SITOKIN

Penyaji: dr. Dewi Lastya Sari

Pembimbing: Prof. DR. dr. Irma D Roesyanto, SpKK(K)

Page 1
• Sitokin adalah mediator polipeptida yang berfungsi
dalam komunikasi antara sel-sel hematopoietik dan sel
lainnya.
• Sitokin sering memiliki beberapa aktivitas biologis
(pleiotropism) dan efek biologis tumpang tindih
(redundancy)
• Terapi berbasis sitokin sekarang digunakan, termasuk
sitokin rekombinan, antibodi monoklonal inhibitor,
campuran protein terdiri dari reseptors sitokin dan rantai
immunoglobulin, Immunomodulators topikal seperti
imiquimod, dan racun fusi sitokin

Page 2
 KLASIFIKASI SITOKIN

 Sitokin primer → sitokin yg oleh dirinya sendiri memulai

semua kejadian yg dibutuhkan untuk membawa infiltrasi
leukosit pada jaringan
 IL-1 (α maupun β) dan faktor nekrosis tumor (TNF, termasuk
TNF-α dan TNF-β) berfungsi sebagai sitokin primer →
memberikan sinyal melalui reseptor yg memicu jalur faktor
nuklear ĸB (NF-ĸB)
 IL-1 dan TNF mampu menginduksi ekspresi molekul adhesi
sel pada sel endothelial (selectin, intercellular adhesion
molecule 1 (ICAM-1) dan molekul adhesi vaskuler selular 1
(VCAM-1), untuk merangsang berbagai sel untuk
menghasilkan sejumlah sitokin tambahan, dan untuk
menginduksi ekspresi kemokin

Page 3
 Sitokin primer → bagian sistem kekebalan tubuh, dan
berbagi jalur sinyal dengan TLR
 Sitokin sekunder → produksinya diinduksi setelah
dirangsang oleh IL-1 dan / TNF, sekunder tidak berarti
kurang penting / kurang aktif dari sitokin primer, melainkan
menunjukkan spektrum aktivitas lebih terbatas

Page 4
 SUBSET SEL T DIBEDAKAN
OLEH POLA PRODUKSI SITOKIN

• Dua subset sel T sebagai pembantu → Th1 dan Th2.

• Ikatan untuk salah satu dari dua pola sekresi sitokin juga terjadi
dengan CD8 sitotoksik T sel dan sel T γ/δ
• Subset Th17 dibedakan dengan produksi level IL-17, anggota famili
sitokin yg terkait (anggota lainnya adalah IL-17B hingga F) yang
belum teridentifikasi ketika subset Th1 dan Th2 pertama kali
dijelaskan
• Sel Th17 mendorong inflamasi atau peradangan, dan menghasilkan
sel sebagai efektor penting dalam penyakit autoimun
• Subset lain sel T dikenal sebagai sel T regulator T (sel Treg) →
subset penting terlibat dalam mempertahankan toleransi perifer diri

Page 5
• Dua bentuk paling khas dari sel Treg → ekspresi dari faktor
transkripsi FoxP3 & produksi transforming factor β (TGF-β), sitokin
yang diperlukan oleh sel Treg untuk membatasi aktivitas yg
berlebihan dari subset sel T pro inflamasi
• IL-10 diperlukan untuk aktivitasTreg sel.
• Masing-masing subset sel T menunjukkan pola khas dari produksi
sitokin
• sitokin → faktor utama → mempengaruhi perbedaan sel T naive ke
dalam subset.
• IL-12 adalah faktor pendukung Th1, IL-4 diperlukan untuk
diferensiasi Th2, dan IL-23 dan TGF β adalah dilibatkan dalam
mendorong perkembangan Th17

Page 6
Page 7
 KLASIFIKASI STRUKTUR
SITOKIN

• Sebagian besar ligan sitokin yang berikatan dengan reseptor dari

keluarga reseptor sitokin hematopoietin merupakan kelompok four-
helix bundle protein
• Four-helix bundle protein ini memiliki arsitektur tersier yg terdiri dari
empat antiparalel α yg dipisahkan oleh loop penghubung
• Eksistensi normal dari beberapa sitokin sebagai oligomer daripada
monomer ditemukan sebagai bagian dari hasil penelitian struktural
• Interferon γ (IFN-γ) adalah sitokin four heliks bundel yang ada
secara alami sebagai dimer nonkovalen. Bivalensi dari dimer
memungkinkan ligan ini untuk berikatan dan oligomer dua kompleks
reseptor IFN-γ, sehingga memfasilitasi konduksi sinyal.
• TNF-α dan TNF-β keduanya trimer yang terdiri dari beberapa ligan
dari lembaran-β dilipat menjadi motif struktural "jelly roll".
Trimerisasi oleh ligan dari reseptor dalam famili reseptor TNF
terlibat dalam inisiasi sinyal
Page 8
JALUR TRANSDUKSI SINYAL
SITOKIN

• Untuk mencapai efek ini, sitokin harus terikat spesifisitas

dan afinitas tinggi pada reseptor permukaan untuk
merespon sel2
• Sebagian besar reseptor sitokin dapat diklasifikasikan
kedalam sejumlah famili yg relatif kecil, dimana fungsi
dalam kondisi yg sama
• Sebagian besar sitokin mengirim sinyal ke sel melalui jalur
yang memiliki kesamaan seperti yang digunakan oleh
sitokin lain pada kelas reseptor yg sama
• Sitokin individu sering menggunakan beberapa jalur hilir
transduksi sinyal, yang memperhitungkan dalam bagian
untuk efek pleiotropik dari molekul.
Page 9
Page 10
Page 11
Nuklear Faktor κB, Inhibitor κB,
dan Sitokin Primer

• Mekanisme utama aktivitas biologi sitokin IL-1 & TNF adalah

penggunaan bersama dari NF-ĸB dalam jalur transduksi
sinyal
• NF-κB sangat penting dalam proses imun dan inflamasi
karena sejumlah besar gen yang mengembangkan
peradangan dengan lokasi pengenalan NF-κB dalam
promoternya
• NFκB mengatur gen yg ada di dalam sitokin, kemokin,
molekul adhesi, oksida nitrat sintase, siklooksigenase, dan
A2 fosfolipase
• Pada sel tidak terstimulasi, heterodimers NF-κB dibentuk dari
subunit p65 dan P50 yg tidak aktif

Page 12
• Jalur transduksi Signal yg mengaktifkan sistem NFκB
berlangsung melalui aktivasi kompleks IκB kinase (IKK)
yg tdd 2 subunit kinase (IKKα dan IKKβ) & regulator
subunit (IKKγ).
• Kompleks IKK terfosforilasi IκBα dan IκBβ pada residu
serin spesifik, menghasilkan target untuk dikenali oleh
kompleks ligase ubiquitin E3
• Setelah IκB telah terdegradasi, NF bebas-κB (yang berisi
sinyal lokalisasi nuklir) dapat masuk ke dalam nukleus
dan menginduksi ekspresi gen NF-kB sensitif.

Page 13
• Di antara gen diatur oleh NFκB adalah IL1β dan TNFa. IL-1β
ini dan TNFα dengan kapasitas untuk membentuk sebuah
loop pegaturan positif yg mengarah pada peradangan
persisten
• Sitokines disamping IL-1 dan TNF yang mengaktifkan jalur
NFκB sebagai bagian dari mekanisme transduksi sinyal
termasuk IL-17 dan IL-18.
• Produk bakteri (mis. LPS), oksidan, aktivator protein kinase
C (mis. ester phorbol), virus & UV radiasi rangsangan lain yg
dapat merangsang aktivitas NF-kB.
• TLR4 adalah reseptor permukaan sel untuk kompleks LPS,
protein ikatan LPS dan CD14.
Page 14
• Domain sitoplasma dari TLR4 mirip dg tipe 1 reseptor IL-1 (IL-
1R1) & anggota keluarga IL-1R & dikenal sebagai domain TIR
(untuk toll/IL-1 reseptor) ketika ligan terikat kedomain TIR yg
mengandung reseptor, protein adaptor satu atau lebih yang juga
mengandung domain TIR direkrut pada tingkat yg lebih kompleks
• MyD88 adalah yg pertama sebagai adaptor yg teridentifikasi, yg
lain TIRAP (TIR domain yang mengandung protein adaptor), TRIF
(TIR domain yg mengandung induksi adaptor IFN-β), dan TRAM
(TRIF molekul adaptor terkait).
• Keterlibatan adaptor, mengaktifkan satu atau lebih kinase yg
berkaitan dengan IL-1R (IRAK1 untuk IRAK4), yang kemudian
mengirimkan sinyal melalui TRAF6, anggota famili (faktor TNF
reseptor-asosiasi) TRAf, dan TAK1 (kinase TGF-β-diaktifkan)
untuk mengaktifkan kompleks IKK.

Page 15
 JALUR JAK/STAT

• Dalam analisis dalam transduksi sinyal yg dimediasi oleh sitokin

adalah identifikasi dari permukaan sel umum untuk jalur nukleus yg
digunakan oleh sebagian besar sitokin
• Jak / STAT beroperasi melalui aksi sekuensial dari famili empat
nonreseptor tirosin kinase (Jaks atau keluarga Janus kinase) dan
serangkaian faktor transkripsi sitosolik laten seri yg dikenal sebagai
STAT (transducer sinyal dan aktivator transkripsi)
• Porsi sitoplasma dari beberapa cincin reseptor sitokin adalah
berkaitan secara tidak kovalen dengan satu dari empat jaks (Jak1,
Jak2, Jak3, dan tyrosine kinase2 (Thk2)
• Aktivitas Jaks kinase diatur setelah stimulasi dari reseptor sitokin.
• Ikantan ligan pada reseptor sitokin mengarah pada hubungan dari 2
/ lebih subunit reseptor sitokin berbeda & membawa Jak kinase yg
berkaitan ke jarak dekat satu sama lain → ini mendorong fosforilasi
silang atau reaksi autofosforilasi yang mengaktifkan kinase

Page 16
• Tirosin pada ekor sitoplasma dari reseptor sitokin termasuk tyrosin
pada yg lain merupakan protein yang baru direkrut juga merupakan
fosforilasi.
• Subset dari tirosin terfosforilasi baru dapat berfungsi sebagai
docking poin untuk berbagai protein sinyal tambahan dengan
domain homologi src 2 (SH2)
• STATS sitoplasma memiliki domain SH2 & direkrut menjadi
reseptor sitokin fosforilasi melalui interaksi ini
• Homodimerik dan heterodimerik protein STAT difosforilasi oleh Jak
kinasw dan translokasi pada nukleus
• Dalam nukleus mereka mengikat DNA & merangsang transkripsi
gen spesifik, sering bersama dengan faktor transkripsi lain.
• Molekul STAT yg sama juga bisa dilibatkan dalam memberi sinyal
oleh beberapa sitokin yang berbeda
Page 17
Page 18
 INTERLEUKIN 1 SITOKIN
(INTERLEUKIN 1α, 1β,18,33)

• IL-1 adalah prototipe dari sitokin yg menyandi gen

bentuk α dan β IL-1 manusia, dengan hanya 26 %
homologi pada tingkat AA.
• IL-1 sebagai molekul 31-kd yang tidak memiliki peptida
sinyal, dan keduanya berada dalam sitoplasma.
• Bentuk IL-1α secara biologis aktif, tapi 31-kd IL-1β harus
dibelah oleh caspase 1 (awalnya disebut interleukin-1β-
converting enzyme) untuk menghasilkan suatu molekul
aktif

Page 19
• IL-1β → bentuk dominan dari IL-1α diproduksi oleh
monosit, makrofag, sel langerhans, dan sel dendritik,
sedangkan IL-1α dominan pada sel epitel, termasuk
keratinosit.
• sel-sel tersebut, bila terluka, melepaskan 31-kd IL-1α yg
aktif secara biologi dengan demikian dapat memicu
peradangan
• Leukosit, termasuk sel-sel dendritik dan langerhans,
membawa muatan IL-1 di dalam tubuh, dimana
rpelepasan yg tidak diatur yang dapat menyebabkan
kerusakan jaringan.

Page 20
• IL-1β yg aktif secara biologis dilepaskan dari sel
dikendalikan pada beberapa tingkatan: transkripsi gen
IL-1β, caspase 1 transkripsi gen, dan ketersediaan
protein adaptor ASC dan Ipaf yang berinteraksi dengan
caspase 1 di inflammasome untuk memungkinkan
generasi dewasa IL-1β.
• Peran IL-1β dalam migrasi sel langerhans dari epidermis
selama inisiasi hipersensitivitas kontak adalah dalam
egress sel langerhans dari epidermis dan generasi
sensitisasi yg berhasil
• Bentuk aktif IL-1 berikatan dengan IL-R1 atau reseptor
IL-1 → reseptor transducing sinyal tunggal untuk IL-1 &
domain sitoplasma yg memiliki homolog kecil dg reseptor
sitokin lain, menunjukkan homologi terbesar dg produk
Tollgen yg teridentifikasi dalam Drosophila. Page 21
• Permukaan kedua sel protein, protein aksesori IL-1R,
atau IL-1RAcP,haruslah dikaiykan dengan IL-1R1 untuk
sinyal berlangsung
• Saat IL-1 melibatkan kompleks IL-1R1/IL-1RAcp,
rekrutmen dari adaptor MyD88 terjadi, diikuti interaksi
satu atau lebih IRAKs.
• Aktivasi bertahap dan rekrutmen molekul sinyal
tambahan berujung pada induksi aktivitas IKK.
• Hasil ini adalah aktivasi dari serangkaian gen NF-kB
diatur
• Molekul yg dikenal sebagai antagonis reseptor IL-1, atau
IL-1ra, mengikat IL-1R1 tetapi tidak mempengaruhi sinyal
melalui reseptor

Page 22
• IL-1ra ada dalam 3 bentuk alternatif, dan terisolasi dalam
monosit adalah satu-satunya ligan untuk IL-1R1 yg
keduanya mengandung peptida sinyal sekresikan dari sel
• Fungsi IL-1ra terlihat sebagai antagonis murni ligan IL-1
dengan IL-1R1, dan ikatan IL-1ra terhadap IL-1R1 yg tidak
mempengaruhi mobilisasi IL-1RAcP. akibatnya, meskipun
keduanya IL-1α/β dan IL-1ra berikatan dengan afinitas
ekuifalen terhadap IL-1R1, namun hubungan IL-1Ra
dengan IL-1RAcP meningkatkan afinitas untuk IL-1α /β
manifold sementara tidak mempengaruhi afinitas untuk IL-
1ra

Page 23
• Sebuah cara kedua antagonisasi IL terjadi melalui
ekspresi dari reseptor kedua untuk IL-1, IL-1R2.
• Reseptor ini memiliki domain sitoplasmik pendek dan
berfungsi mengikat IL α/βsecara efisien, tetapi tidak IL1ra
• Dengan mengikat iigands fungsional untuk IL-1R1, IL-
1R2 berfungsi menghambat kembalirespon mediasi IL-1

Page 24
• Kemungkinan bahwa IL-1R2 menghambat aktivitas IL-1
dgn cara lain → asosiasi dg IL-lRAcP pada permukaan sel
& melepaskan dan merangkainya dari kolam yang tersedia
untuk berhubungan dg IL-1R1. sehingga ikatan IL-1R2 yg
larut menjadi IL-1 bebas, sedangkan sel IL-1R2
menguraikan IL-1RacP. Ekspresi IL-1R2 tidak dapat diatur
oleh sejumlah rangsangan, termasuk kortikosteroid dan IL-
4.
• Namun, IL-1R2 juga bisa disebabkan oleh inflamasi sitokin,
termasuk IFN-γ dan IL-1, mungkin sebagai kompensasi
sinyal yang dirancang untuk membatasi skala dan durasi
respon inflamasi.
• Produksi IL-1R2 berfungsi membuat produksi sel &
resisten thd aktivasimediasi IL-1
Page 25
• IL-18 mampu menginduksi IFN-γ.
• HomoEogy dengan IL-lα dan IL-1β.
• Seperti IL-1β → molekul prekursor tidak aktif dari 23 kd
dan dibagi menjadi spesies 18-kd yg aktif oleh 1 caspase
→dihasilkan oleh beberapa jenis sel di kulit
( keratinocytes, sel Langerhans, dan monosit)
• IL-18 mempengaruhi proliferasi, sitotoksisitas, dan
produksi sitokin oleh TH1 dan NK sel, sebagian besar
sinergis dengan IL-12.
• IL-18R adalah reseptor afinitas rendah yang merekrut IL-
18RAcP (homolog IL-lRAcP).
• Sepeti IL-1, kedua rantai reseptor IL-18 diperlukan untuk
transduksi sinyal
Page 26
• IL-1 diproduksi oleh epidermis baik epidermis utuh dan
stratum korneum yg ada di dalam aktivitas IL-1
• Tingkat koeksistensi yg tinggi IL-1Ra ada dalam keratinosit,
namun merupakan eksperimen berulang yg menunjukkan
bahwa dalam semua kasus, jumlah IL-1 ini adalah cukup
untuk mengatasi potensi apapun untuk penghambatan yg
dipicuoleh IL- 1Ra.
• Studi sekarang menunjukkan bahwa stres mekanik pada
keratinosit dengan melepaskan sejumlah besar IL-1 dalam
ketiadaan sel

Page 27
• Pelepasan IL-1 menginduksi ekspresi dari molekul
endothelial, termasuk E-selectin, ICAM-1, dan VCAM-1, serta
kemotaktik dan aktivasi kemokin
• Hal ini tidak hanya menarik monosit dan granulosit tetapi
sub-populasi tertentu sel memori T yang membawa Ag
limfosit pada permukaan sel
• Sel T memori untuk antigen limfosit memiliki jumlah yg
banyak dalam kulit yg meradang → ok itu, setiap luka di kulit,
melepaskan IL-l dan menarik populasi sel T memori.
• Jika ini memperhitungkan antigennya dalam lingkungan
mikro, maka aktivasi dan produksi sitokin selanjutnya akan
memperkuat respon inflamasi. Ini sebagai dasar pengamatan
klinis peradangan → respons terhadap trauma, dikenal
sebagai reaksi Koebner
Page 28
Page 29
FAKTOR NEKROSIS TUMOR:
SITOKIN PRIMER LAINNYA
• TNF-α di klone awalnya berdasarkan kemampuannya untuk
memediasi dua efek biologis yang menarik: (1) perdarahan
nekrosis dari tumor ganas, dan (2) cachexia peradangan
• Walaupun TNF-α memberikan efek biologis penting sebagai
mediator terlarut, maka TNF-α sintesis baru, terdapat sebagai
transmembran protein pada permukaan sel.
• Metalloproteinase spesifik dikenal sebagai TNF-α enzim konversi
(TACE) bertanggung jawab untuk kebanyakan TNFα yg dirilis oleh
sel T dan sel myeloid
• TNF-β, dikenal sebagai lymphotoxin α (LT-α) dalam keluarga TNF
termasuk lymphotoxin β (LT-β), yg bergabung dg LT-α membentuk
heterotrimer LT-α1β2; Fas ligan (FasL); ligand induksi apoptosis yg
berhubungan dengan TNF (TRAIL); sitokin yg mempengaruhi
aktivitas yg berkaitam dengan TNF (TRANS), dan ligan CD40

Page 30
• Meskipun anggota keluarga TNF lain belum dianggap sebagai
sitokin, struktur mereka adalah protein membran tipe II dengan N-
terminus intraselular dan C-terminus ekstraseluler) dan
mekanisme sinyal berhubungan dengan TNF
• Bentuk terlarut TNF-α, LT-α, dan FasL adalah homotrimers, dan
bentuk dominan LT-β adalah LT-α1β2
• Karakterisasi awal reseptor TNF juga mengarah pada penemuan
dua protein reseptor yang mampu mengikat TNF-α afinitas tinggi.
• P55 untuk reseptor TNF (TNFR1) berkaitan dengan aktivitas
biologi sebagian besar TNF, namun reseptor p75 TNF (TNFR2)
juga memiliki kemampuan transdusing sinyal (tidak seperti IL-
1R2, yang bertindak hanya sebagai wadah biologis untuk IL-1).

Page 31
• Tidak seperti reseptor sitokin dari beberapa keluarga besar
lainnya, TNF sinyal tidak melibatkan jalur Jak/STAT
• TNF-α membangkitkan : (1) efek pro-inflamasi, dan (2) induksi
apoptosis
• Efek pro-inflamasi TNF-α, mencakup upregulation ekspresi
molekul adhesi & induksi sitokin sekunder & kemokin, sebagian
besar aktivasi NF-κB dan dapat di transduksi melalui kedua
TNFR1 dan TNFR2.
• Induksi apoptosis oleh sinyal melalui TNFR1 tergantung daerah
domain kematian yang tidak ada dalam THFR2, serta sebuah
interaksi dg protein tambahan dengan domain kematian dalam
kompleks sinyal TNFRI
• Sinyal yg dimulai dengan ikatan ligand dengan TNFR1, Fas, atau
domain kematian lain pada reseptor itu dalam keluarga TNF
adalah pada aktivasi caspase 8 atau 10 dan perubahan nuklir
dan fragmentasi DNA untuk karakteristik apoptosis Page 32
• Dua anggota keluarga TNFR (TNFR1 dan LT-β reseptor) juga
berperan pada perkembangan anatomi normal sistem limfoid.
• TNF-α → mediator penting peradangan kulit, dan ekspresi nya
terpengaruh dalam berbagai kondisi respon peradangan kulit
• Keratinosit normal manusia dan lini sel keratinosit menghasilkan
sejumlah besar TNF-α setelah stimulasi LPS atau sinar UV.
• Peradangan kulit dirangsang oleh iritasi dan sensitasi kontak
berhubungan dengan induksi kuat produksi TNF-α oleh keratinosit.
• Paparan TNF-α → sel Langerhans bermigrasi ke KGB,
memungkinkan sensitisasi sel T naive.
• Mekanisme molekuler yg berkontribusi pada migrasi TNFα dari sel
Langerhans terhadap KGB merupakan ekspresi molekul adhesi E-
kaderin setelah terpapar TNF-α
• Induksi reseptor kemokin CC 7 pada ke-2 antigen epidermal dan
dermal berkorelasi dengan perbaikan ke dalam limfatik
Page 33
• TNFα dan TNFR1 juga mengarah pada produksi keratinosit dari
berbagaisitokin sekunder yg dipengaruhi oleh TNF
• Peran sentral dari TNF-α pada penyakit peradangan, termasuk
rheumatoid arthritis dan psoriasis, sudah menjadi bukti dari studi
klinis.
• Obat klinis yg menargetkan jalur TNF termasuk anti TNFα
infliximab, antibodi anti TNFα manusia, adalumimab, dan etanercept
reseptor TNF terlarut
• Obat dalam kelas ini untuk pengobatan penyakit autoimun dan
inflamasi (penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis)
• Obat anti TNF juga untuk pengobatan psoriasis arthritis, dan
etanercept digunakan dalam mengobati psoriasis plak kronis
• Mereka tidak efektif terhadap semua penyakit autoimun, multiple
sclerosis tampaknya sedikit memburuk setelah perawatan dengan
agen ini
Page 34
LIGAN KELAS I (RESEPTOR
HEMATOPOIETIN) SITOKIN

• Famili reseptor hematopoietin (famili reseptor

sitokin kelas I) adalah yang terbesar dari reseptor
sitokin.
• Lima subunit reseptor : rantai γ umum (γc), rantai
β yg berbagi antara reseptor IL-2 dan IL-15,
perbedaan rantai β yg berbagi antara faktor
stimulasi koloni granulosit makrofage, dan
reseptor IL-5; rantai IL-12Rβ2 bersama IL-12 dan
reseptor IL-23, dan akhirnya glikoprotein 130
(gpl30) molekul, yang berpartisipasi dalam sinyal
oleh IL-6 dan sitokin yg berhubungan
Page 35
Sitokin Dengan Reseptor Termasuk Rantai γc
• kompleks reseptor menggunakan rantai γc
adalah IL-2, IL-4, IL.-7, IL-9, IL-13, IL-15, dan
reseptor IL-21. Dua dari reseptor IL-2R dan
IL-15R, juga menggunakan rantai IL-2Rβc.
• Rantai γc berhubungan dg Jak3, dan aktivasi
Jak3 sangat penting untuk signaling dimulai
melalui subset reseptor sitokin.

Page 36
INTERLEUKIN 2 DAN INTERLEUKIN 15

• IL-2 dan IL-15 → mengaktifkan sel-sel NK dan merangsang

proliferasi sel T
• Gen IL-15 di jaringan nonlimfoid, dan transkripsinya diinduksi
oleh radiasi UVB dalam keratinosit dan fibroblas oleh LPS pada
monosit dan sel dendritik
• Kompleks IL-2R dan IL-15R dari limfosit menggabungkan sampai
tiga rantai reseptor, sedangkan yang paling kompleks reseptor
sitokin lainnya memiliki dua
• Reseptor afinitas tertinggi yg kompleks untuk setiap ligan (lebih
kurang 10 M) terdiri dari IL-2Rβc dan rantai γc, masing-masing
sebagai suatu rantai α (IL-2Ra, juga dikenal sebagai CD25, dan
IL-15Ra)
Page 37
• Aktivasi sel T CD4 oleh reseptor sel T dan molekul
costimulator mempengaruhi ekspresi IL-2, IL-2Ra, dan IL-
2Rβc, yang mengarah ke proliferasi kuat
• Meskipun IL-2 memberikan sinyal yg memfasilitasi kematian
sel T CD4 dalam merespon kontak dengan antigen, IL-15
akan menghambat aktivasi IL-2 yang diinduksi karena
merangsang pertumbuhan.
• Demikian pula, IL-15 mempromosikan proliferasi memori sel T
CD8, sedangkan IL-2 menghambat
• IL-15 juga terlibat dalam homeostatik memori sel T CD8, sel
NK, dan NK T sel
• IL-15 berperan penting meningkatkan fungsi efektor sel T
antigen-spesifik, sedangkan IL-2 terlibat dalam sel T
autoreaktif
Page 38
INTERLEUKIN 4 DAN INTERLEUKIN 13
• IL-4 dan IL-13 adalah produk sel Th2, memiliki struktur
homolog terbatas tetapi aktivitas biologis berbeda.
• Sebuah reseptor spesifik untuk IL-4, yang tidak mengikat IL-
13, ditemukan pada sel T dan sel NK., tdd IL-4Rα (CD 124)
dan γc: dan mengirimkan sinyal melalui Jak1 dan Jak3.
• Sebuah kompleks kedua reseptor yang dapat di ikat IL-4 atau
IL-13 ditemukan pada keratinccytes, sel endotel, dan sel non-
hematopoieitk lain, tdd IL-13Rα1 (CD213αl) dan IL-4Rα dan
mengirimkan sinyal melalui Jak1 dan JAK2.
• Pemaparan monosit untuk IL-4 atau ekspresi IL-13 menekan
IL-4Rα dan IL-13Rα1, sedangkan efek sebaliknya diamati
dalam keratinosit.
Page 39
• Efek biologis reseptor IL-4 tergantung pada jenis tertentu,
tetapi peran utama sebagai faktor pertumbuhan dan
diferensiasi sel Th2.
• Paparan sel T untuk IL-4 merangsang mereka berkembang
biak dan berdiferensiasi menjadi sel Th2, yang menghasilkan
lebih banyak IL-4, yang menyebabkan stimulasi autokrin
memperpanjang respon Th2
• Ekspresi IL-4 awal dalam respon kekebalan memulai kaskade
pengembangan sel Th2 yang menghasilkan respon mayoritas
Th2.
• Walaupun sel T naive dapat membuat rendahnya tingkat IL-4
ketika diaktifkan, IL-4 juga diproduksi oleh sel T NK
• IL-4 dan IL-13 adalah mediator imunitas atopik.

Page 40
 INTERLEUKIN 9 DAN
INTERLEUKIN 21
• IL-9 → produk dari sel Th 2 yg telah diaktifkan yg bertindak
sebagai faktor pertumbuhan autokrin, termasuk sebagai
mediator peradangan
• Juga dihasilkan oleh mastosit dalam merespon IL-10 atau
faktor sel batang
• Merangsang proliferasi sel T dan B dan ekspresi
immunoglobulin E oleh sel B. Juga menerapkan efek
proinflamasi pada sel mast dan eosinofil
• IL-21 → produk dari sel T Th2, yg mana sinyal melalui
reseptor terdiri dari cincin α spesifik yg homolog dengan IL-
4Rα dan γc.
• IL-9 dan IL-21 dikelompokkan bersama IL-4 dan IL-13
sebagai sitokin yang berfungsi sebagai efektor proses
peradangan alergi, & berperan dalam gangguan asma dan
alergi Page 41
 INTERLEUKIN 7

• Mempromosikan perluasan limfosit γ& mengatur penataan ulang

gen reseptor Antigen
• Mitogen kuat & faktor kelangsungan hidup untuk limfosit matang di
sumsum tulang & timus
• Fungsi kedua, pemodifikasi dari fungsi sel efektor dalam fase
reaktif untuk respon kekebalan tertentu
• Seperti IL-2, IL.-7 merangsang proliferasi sel T & sel pembunuh
sitolitik limfokin
• Sitokin sangat signifikan bagi limfosit pada kulit dan jaringan epitel
lainnya
• Keratinosit melepaskan IL-7 dalam merespon IFN-γ dan sel
epidermal dendritik yg mengsekresikan IFN-γ dan sel T epidermal
dendritik yg mengsekresikan INF-γ dalam merespon IL-7

Page 42
• Thimic stromal limphopoietin (TSLP) awalnya diidentifikasi
sebagai sitokin baru yang dihasilkan oleh sel thymus yang
dapat bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk sel B dan
T
• Reseptor TSLP tdd reseptor IL-7 rantai α dan rantai reseptor
homolog kedua, namun berbeda dari rantai γc
• TSLP berperan pada sel dendritik utama untuk menjadi
stimulator kuat sel Th2 → membantu perkembangan
beberapa penyakit alergi

Page 43
 Sitokin dengan Interleukin 3
Rantai β

• Reseptor untuk IL-3, IL-5, dan GM-CSF terdiri dari cincin α

spesifik sitokin yg unik yg berpasangan dengan rantai β yg umum
dikenal sebagai IL-3Rβ
• IL-3 merupakan produk sel T CD4+ dan menyebabkan proliferasi,
diferensiasi, dan pembentukan koloni sel myeloid dari berbagai
sumsum tulang.
• IL-5 merupakan produk sel Th2 CD4+ dan sel mast, yang
menyampaikan sinyal ke sel-sel B dan eosinofil.
• IL-5 memiliki efek costimulasi pada sel B → meningkatkan
proliferasi dan ekspresi immunogbbulin ketika mereka
menghadapi antigen yg sama
• IL-5 memainkan peran sentral dalam akumulasi eosinofil yang
menyertai infeksi parasit dan beberapa proses inflamasi kulit.

Page 44
• GM-CSF merupakan faktor pertumbuhan bagi myeloid yang
diproduksi oleh sel T aktif, fagosit, keratinosit, fibroblas, dan sel
endotel pembuluh darah
• Selain perannya dalam hematopoiesis awal, GM-CSF memiliki
efek kuat pada makrofag dan sel dendritik

Page 45
Interleukin 6 dan Sitokin lainnya
dengan Reseptor Glycoprotein130

• Sitokin yang sangat pleiotrofik dengan efek berganda

• Merangsang sekresi imunoglobulin oleh sel B dan memiliki efek
mitogenik sebuah sel keturunan B dan plasmacytomas.
• Mempromosikan pematangan megakaryocytes dan diferensiasi
sel mieloid.
• Tidak hanya berpartisipasi dalam pembangunan hematopoietik
dan kekebalan reaktif, IL-6 juga merupakan mediator sentral dari
respon fase akut sistemik.
• Peningkatan IL-6 merangsang hepatosit untuk mensintesis dan
melepaskan protein fase akut.

Page 46
• 2 jalur transduksi sinyal yang dipicu oleh IL-6:
– Dimediasi oleh molekul gp130 pada keterlibatan kompleks IL-
6 dan IL-6Rα.
– Transduksi sinyal gp130 melibatkan Ras dan mitogen aktif
dan juga menghasilkan fosforilasi dan aktivasi faktor
transkripsi awalnya ditunjuk nuklear faktor IL-6.
• IL-6 diproduksi dengan cara diatur oleh keratinosit, fibroblas, dan
sel-sel endothelia vaskular juga oleh infiltrasi leukosit kulit.
• Dapat merangsang proliferasi keratinosit manusia.
• Psoriasis adalah penyakit kulit inflamasi di mana tjd peningkatan
ekspresi IL-6

• IL-11 menghambat produksi sitokin inflamasi dan menunjukkan

aktivitas terapeutik pada pasien dengan psoriasis.
• Eksogen IL-11 juga merangsang produksi platelet dan digunakan
Page 47
untuk mengobati trombositopenia terjadi setelah kemoterapi
 IL12, IL 23, & IL 27
Sitokin Penting untuk Th 1 & Th 17

IL-12
 Dalam bentuk aktif heterodimer 2 protein, p35 & p40.
 Merupakan hasil dari sel yg mempresentasikan antigen
sebagai sel dendritik, monosit, makrofag, & sel B tertentu
dalam respon komponen bakteri, GM-CSF, dan IFN-γ
 Keratinosit aktif → sumber tambahan IL-12 pada kulit
 Sitokin immunoregulator kritis yg terpusat pada inisiasi &
pertahanan respon Th1
 Respon Th1 bergantung pada IL-12 → memberikan
immunitas terhadap patogen bakteri intraseluler
 IL-12 memiliki efek stimulasi pada sel-sel NK, mendorong
perkembangannya, fungsi sitotoksik, dan produksi sitokin,
termasuk IFN-γ Page 48
 Dua rantai yang merupakan bagian dari reseptor permukaan
sel untuk IL-12 telah di kloning → homolog terhadap cincin β
(β1 dan β2)
 Rantai β1 dikaitkan dengan Tyk2 dan rantai β2 berinteraksi
langsung dengan JAK2
 Komponen sinyal IL-12 adalah rantai β2
 Rantai β2 dinyatakan dalam Th1 tetapi tidak Th2, dan terlihat
kebih kritis untuk komitmen dari sel T untuk memproduksi
sitokin tipe 1
 IL-12 mempengaruhi fosforilasi STAT1, STAT3, dan STAT4,
tetapi STAT4 yg penting untuk mempengaruhi respon Th1

Page 49
 IL-23

 Sitokin heterodimer dalam keluarga IL-12, tdd rantai p40 IL-

12 dalam hubungan dg rantai P19 yang berbeda
 IL-23 memiliki aktivitas yg tumpang tindih dengan IL-12 tetapi
mempengaruhi perkembangan sel T memori
 Dilibatkan dalam induksi sel T yg menghasilkan IL-17
 Dua rantai: rantai IL-12Rβ1 yg membentuk bagian dari
reseptor IL-12 dan IL-23 spesifik yg dikode oleh gen yang
tberada di sekitar gen IL-12Rβ2

Page 50
 IL-27

 Heterodimer, tdd EB13 (homolog untuk IL-12 p40) dan

subunit kedua dikenal sebagai p28 yang (homolog untuk IL-
12 p35)
 Berperan dalam induksi awal respon Th1
 Terdiri dari reseptor WSX-4 yang berkaitan dengan molekul
transduksi sinyal gp130
 Pendekatan yang telah dikembangkan untuk saat ini adalah
menargetkan IL-12 dan IL-23 dengan antibodi monoklonal
diarahkan terhadap subunit p40

Page 51
 Antibodi monoklonal p40 anti-human dilaporkan
menunjukkan efek menguntungkan dalam tahap I percobaan
pada pasien psoriasis.
 Terapi Antibodi serupa menunjukkan keberhasilan pada
Crohn disease.

Page 52
INTERFERON: PROTOTIPE DARI SINYAL
SITOKIN MELALUI JALUR JAK/STAT

 IFN dibagi dalam tiga kelas: IFN-α (leukosit IFN), IFN-β

(fibroblast IFN), dan IFN-γ (immune IFN)
 IFN α dan β disebut sebagai IFN tipe 1 dan semua molekul
ini mengirim sinyal melalui reseptor duarantai yg sama
 IFN kedua adalah reseptor dua rantai yg berbeda yg
spesifik IFN-γ
 Kedua reseptor IFN ini terdapat pada tipe sel didalam kulit
termasuk dalam jaringan
 Masing-masing rantai terdiri dari dua reseptor IFN yg
berkaitan dengan satu Jak untuk reseptor IFN

Page 53
• Efek IFN tipe 1 secara langsung atau tidak langsung
meningkatkan resistensi terhadap penyebaran infeksi virus,
juga menghambat perkembangan dari berbaga sel yg
memberikan dasar pemikiran untuk digunakan dalam
penanganan kanker
• IFN-γ dibatasi pada sel NK, sel CDb T, dan sel CD5 T Th1
• Sel Th1 menghasilkan IFN-γ setelah memunculkan
reseptor sel T dan IL-12 dapat menghasilkan sinyal
kostimulator yg kuat untuk produksi IFN-γ sel T

Page 54
 •KEMOKIN: SITOKIN SEKUNDER YG
TERPUSAT PADA MOBILISASI LEUKOSIT

Kemokin adalah superfamili yg besar dari sitokin

kecil yg memiliki dua fungsi
1. Memandu leukosit melalui gradien kemotosit
dalam jaringan. Secara khusus termasuk sel
efektor dimana aktifitasnya dibutuhkan
2. Bagian dari kemokin yg memiliki kapasitas
untuk meningkatkan ikatan leukosit melalui
integrin ke ligan pada permukaan sel endotelial
yg memfasilitasi adhesi juga ekstravasi dari
jaringan leukosit

Page 55
JARINGAN SITOKIN: IMPLIKASI
DAN APLIKASI TERAPI

 Antibodi terhadap subunit p40 saling berbagi dengan IL-12

dan Il-23 aktif dalam penanganan psoriasis
 Anakinra merupakan formulasi dari rekombinan IL-1RA yg
disetujui oleh FDA dan kemudian disesuaikan sebagai
terapi monoterapi lini kedua untuk penanganan rheumatoid
arthriis dewasa
 IL-10 dan IL-11 memperlihatkan aktivitas penghambat
pada psoriasis, tetapi tidak dikembangkan lebih lanjut
untuk indikasi
 Zat farmakologi yg menghambat produksi sitokin adalah
penghambat calcineurin

Page 56
• Tacrolimus dan pimecrolimus berikatan dengan
immunofilin FK-506 yg mengikat protein-12 menghasilkan
senyawa yg berkaitan dengan calcineurin, fosfat yg
tergantung pada kalsium dan mendorong translokasi dan
aktivasi dari gen sitokin
• Denileukin difutox, mengeksploitasi spesifisitas seluler dari
interaksi reseptor sitokin tertentu untuk membunuh sel
target
• Denileukin difutox → pengobatan limfoma dan juga
memperlihatkan aktivitas terapi psoriasis

Page 57
Page 58