes de aumento de peso
 Desórdenes del metabolismo hidrocarbonado
 Desórdenes del metabolismo lipídico
 Desórdenes del balance hídrico
 Desórdenes metabolismo hepático y cardíaco
 Desórdenes hematológicos e inmunes
 Desórdenes de la sexualidad
 Teratogénesis, carcinogénesis y otros

Lopez Mato, 2002

www.ipbi.com.ar
SHIFT IN RISK PERCEPTION
Prior Safety Concerns Current Safety Concerns

Diabetes
Neurologic Side Effects

EPS + TD Weight Gain Hyper

Glycemia CVD
Insulin
Weight
Resistance
Gain
Insulin
Insulin
Resistance
Resistance Hyper- EPS
lipidemia QTc

QTc Hyper-
CVD Dyslipidemia
glycemia
 LA CLINICA ES SOBERANA..
Y MUCHO MAS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR

ATENDER...

PACIENTES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

www.ipbi.com.ar
www.aapb.org.ar