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Irma Ercolano
ANMAT-INAME
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
11/2007
Montevideo, Uruguay
Irma Ercolano
Validación de Procesos
FDA
Irma Ercolano
Validación de Procesos
OMS
Irma Ercolano
Validación de Procesos
Documentación
Presupone un considerable trabajo de las pruebas
efectuadas, de los datos recogidos, con especial
referencia a las fases y a las variables críticas del
proceso que se deberán mantener bajo control
Demostración
Debe permitir demostrar con un alto grado de
seguridad, la confiabilidad y reproducibilidad del
proceso
FDA
Irma Ercolano
Calificación o Validación?
Se valida un proceso
Un sistema debe estar calificado para poder ejecutar un
proceso validado.
Por ej.: Se califica un autoclave y se valida el proceso de
esterilización
Irma Ercolano
Validación
Prospectiva Concurrente
Irma Ercolano
Validación retrospectiva
Irma Ercolano
Validación retrospectiva
Es aceptable para:
- procesos establecidos,
- sin cambios en la composición del producto,
- ni en la elaboración,
- ni en el equipamiento
Irma Ercolano
Validación prospectiva
Irma Ercolano
Validación concurrente
Irma Ercolano
Validación concurrente
Irma Ercolano
Revalidación
materias primas
sustituciones de piezas críticas
instalaciones
tamaño de lote (cambio de escala)
etapas del proceso
sistemas de soporte (HVAC)
Irma Ercolano
Qué validamos prioritariamente?
Nuevos productos
Irma Ercolano
Operaciones previas a la validación
Irma Ercolano
Operaciones previas a la validación
Calificación de equipos
Se documentarán
Irma Ercolano
Calificación de equipos
Irma Ercolano
Calificación de equipos
Irma Ercolano
Calificación de equipos
Irma Ercolano
Calificación de equipos
Irma Ercolano
Optimización del proceso
Objetivo
Aumentar de eficacia del proceso
Mejorar aspectos de la calidad del producto
Analizar costos y rendimientos
Irma Ercolano
Optimización del proceso
Irma Ercolano
Plan Maestro de Validación (VMP)
Irma Ercolano
Plan Maestro de Validación (VMP)
Debe contener
Lugar (Dónde)
Irma Ercolano
cGMPs for the 21st Century
Irma Ercolano
Situación contextual
Irma Ercolano
Situación contextual
Irma Ercolano
Situación contextual
Irma Ercolano
GMP cGMP (“estado deseado”)
ICH Q8
Design Space
Irma Ercolano
Diseño de Espacio (ICH Q8)
Irma Ercolano
Diseño de Espacio (ICH Q8)
Irma Ercolano
(ICH Q8)
Condiciones
intrínsecas del
producto
El espacio
diseñado, se
convierte en Condiciones
Diseño de
un espacio del proceso
Espacio
operativo
Condiciones
del entorno
Irma Ercolano
Diseño de Espacio (ICH Q8)
Irma Ercolano
cGMP
ICH Q9
Risk
Management
Irma Ercolano
(ICH Q9) - Riesgo
En la producción farmacéutica
se deben identificar en forma
proactiva y sistemática
los riesgos que modifiquen
atributos de calidad
y se debe implementar un programa para
prevenir o minimizar
estos riesgos identificados
cGMP, FDA
Irma Ercolano
(ICH Q9) - Análisis de Riesgo
Irma Ercolano
(ICH Q9) - Riesgo
Irma Ercolano
HAZOP
Irma Ercolano
(ICH Q9) - Riesgo
Producto
Activos Proceso
Categorización
del Riesgo
Áreas Equipos
Variables Operativas
Irma Ercolano
Irma Ercolano
Formas farmacéuticas sólidas
Presentan
Irma Ercolano
Formas farmacéuticas sólidas
Irma Ercolano
Formas farmacéuticas sólidas
Compresión directa
Comprimidos
Granulación por vía seca
Irma Ercolano
Línea de sólidos
Pesada
Fase Operativa
Tamizado
Molienda ó micronización
No sujeta a Mezcla
Validación Aglutinante
Amasado
Secado
Sujeta a
Validación Tamizado en seco
Compresión
Recubrimiento
No sujeta a
Validación
Fases con pocas
variables. Por análisis
de riesgo, los desvíos
no son frecuentes y
el impacto es bajo
No exige validación
Irma Ercolano
Fase Operativa
Sujeta a
Validación
Fases con muchas
variables. Por análisis
de riesgo, los desvíos
son frecuentes y
el impacto altera
la calidad
Irma Ercolano
Fase Operativa
Crítica
No validable
la operatividad es
garantizada por la etapa
de desarrollo y
por los estudios de
diseño
Irma Ercolano
Compresión directa
Molienda / micronizado
Tamizado
Mezclado de polvos
Compresión
Irma Ercolano
Molienda/micronizado
Acción
Disminuye el tamaño de partícula y aumenta la
superficie específica. Los activos poco solubles, mejoran
la disolución
Puntos Críticos
Se empobrece el flujo
Aumenta la inestabilidad de activos oxidables
(> superficie específica)
Aumenta la inestabilidad de los principios activos
termolábiles (energía del proceso)
Irma Ercolano
Molienda/micronizado
la facilidad de mezclado,
los tiempos de disolución,
llenado volumétrico
la densidad aparente, propiedad crítica para la
dosificación de cápsulas y comprimidos
Irma Ercolano
Tamizado
Puntos críticos
Los materiales sometidos a temperaturas
elevadas durante el proceso pueden presentar
Irma Ercolano
Tamizado
Verificar
Calibración de tamices
Irma Ercolano
Tamizado
Irma Ercolano
Molienda/micronizado/tamizado
Irma Ercolano
Producto
Polimorfos
Modificación de
la solubilidad
Modificación de Modificación de
la disolución la biodisponibilidad
Irma Ercolano
Mezclado
Puntos de Riesgo
En el mezclado de polvos, determinar la homogeneidad
de la mezcla obtenida
Irma Ercolano
Mezclado
Parámetros de control
Uniformidad de distribución del activo en la mezcla
Irma Ercolano
Mezclado
Equipamiento
En mezcladoras circulares, la mezcla entre capas axiales
no es total, resulta pobre
Para asegurar un mezclado eficiente, es conveniente que
la carga represente el 23% de la carga total
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Mezclado
Pesada
Aglutinante
Tipo de mezclador
Amasado
Velocidad de mezcla Tamizado en húmedo
Acondicionamiento
Irma Ercolano
Compresión por vía seca
Molienda/micronizado
Tamizado
Mezcla de polvos
Compactación ó
precompresión
Tamizado
Mezcla final
Compresión
Irma Ercolano
Compresión
Puntos de Riesgo
Irma Ercolano
Compactación / precompresión
Parámetros de control
- Granulometría
- Dureza
Punto de Riesgo
Influencia ejercida por la compactación sobre las
características granulométricas
Irma Ercolano
Compresión por vía húmeda
Tamizado
Molienda ó micronización
Mezcla
Aglutinante
Amasado
Tamizado en húmedo
Secado
Tamizado en seco
Compresión
Irma Ercolano
Aglutinación
Variables operativas
Tiempo y velocidad de agitación
Temperatura del líquido
Parámetros de control
- Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana
Irma Ercolano
Aglutinación
Variables operativas
Tiempo y velocidad de agitación
Temperatura del líquido
Tiempo de conservación antes de ser utilizado
Parámetros de control
Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana
Punto de Riesgo
Tiempo de conservación. Verificar carga microbiana
> de 12 hs a T <30°C; > de 24 hs a 4ºC
Irma Ercolano
Aglutinación
Variables operativas
a) En granulador
Tiempo de adición del líquido granulante
Temperatura del polvo
Velocidad del granulador
B) En lecho fluido
Temperatura y caudal de aire de entrada y salida
Presión de aire de nebulización
Temperatura del polvo
Velocidad de adición del aglutinante
Irma Ercolano
Aglutinación
Parámetros de control
Amperaje
Carga microbiana
Irma Ercolano
Granulación en lecho fluido
Riesgos
Hay un fuerte efecto abrasivo por roce interparticular y
aparición de cargas electrostáticas
Variables operativas
Luz neta de la malla
Velocidad de la máquina
Parámetros de control
Características del granulado obtenido
Punto crítico
No es una fase crítica que requiera validación
Irma Ercolano
Granulado
Riesgo
Falta de homogeneidad
Irma Ercolano
Secado
Variables operativas
A) secador estático
Temperatura y caudal del aire de secado
Tiempo de secado
Cantidad de carga
Velocidad de la máquina
B) secador de lecho fluído, agregar
Temperatura del producto
Frecuencia y duración de los intervalos de saturación
de los filtros
Parámetros de control
Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
Productos degradación
Irma Ercolano
Secado
Parámetros de control
Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
Valoración y productos degradación
Riesgo
La humedad y la presencia de solventes orgánicos
residuales, pueden modificar la facilidad de compresión y
la estabilidad del activo en el producto terminado
Irma Ercolano
Compresión
Parámetros de control
Irma Ercolano
Compresión
Riesgo
Irma Ercolano
Compresión
Poco lubricante
Irma Ercolano
Estrategias para mitigar de Riesgos
Irma Ercolano
Pesada
Granulación
Tamizado
Molienda ó micronización
Tamizado en seco
Punto crítico, no sujeto a validación Compresión
Recubrimiento
Acondicionamiento
Irma Ercolano
Pesada
Tamizado
Secado
Molienda ó micronización
Mezcla
Estudios previos deben Aglutinante
indicar si el contenido de agua
del granulado desencadena Amasado
Secado
Recubrimiento
Tamizado
Tamizado del granulado Molienda ó micronización
determinan si el Aglutinante
Tamizado en seco
Compresión Tamizado
Molienda ó micronización
1. Granulometría del producto
2. Densidad del polvo
Mezcla
validación Compresión
6 crítico debe ser validado
Recubrimiento
Homogéneo Mezcla
No contaminante Aglutinante
Amasado
Tamizado en húmedo
Solución de recubrimiento
Secado
Irma Ercolano
Acondicionamiento Primario
Pesada
Termoformación de alvéolos
Tamizado
Molienda ó micronización
Sellado correcto Mezcla
Descartes Aglutinante
Tamizado en seco
a validación Recubrimiento
Acondicionamiento
Irma Ercolano
Acondicionamiento Secundario
Pesada
Tamizado
Mezcla
Aglutinante
• N° de lote y vencimiento
Amasado
• Prospecto
Tamizado en húmedo
• Blister y prospectos
Secado
Tamizado en seco
Punto crítico, sujeto a validación Compresión
Recubrimiento
Irma Ercolano