Vous êtes sur la page 1sur 12

Avances de la terapia génica

en el tratamiento de
enfermedades monogénicas
La TG puede realizarse por medio de dos
aproximaciones diferentes.
Los avances en el
campo de la
Terapia
genética molecular Terapia de
génica de
sustitución
adición

Tienen repercusión en Se basa en la inserción del


Se basa en la sustitución
del gen afectado por la
nuestra capacidad gen terapéutico versión correcta del mismo
gen
para:
Comprender,
diagnosticar y tratar
El gen introducido está en
Bajo el control de
su entorno natural y bajo el
secuencias promotoras y
control de los sistemas
potenciadoras de la
fisiológicos. Regulando su
expresión génica
expresión

Enfermedades Por la baja eficacia de


recombinación homóloga ,
congénitas y Es utilizada por todos los esta aproximación todavía
adquiridas protocolos de TG no se encuentra en fase de
aplicación clínica
Los vectores de transferencia
In vitro se realiza la
génica presentan una eficacia
transferencia génica sobre
In vivo se realiza inoculando el de transducción notablemente
La TG puede realizarse tanto in células extraídas del paciente,
vector de transferencia en el superior cuando se utilizan in
vivo como in vitro las cuales, una vez
paciente vitro sobre las células diana a
modificadas genéticamente,
transducir frente a cuando se
son reinfundidas en él
inoculan in vivo

En una serie de
ensayos clínicos,
no obstante, se
utilizan protocolos
de TG in vivo, en
los cuales los
vectores de
transferencia
génica se
introducen por vía
sistémica o en los
tejidos del
paciente
afectados por la
enfermedad (fig.
2).
Criterios para definir el vector de transferencia a utilizar
El éxito terapéutico
de la TG depende En los protocolos clínicos
fundamentalmente diseñados al efecto se han
de 3 cuestiones utilizado fundamentalmente
vectores gammarretrovirales, en
particular los derivados del virus
Insertar eficazmente el de la leucemia murina de
transgén terapéutico en
las células diana Moloney (MoMLV)
deseadas

Es necesario que el gen


se exprese en cantidad Los vectores lentivirales
suficiente y durante el
tiempo suficiente para constituyen una herramienta de
que se obtenga
beneficio clínico
reciente aplicación en el campo
de la TG, ya que permiten la
integración del transgén en
La eficacia terapéutica
de la TG viene limitada
células quiescentes y ofrecen una
por la relación entre el mayor seguridad en comparación
beneficio clínico
a los vectores gammarretrovirales
que produce y los
riesgos que conlleva
Estudios y ensayos clínicos representativos sobre los
beneficios y limitaciones de la terapia génica actual
 El tratamiento genético se está centrando en
las que están asociadas a mutaciones Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia
monogénicas recesivas, en las cuales la ADA X1-SCID
expresión de una copia funcional del
correspondiente transgén pueda ser suficiente
para la curación de la enfermedad.
 En las patologías en las que no es posible o no Granulomatosis
Hemofilia
crónica
es del todo eficaz la administración exógena
de la proteína deficitaria, se han planteado
alternativas de terapia celular o génica sobre
estos pacientes.
 A continuación se muestra el fundamento de Hemoglobinopatías Anemia de Fanconi
algunos de los protocolos de TG de
enfermedades monogénicas que han sido más
relevantes:
Eficacia terapéutica Fibrosis quística
Dudas levantadas respecto a los riesgos que
entraña esta nueva alternativa terapéutica
Inmunodeficiencia ADA
Las enfermedades que se consideraron para su tratamiento génico destacan:
• las inmunodeficiencias severas combinadas asociadas a mutaciones en los genes adenosina deaminasa (ADA-SCID)
• gamma-c, asociado a la inmunodeficiencia X1-SCID.
La ausencia de ADA implica una acumulación celular del sustrato desoxiadenosina trifosfato, lo cual resulta
particularmente tóxico en los linfocitos T.

Se
purifican
Recientemente utilizaron un
protocolo en donde se
retiró la administración de la
proteína ADA, los
pacientes se acondicionaron Fueron
con un tratamiento perfundidas en
submieloablativo previo a la los pacientes tras
perfusión de las células CD34+ su
transducidas con vectores acondicionamien
gammarretrovirales to con dosis
portadores del gen ADA. submieloablativas Esta población
de busulfán de células
corregidas
genéticamente
La gran mayoría de estos pacientes mostraron
beneficios clínicos, sin efectos adversos graves.
Inmunodeficiencia X1-SCID Granulomatosis crónica

 Representa la mitad de todas las  Ha recibido atención particular


inmunodeficiencias graves combinadas
y está asociada a un defecto en la para su tratamiento genético.
cadena γc, una proteína que forma
parte de numerosos receptores de  Se caracteriza por una deficiente
interleucinas respuesta de las células
fagocíticas para generar anión
superóxido
 La TG se ha realizado mediante la
transferencia del vector terapéutico a  Lo que se manifiesta mediante un
células CD34+, sobre pacientes que no
recibieron acondicionamiento. síndrome recurrente de
infecciones y formación de
granulomas
 En el 90% de los pacientes se observó
reconstitución del sistema inmunitario  La corrección genética de,
con células que contenían el gen aproximadamente, un 5% de los
terapéutico y una evidente mejoría
clínica granulocitos circulantes, será
suficiente para reportar un
beneficio terapéutico.
 Se considera que es el primer protocolo
de TG de una enfermedad monogénica
que ha demostrado eficacia
terapéutica incuestionable
Hemofilia La hemofilia es una enfermedad ligada al cromosoma X originada por mutaciones
en el gen que codifica el factor VIII (hemofilia A) o el factor IX (hemofília B) de la
coagulación.

Debido a la corta vida media y elevado coste han incentivado la investigación en el campo de la TG
de esta enfermedad.

La inmunosupresión del paciente hasta que la cápsida viral se aclare de sus tejidos, o la utilización de
serotipos diferentes de AAV (AAV-8 en lugar de AAV-2), se contemplan como alternativas de interés
para mejorar la eficacia clínica del procedimiento.

Hemoglobinopatías Algunos genes de hemoglobinopatías (alpha-thal, beta-thal y


HbS) causan enfermedad (talasemia alfa, talasemia beta y
anemia drepanocítica, respectivamente)

Los niños con talasemia manifiestan la anemia entre los 6 meses y los 2 años de vida.
La sustitución de la globina-ß defectiva o ausente en pacientes con talasemia ß, puede ser curativa.
Resultados preclínicos recientes muestran la corrección de células humanas de pacientes con talasemia
major.
Losresultados proporcionan un fundamento sólido para una futura
traducción clínica de este protocolo de TG
Anemia de Fanconi Fibrosis quística

Es una enfermedad autosómica recesiva, poco El gen de la FQ está localizado en el cromosoma 7


frecuente entre la población pero de muy mal
pronóstico. Como consecuencia de las deficiencias de este gen se
produce una alteración física y química de las
Los pacientes en el 65% dr los casos desarrollan secreciones de las vías respiratorias y de las enzimas
anomalías congénitas múltiples, fallo de médula pancreáticas.
ósea y predisposición a cáncer.
Debido al defecto en el transporte del cloro
En promedio, la manifestación de la aplasia se entre las células, las mucosidades se hacen muy
observa alrededor de los 8 años de edad, densas, dificultando la expulsión del moco bronquial y
facilitando su infección con patógenos difíciles de
La ventaja selectiva de las células corregidas eliminar.
genéticamente respecto a las células defectivas
en los genes de Fanconi la hace apropiada pata La TG prioritaria de esta enfermedad radica en la
TG inserción del gen de la FQ en las células respiratorias. Se
han desarrollado diversos ensayos clínicos en fase I
Se han investigado nuevos procedimientos de utilizando fundamentalmente vectores adenovirales y,
manipulación celular y nuevos vectores lentivirales, más recientemente, vectores no virales.
más eficaces y seguros
Las formulaciones no virales facilitarán la administración
repetida de fármaco genético.
Incidencia de leucemias en pacientes X1-SCID
tratados mediante terapia génica

5 desarrollaron leucemia Se observó que una gran La inserción del vector


De los 20 pacientes X1-SCID linfocítica asociada a la proporción de las inserciones terapéutico ocurría con
que fueron tratados en París y inserción del gen terapéutico del vector terapéutico tuvo frecuencia junto al oncogén
Londres mediante TG en la proximidad de diferentes lugar en regiones próximas a LMO2, implicado en leucemias
oncogenes (o dentro de) genes de las linfocíticas
células diana

Se insertan preferentemente
en la proximidad o dentro de
Los vectores lentivirales no
Estudios posteriores han genes que se están
muestran una preferencia por Mejorando significativamente
evidenciado que los vectores transcribiendo activamente en integrarse junto al inicio de la la seguridad de la TG
gamarretrovirales el momento de la transcripción del gen
transducción
Puesta en marcha de nuevos ensayos clínicos con
vectores terapéuticos de nueva generación

El primer ensayo de
Desde que se manifestaron tratamiento con vectores Desmielinización severa en
Comenzó el desarrollo de
los primeros efectos lentivirales se realizó en
vectores lentivirales para su cerebro, por deficiencia en
adversos asociados a la TG pacientes con X-
aplicación clínica la proteína ALD
con vectores retrovirales adrenoleucodistrofia (ALD)

Se reinfundieron tras un En el ensayo clínico se La progresión de la


Los resultados demuestran
transdujeron células CD34+ enfermedad puede ser
por primera vez la acondicionamiento
de la médula ósea de los detenida mediante
detención del proceso de mieloablativo de los pacientes con vectores trasplante alogénico de
desmielinización en pacientes lentivirales portadores del progenitores
pacientes tratados por TG
gen de la ALD hematopoyéticos

Abre una nueva expectativa para la terapia de esta


grave patología.
La reprogramación celular, una nueva estrategia para la
terapia génica de enfermedades monogénicas
Se comenzó investigar la posibilidad de generar
progenitores hematopoyéticos a partir de fuentes
alternativas a la médula ósea.

Yamanaka en el año 2006, demostró por primera


vez que la transferencia de tan sólo 4 genes podía
reprogramar fibroblastos
de piel y así generar células pluripotentes inducidas
(iPS) similares a las células madre embrionarias.

Demostraron recientemente la posibilidad de


corregir el defecto genético de fibroblastos de piel
de pacientes AF y, también, de reprogramar estas
células para generar progenitores
hematopoyéticos con fenotipo sano

La reprogramación celular se contempla como un


nuevo campo de gran expectación en el cual la
TG de adición y
también por recombinación homóloga tendrá
una oportunidad de traslación clínica.