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INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE

LA STATIQUE PELVIENNE

• Définition
• Épidémiologie
• Anatomie & Physiopathologie René Yiou, MD, PhD
Maître de Conférence Universitaire-
• Evaluation clinique Praticien Hospitalier
Service d‘urologie et département
• Examens complémentaires d’anatomie
CHU Henri Mondor
• Prise en charge thérapeutique Tel: 0149812553
Email: rene.yiou@hmn.ap-hop-paris.fr
• Arbre décisionnel
• Une nouvelle stratégie thérapeutique:
la thérapie cellulaire. Présentation de
l’essai clinique du CHU Henri Mondor
Définition de l’incontinence urinaire
« Toute fuite involontaire d’urine dont
se plaint la patiente »

Ancienne définition: « Perte involontaire d’urine qui peut être


mise en évidence de manière objective et constitue un
problème social et hygiénique »
→ La nouvelle définition prend en considération une gène et
une altération de la qualité de vie

Incontinence urinaire=
– Symptôme : perte involontaire d’urine constatée par le patient
– Signe : observation d’une fuite d’urine par l’urètre a l’examen
– Condition : perte involontaire d’urine quand en l’absence de contraction vésicale la
pression intra vésicale dépasse la pression urétrale et/ou contraction anormale de la
vessie (instabilité vésicale)
– Trouble de la statique pelvi-périnéale
Données épidémiologiques
La prévalence de l’incontinence
urinaire d’effort augmente avec l’âge

45
40
35
30
% of Women

25
20
15
10
5
0
Total 25-29 35-39 45-49 55-59 65-69 75-79 85-89
Ages

N=27,936.
Hannestad YS, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53(11):1150-1157.
La prévalence de l’IU est plus élevée que les
autres pathologies chroniques chez la femme
40%
35
Prevalence in Women

30%
25
20
20%

10% 8

0%
Incontinence1 Hypertension2 Depression3 Diabètes4

1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.


2. American Heart Association. Electronic Citation; 2001.
3. American Family Physician. Electronic Citation; 2001.
4. NIDDK. Electronic Citation; 2001.
3 femmes sur 10 souffrent d’IU,
mais moins de 50% consultent car:
Embarrassment
Gène

Considerednormal
Processus a normal
du part
vieillissement
of

Efficacité des couches

Manque de connaissance des TTT

Low expectations
Mauvaise information
for treatment
sur les TTT

Fear of
Peur desurgery
la chirurgie

1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.


2. Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42(2):208-212.
Les dépenses publiques allouées à l’IU et
aux autres maladies chroniques aux USA

• IU: 16-26 milliards $ par an1,2


• Maladie d’Alzheimer: 100 milliards $ 3
• Dépression: 44 milliards $ 4

1. Wilson L, et al. Obstet Gynecol. 2001;98(3):398-406.


2. Wagner TH, Hu TW. Urology. 1998;51(3):355-361.
3. NIH. Electronic citation; 2000.
4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54(11):419-424.
L’incontience urinaire d’effort est la cause la
plus fréquente des fuites d’urines

Mixte
29%
IUE
49%
Impéri
osités
22%

Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.


Facteurs de risque d’incontinence
urinaire

• Grossesses
• Chirurgie. Hystérectomie. Prostatectomie radicale (Homme)
• Exercices intenses
• Racial
• Obésité
• Génétiques. Ex: Ehler-Danlos
• Troubles psychiatriques. Enurésie. Attaques de panique.
Dépression (déficit en sérotonine)
• Maladie vésicale : cystite interstitielle
Anatomie de la contience
Physiopathologie de l’incontinence
Mécanismes de la continence urinaire

• Compliance, sensibilité,
capacité vésicale
• Support urétral: muscle
élévateur de l’anus,
ligaments suspenseurs
• Sphincter urétral lisse et
strié
• Muqueuse urétrale
• Contrôle nerveux
Incontinence urinaire d’effort ou
hyperactivité vésicale ou mixte

• Anomalie sphinctérienne ou défaut de soutien


– Hyper mobilité urétrale : faiblesse du support
musculaire pelvien
– Insuffisance sphinctérienne. Ex: lésion chirurgicale
après chirurgie pelvienne
– Les deux formes peuvent être associées

• Anomalies vésicales
– Hyperactivité (contractions involontaires du détrusor)
– Hyper-réflexie (origine neurologique)
– Faible compliance vésicale
MULTIPARE
INCONTINENCE URINAIRE D’EFFORT
Décrochage du muscle élévateur de l’anus
PROLAPSUS GENITAL COMPLET
Pré op Post op
Evaluation clinique
Evaluation
1. Type d’incontinence: IUE, impériosité, mixte
2. Qualité de vie, sexualité, perception de soi,
retentissement psychologique social et
professionnel (nombre de couches)
→QUESTIONNAIRES VALIDES
3. Trouble de la statique pelvi- périnéale
(prolapsus)
4. Continence anale
Exemples de questions
• A quelle fréquence avez-vous une fuite
d’urine lorsque vous faites des efforts,
lorsque vous toussez ou éternuez?

• A quelle fréquence avez-vous des fuites


d’urines parce que vous avez un besoin
urgent mais que vous ne pouvez pas
atteindre les toilettes à temps?
Evaluation clinique

– Manœuvre de Bonney : si positive : insuffisance


sphinctérienne, facteur de mauvais pronostique pour
bandelette sous urétrale chez la femme
– Trophicité vaginale
– Catalogue mictionnel+++: nombre volume et horaire
des mictions et des fuites urinaires (verre gradué)
– Q-tip test (mobilité urétrale)
– Test de pesée des protections urinaires sur 1 heure ou
24 heures (+si>20g)
– Une estimation du résidu post-mictionnel
– Commande mictionnelle
Bonney
TEST DE BONNEY Q¨TIP TEST

•Test de Bonney+: défaut de • >40° défaut de soutien de


soutien de l’urètre à l’origine de la l’urètre à l’origine de la fuite
fuite
• <40°: insuffisance
•Test de Bonney-: insuffisance sphinctérienne
sphinctérienne
Examens complémentaires
Bilan urodynamique
INDICATIONS
• diagnostic du type d’incontinence incertain
• inefficacité traitement anticholinergique de
première intention en cas d’incontinence par
impériosité
• intervention chirurgicale envisagée
• présence ou suspicion de pathologie associée
(résidu post-mictionnel, antécédents de chirurgie
pour incontinence urinaire d’irradiation pelvienne,
prolapsus génital important (stade 3 ou 4), atteinte
neurologique)
Bilan urodynamique

• Débimétrie
• Cystomanométrie : b1, b2, b3 (capacité
vésicale), compliance, contractions non
inhibées
• Profilométrie : pression de clôture
maximale : pression urétrale - pression
vésicale (Nl=110-age +/-20% cm H2O)
• VLPP
Bilan urodynamique
Continence et miction = résultat d'un
rapport de forces vessie/urètre:

1. Pression vésicale de remplissage


(compliance): doit rester basse pour
protéger les reins
2. Pression vésicale per-mictionnelle:
puissance contractile du détrusor et
résistance qu'elle doit vaincre
3. Relation pression/débit calcule
résistance urétrale: ensemble des
forces s'opposant au passage de l'urine
dans l'urètre
4. Pression urétrale maximale:
sphincters lisses et striés
Cystoscopie

INDICATIONS
• hématurie
• échec du bilan urodynamique à reproduire les
symptômes
• apparition récente de symptômes traduisant une
irritation vésicale, de douleurs vésicales,
d’infection urinaire récidivante ou de suspicion
d’un corps étranger intravésical
TRAITEMENT
• Rééducation périnéo-sphinctérienne
• Traitement médical
• Traitement chirurgical
Traitement médical/rééducation
Rééducation périnéo-sphinctérienne
• Incontinence d’effort
– Biofeedback travail musculaire > stimulation électrique et cônes
– Correction inversion de commande
• Impériosité
– Traitements comportementaux. Calendrier mictionnel journalier
– Intégration du réflexe inhibiteur périnéo-détrusorien
– Electrostimulation (courant de fréquence de 5 à 25 Hz) à visée
inhibitrice du détrusor.

Traitement médical
• Impériosité: oxybutynine, toltérodine, chlorure de trospium
– Bouche sèche: 30%. Efficacité jugée à 2 mois
• Incontinence d’effort (Yentreve): en cours d’évaluation
Traitement chirurgical
En cas d’échec de la rééducation (première intention)

Traitement chirurgical de l’incontinence urinaire d’effort


– Bandelette sous urétrale, TVT (Tension Free Vaginal Tape) TVTO:
– Colposuspension Burch
– Injections périurétrales
– Ballons gonflables
– Sphincter artificiel

Traitement chirurgical de l’impériosité vésicale


– Toxine botulique
– Instillations endovésicales
– Neuromodulation des racines sacrées
– Enterocyctoplastie
PRINCIPES DES BANDELETTES SOUS
URETRALES
TVT® (tension free vaginal tape)
Voie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicale
BALLONS GONFLABLES
Le sphincter artificiel
ARBRE DECISIONNEL
Prise en charge de l’IUE chez la femme après échec de la rééducation

•Hyper Mobilté Vesico •Ins. sphinctérienne • Gène modérée


Urétrale responsable de – Bonney- • IU patientes fragiles
l’IU: – Qtip Test<40°
– Bonney+ – PC<30cmH20
– Qtip Test>40° •Bon état général
– PC>30cmH20
•Bon état général
•Altération qualité de vie
Injectables sous
AL (Zuidex,
Ballons compressifs macroplastique)
(Pro-Act) ou
Bandelette Sous Urétrale Injectables (Zuidex,
Macroplastique)
Si échec
Si échec

Persistance Pas d’HMVU Si échec


2ème injection ou
HMVU
réévaluation clinique
pour BSU
2éme BSU Sphincter urinaire artificiel
INCONTINENCE URINAIRE APRES PROSTATECOMIE RADICALE
CHEZ L’HOMME

Rééducation

Ballons Pro-Act
ou
Bandelette sous urétrale

Sphincter artificiel
INCONTINENCE URINAIRE PAR INSTABILITE VESICALE

Rééducation
Anti-cholinergiques

Botox

Agrandissement vésical Neuro-modulation racines sacrées


PERSPECTIVES
Thérapie cellulaire de l’incontinence
urinaire par insuffisance
sphinctérienne:
de l'expérimentation animale à la
conception d'un essai clinique

Dr René Yiou, MCU-PH


Service d’urologie
CHU Henri Mondor, Créteil
• Un essai clinique de thérapie cellulaire (phase I-II) pour le
traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne
urétrale est prévu dans le service d’urologie du CHU Henri Mondor
dans le courant de l’année 2007
• L’objectif est de reconstituer un sphincter urétral fonctionnel par une
greffe de cellules précurseurs de muscle strié, prélevés dans la
cuisse des patients, et implantées dans la paroi de l’urètre.
• Les cellules précurseurs musculaires (CPM) sont essentiellement
représentées par les cellules satellites qui sont situées sous la
membrane basale des fibres musculaires (voir figures pages
suivantes)
• Cet essai est soutenu par l’Assistance Publique des Hôpitaux de
Paris qui le finance et en est le promoteur
• Investigateur principal: Dr René Yiou
• Il concerne 5 hommes (après prostatectomie radicale) et 5 femmes
présentant une insuffisance sphinctérienne
• Les premières inclusions sont prévues pour 2007
Résumé de l’essai clinique du
CHU Henri Mondor
• L’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU)
est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de
la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusqu’à la
mise en place d’un sphincter artificiel. Nous avons développé une
nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU fondée sur l’implantation de
fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées
(principales cellules précurseurs musculaires ou CPM) dans la paroi
urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode
repose sur l’activation in vivo des cellules satellites présentes autour de
chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle d’ISU
chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se
différencient en myotubes qui remplacent les fibres parentales et
s’intègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une
action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est
proche du mode de fonctionnement d’un sphincter normal. Cette
stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux
tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.
• Plusieurs approches de thérapie cellulaire de l’ISU par greffe intra-
sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique
a été récemment reporté par une équipe autrichienne. La méthode
transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une
innovation par rapport à une thérapie cellulaire conventionnelle pour les
raisons suivantes : 1. elle ne comprend pas de phase d’amplification
cellulaire ex vivo, ce qui simplifie considérablement la procédure par
rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce
qu’elle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un
laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules
satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode
de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du
muscle puis cultivées), nous avons observé lors de nos études
expérimentales chez le gros animal que l’absence d’étape in vitro
préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la
masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont
concordants avec ceux de récentes études (Collins et al. Cell, 2005;
Montarras et al. Science, 2005); 2. elle permet de contrôler l‘orientation
des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisqu’il y a
préservation de la structure organotypique. Le développement des
myotubes sous forme d’une couche musculaire circulaire autour de
l’urètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre n’est pas
maîtrisé lorsqu’on injecte une suspension de cellules satellites ; 3.
l’implantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans
le muscle lui-même, comme cela est indispensable lorsque l’on utilise
une suspension cellulaire – permet de créer un sphincter surnuméraire
et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif.
• Nous proposons un essai clinique monocentrique de phase I visant à
évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de l’ISU par
implantation de fibres musculaires autologues. Cet essai sera effectué
dans le service d’urologie de l’hôpital Henri Mondor chez 5 hommes et
5 femmes présentant une ISU. L’objectif principal de ce premier essai
est de vérifier l’innocuité du traitement en recherchant deux
complications potentielles : la rétention urinaire et la formation d’une
collection (abcès ou hématome) sur l’un des sites opératoires. L’objectif
secondaire est d’évaluer l’efficacité du traitement sur les fuites urinaires
et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service :
questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse
de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG)
périnéale.
• L’intervention consistera à prélever dans le muscle Gracile de la cuisse
des fibres musculaires avec leurs cellules satellites qui seront
implantées de manière circulaire entre la musculeuse et l’adventice de
la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne.
L’urètre sera abordé chirurgicalement par voie vaginale (femme) ou
périnéale (homme). La durée de suivi de chaque patient pour l’étude
sera de 3 mois après l’intervention avec évaluation des objectifs
primaire et secondaire avant l’intervention (niveau de base à J0), puis à
J+15, J+30 et J+90.
• En cas de formation d’une collection (hématome ou abcès) péri-
urétrale, celle-ci sera évacuée chirurgicalement. En cas d’efficacité
clinique, nous envisagerons un essai de phase II.
• Implication des équipes cliniques du CHU Henri Mondor : 1) Service
d’urologie: recrutement et inclusion des patients, réalisation des
interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en
collaboration avec le service d’explorations fonctionnelles pour les
EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles.
Rééducation post opératoire. 2) CIC de biothérapie : gestion des
données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients. 3)
Services d’histologie et de bactériologie: contrôle histologique et
microbiologique des implants musculaires. 4) service de
rééducation : mise au point des techniques de rééducation post
opératoires. 5) URC : méthodologie de l’essai.
Autres essais cliniques de thérapie cellulaire
en cours pour l’incontinence urinaire par
insuffisance sphinctérienne urétrale:
– Dr M. Chancellor (Pittsburgh, USA): cellules souches
musculaires extraites d’une biopsie musculaire par
digestion enzymatique puis cultivées
– Dr M. Strasser (Innsbruck, Autriche): CPM +
fibroblastes extraits par digestion enzymatique et
cultivés plusieurs semaines avant d’être injectés en
suspension dans du collagène
– Pr F. Haab (Paris, Hôpital Tenon): CPM extraites
d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique
puis cultivées
Rappels sur les fibres musculaires et les
cellules satellites (CPM)

Coupe histologique
longitudinale de muscle
strié avec marquage des
différents types de
fibres musculaires
(rouge: MHC type I,
vert: MHC type II)
50 µm

50 µm

Biopsie musculaire Coupe histologique transversale Une fibre musculaire a été isolée et observée
de muscle strié montrant les fibres en immunofluorescence après marquage
musculaires et une cellule satellite spécifique des noyaux (bleu) et des cellules
(flèche) satellites (vert=noyau) et rouge=cytoplasme)
Principe de la thérapie cellulaire « classique »
par injection de CPM extraites et cultivées

Biopsie musculaire

éminçage

Digestion enzymatique
pour extraction
des CPM
Injection des
CPM en
suspension
dans le sphincter
incompétent
Culture cellulaire
(prolifération des
CPM dans une
boite de culture)
Hypothèse
• Les étapes de préparation (digestion enzymatique et
culture) des CPM altèrent leur potentiel myogénique

– Collins et al. Cell, 2005


« As few as seven satellite cells associated with one transplanted
myofiber can generate over 100 new myofibers containing
thousands of myonuclei » à condition que les cellules satellites
n’aient pas été en contact avec une enzyme de digestion !

– Montarras et al. Science 2005


« The culture of muscle progenitor cells prior to grafting markedly
reduces their regenerative efficiency, such that the culture
expansion itself is an “empty” process, yielding the same amount of
muscle as the number of cells from which the culture was initiated.»
Principe du transfert de CPM par implantation de
myofibres développé au CHU Henri Mondor

Implantation directe de
fibres musculaires avec
leur cellules satellites
(sans phase d’extraction
Col vésical ni de culture cellulaire)
dans la paroi urétrale
Transfert de CPM par implantation de myofibres

Dégénérescence des
fibres musculaires
Transfert de CPM par implantation de myofibres

Cette dégénérescence
des fibres musculaires
entraîne une prolifération
des cellules satellites
filles dans la paroi de
l’urètre
Transfert de CPM par implantation de myofibres

Après plusieurs jours, les


cellules satellites filles
fusionnent entre elles et
forment de nouvelles
fibres remplaçant les
fibres parentales dans la
paroi de l’urètre
Expérimentation chez la truie
Isolement des fibres
musculaires vessie
avec leurs cellules
satellites et
injection direct dans
l’urètre d’une truie
anesthésiée

Prélèvement biopsie musculaire


urètre

Détection des fibres implantées par IRM Étude des effets de la greffe cellulaire
sur la pression urétrale (animal anesthésié)
Personnes ayant participé au
projet
Service d’Urologie CHU Henri Mondor Comité de Protection des Personnes Henri
Dr. René Yiou (investigateur principal) Mondor
Dr. Laurent Zini (DEA, Thèse 2005-) Pr. F. Galacteros
Dr. Salem Swieb (Thèse 2005-)
Dr. Constant Lecoeur (DEA 2003-4) CIC biothérapie Henri Mondor
Pr. Dominique Chopin Pr. Marc Peschanski
Pr. Claude Abbou Dr. Philippe Lecorvoisier
Toute l’équipe d’Urologie Mlle Carole Andé
Groupe Nerf-muscle E 0011 Division of Genetics
Pr. Jérome Authier Harvard Medical School
Dr. Guillaume Bassez Dr. Emmanuella Gussoni
Dr. Patrick Dreyfus Dr. François Rivière
Dr. Bénédite Chazaud Dr. Féderica Montanaro
Dr Fabrie Chrétien Pr. Luis Kunkel
Dr. Jean Pacsal Lefaucheur
Pr. Romain Gérardi Deprtment of Neurosciences
Harvard Medical School
Eole vétérinaire d’Alfort Pr. Evan Snyder
Pr. Hélène Combrisson Dr. Maesh Lasckanyar
Laboratoire des matières et systèmes Department of tissue engineering
complexes UMR CNRS 7057 Harvard Medical School
Dr. Charlotte Rivière Dr. Paulo de Coppi
Claire Wilhelm Dr. Mashami Nomi
Jacky Roger Dr. Shay Soker
Florence Gazeau Dr. James Yoo
Dr. Antony Atala
Publications de l’équipe sur le sujet
• 1: Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R. The striated urethral
sphincter of the pig shows morphological and functional characteristics essential for the evaluation of treatments for
sphincter insufficiency. J Urol. 2006 Dec;176(6 Pt 1):2729-35.
• 2: Yiou R, Delmas V. [Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals] Prog Urol. 2005
Dec;15(6 Suppl 1):1334-7.
• 3: Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293. French. No
abstract available.
• 4: Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol. 2005
Nov;15(5):973-82.
• 5: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side-
population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation. 2005 Jul
15;80(1):131-3.
• 6: Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. [Tissue engineering in urology] Ann Urol (Paris). 2004
Dec;38(6):266-74.
• 7: Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M,
Khoury SJ, Snyder EY. Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004
May 29;359(1445):823-37.
• 8: Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Atala A, Chopin D. [Cell therapy for urethral sphincter incompetence by
muscle precursor cell autograft] Prog Urol. 2004 Feb;14(1):93-9.
• 9: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor
cell autografts. Transplantation. 2003 Oct 15;76(7):1053-60.
• 10: Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of
intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl). 2003 May;206(6):429-35. Epub 2003 May 1.
• 11: Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cell autografting in a murine model of
urethral sphincter injury. BJU Int. 2002 Feb;89(3):298-302.
• 12: Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The
pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of
rectal prolapse. J Anat. 2001 Nov;199(Pt 5):599-607.