Gluconeogénesis

La gluconeogénesis es una ruta metabólica

anabólica mediante la cual se produce glucosa a
partir de precursores no sean hidratos de carbono,
tales como:
Lactato
Piruvato
Aminoácidos
Glicerol
Esta ruta metabólica se presenta en plantas,
animales, hongos, protistas y bacterias.
En los animales, tiene lugar principalmente en el
hígado o hepatopáncreas de invertebrados, y de
modo menos extensivo en la corteza renal.
El cerebro, los eritrocitos, la córnea, el riñón y los
músculos requieren un aporte constante de
energía. Cuando el organismo se encuentra bajo
una actividad altamente demandante estos
órganos obtienen la glucosa del glucógeno
almacenado en el hígado (esta fuente alterna de
energía puede durar entre 10 y 18 horas). Una vez
que se agota esta fuente, se obtiene energía
mediante la gluconeogénesis.
 LACTATO
• El lactato es una fuente predominante de
átomos de carbonos para la síntesis de
glucosa por la gluconeogénesis.
 CICLO DE CORI
• Involucra la utilización de lactato, producido
en la glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como
el músculo y los eritrocitos) como una fuente
de carbono para la gluconeogénesis hepática.
• En esta forma el hígado transforma el lactato,
otra vez en glucosa para su re-utilización por
parte de tejidos no-hepáticos..
Ciclo de Cori
 PIRUVATO
• El piruvato que se genera en el músculo y
otros tejidos periféricos, puede ser trans-
aminado a alanina que es llevada al
hígado para la gluconeogénesis
 CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA
• Es un mecanismo indirecto del músculo para
eliminar nitrógeno y a la vez para llenar su
reserva de energía.
• La principal función es permitir a los tejidos
no-hepáticos entregar la porción amino de los
amino aminoácidos metabolizados al hígado
para que sea excretada como urea
• En el hígado la alanina se vuelve a convertir en
piruvato que es utilizado como sustrato de la
gluconeogénesis (si ese es el requerimiento
hepático) o es oxidado en ciclo de Krebs. El
nitrógeno amino es convertido a urea en el
ciclo de la urea que es excretada por los
riñones.
 AMINOACIDOS
• Todos los aminoácidos presentes en las proteínas,
excepto leucina y lisina, pueden ser degradados a
intermediarios del ciclo de Krebs.
• Esto permite que los esqueletos de carbono de los
aminoácidos se conviertan al esqueleto del
oxaloacetato y luego a piruvato.
• El catabolismo de las proteínas del músculo a
aminoácidos contribuye como la principal fuente de
carbonos para el mantenimiento de los niveles de
glucosa
 GLICEROL
• El esqueleto de glicerol de los lípidos pueden
ser utilizados para la gluconeogénesis
La gluconeogénesis
puede considerarse una
reacción inversa a la
glucólisis, sin embargo,
difiere en los puntos
control donde es
irreversible la reacción.
Estas reacciones se
conocen como de rodeo
o bypass.
Las reacciones de rodeo
son las siguientes:
De piruvato a
fosfoenolpiruvato
De fructosa 1,6 bifosfato a
fructosa 6-fosfato
De glucosa-6-fosfato a
glucosa
 Entrada a la ruta
El lactato regresa al hígado donde es convertido en
piruvato mediante la enzima lactato
deshidrogenasa. Una vez que se genera el piruvato
este puede funcionar como sustrato para la
formación de glucosa.
Los aminoácidos pueden entrar ya sea mediante
transaminación o desaminación, o bien, mediante
la incorporación al ciclo de los ácidos
tricarboxílicos.
La ruta puede llevarse a cabo tanto en la
mitocondria como en el citoplasma, según donde
se encuentren los sustratos.
 Las reacciones de la gluconeogénesis
Primera reacción de rodeo. La ruta comienza con
el piruvato o el oxalacetato a través de la
carboxilación del piruvato. La reacción requiere de
ATP y requiere de dos reacciones exergónicas.
a) Es catalizada por la piruvato carboxilasa y la PEP-
carboxiquinasa.
b) La enzima se activa por altos niveles de acetil-
CoA producidos durante la ß-oxidación e inhibida
por altos niveles de ADP.
c) Se lleva a cabo entre la mitocondria y el citosol.
 Existen dos rutas desde el piruvato hasta el PEP:
La piruvato carboxilasa
produce oxalacetato

Un par de malato
deshidrogenasas, una
Piruvato o alanina mitocondrial y otra citosólica,
transportan el oxalacetato
fuera de la mitocondria

La PEP carboxiquinasa es
citosólica
Fuentes para
PEP Una lactato
deshidrogenasa
convierte el lactato en
piruvato

Lactato Una piruvato carboxilasa

incorpora CO2 y genera
oxalacetato

La PEP carboxiquinasa es
mitocondrial
La conversión de alanina a piruvato ocurre dentro de la
mitocondria por transaminación, donde se elimina el grupo α-
amino y se adiciona a un α-cetoácido carboxílico.

Una piruvato carboxilasa convierte el piruvato en oxalacetato

acoplada a coenzima biotina, que funciona como un
transportador de HCO3-

Piruvato + HCO3- Oxalacetato + ADP + Pi

Mecanismo de la piruvato carboxilasa

Activación del CO2

Unión del CO2 activado a la biotina.

Paso del CO2 desde biotina al piruvato. El brazo
unido a biotinapermite el transporte del CO2 entre los
dos centros activos del enzima.
La etapa de carboxilación de la biotina de la unión
previa de acetil-CoA.
La presencia de acetil-CoA es un control fisiológico:
Una carga energética alta dirige el oxalacetato a la
producción de glucosa.
Una carga energética baja dirige el oxalacetato al
ciclo de los ácidos cítricos.
La piruvato carboxilasa
es la primer enzima
regulador en la ruta de la
gluconeogénesis; el
acetil-CoA es un efector
positivo necesario para la
enzima.

La reacción de la
piruvato carboxilasa
puede reponer
intermediarios de otra
ruta metabólica central,
el ciclo del ácido cítrico.
La carencia de un transportador en la membrana
mitocondrial para el oxalacetato se compensa con la
presencia de una malato deshidrogenasa que, a expensas de
NADH + H+, produce L-malato del oxalacetato.
La variación de energía libre estándar de esta reacción es
muy elevada pero, en condiciones fisiológicas, ΔG~0, por lo
que la reacción es fácilmente reversible.
La malato deshidrogenasa funciona tanto para la
gluconeogénesis como para el CAT aunque ocurran en
direcciones antagónicas.

Oxalacetato + NADH + H+ L-Malato + NAD+

El malato abandona la mitocondria dada la presencia de un
transportador específico. En el citosol otra malato
deshidrogenasa revierte la reacción produciendo NADH
citosólico.

L-Malato + NAD+ Oxalacetato + NADH + H+

 Finalmente, el oxalacetato es convertido a
fosfoenolpiruvato por una PEP carboxiquinasa. Esta
enzima está presente tanto en la mitocondria como
en el citosol. La reacción es dependiente de Mg+2 y
utiliza GTP como donador de un fosforilo.
La reacción es reversible en condiciones
intracelulares; la formación de un compuesto
fosfato de alta energía (PEP) se compensa con la
hidrólisis de otro (GTP).

Oxalacetato + GTP PEP + CO2 + GDP

Piruvato + ATP + GTP + HCO3- PEP + ADP + GDP + Pi + CO2

ΔG´0 = 0.9 kJ/mol
 Segunda reacción de rodeo. La conversión de
fructosa 1,6 bifosfato en fructosa 6-fosfato está
catalizada por la enzima fructosa 1,6-bisfosfatasa
(FBPasa-1), dependiente de Mg2+ que promueve la
hidrólisis prácticamente irreversible del fosfato en
C-1 (no transferencia de grupo fosforilo al ADP).

Fructosa 1,6-bifosfato + H2O Fructosa 6-fosfato+6Pi

ΔG´0 = - 16.3 kJ/mol
Tercera reacción de rodeo. La conversión de
glucosa 6-fosfato en glucosa está catalizada por
una glucosa 6-fosfatasa. Esta síntesis no produce
ATP sino que genera la hidrólisis de un éster fosfato.

Glucosa 6-fosfato + H2O Glucosa + Pi

ΔG´0 = - 13.8 kJ/mol
Esta reacción se lleva a cabo en el lumen del
retículo endoplásmico, donde al producirse es
liberada al citosol mediante transportadores de
glucosa. La glucosa 6-fosfatasa no se encuentra en
tejidos cerebrales ni musculares, solamente en
hepáticos y renales.
 La glucosa-6-fosfato es
transportada al lumen del
retículo endoplásmico por
una glucosa-6-fosfatasa
unida a la membrana.
Dentro del RE se acumulan
glucosa y ácido fosfórico.

Asociadas a la glucosa 6-fosfato se encuentran una proteína

estabilizadora dependiente de Ca+2 (SP), y tres transportadores: uno que
introduce la glucosa 6-fosfato (T1) y dos que expulsan los productos, al
fosfato inorgánico (T2) y a la glucosa (T3), hacia el citosol.
 Costo de la Gluconeogénesis
La glucogenogénesis es muy cara energéticamen-
te pero sumamente esencial.
2Piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 4H2O
Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+

Tanto la gluconeogénesis como la glucólisis son

procesos celulares irreversibles.
Algunos, o todos, los átomos de carbono de la
mayoría de los aminoácidos procedentes de las
proteínas se convierten en último término en
piruvato o en intermediarios del ciclo del ácido
cítrico.
Tales aminoácidos pueden, por tanto, experimentar
una conversión neta en glucosa, por lo que se
denominan aminoácidos glucogénicos.

La alanina y la glutamina, principales moléculas

transportadoras de grupos amino desde los tejidos
extrahepáticos al hígado, son aminoácidos
glucogénicos muy importantes en los mamíferos.

Después de eliminar sus grupos amino en las

mitocondrias hepáticas, los esqueletos carbonados
restantes (piruvato y α-cetoglutarato,
respectivamente) se canalizan rápidamente hacia
la gluconeogénesis.
Los animales no pueden convertir acetil-CoA
obtenido de la oxidación de ácidos grasos en
glucosa; las plantas y los microorganismos sí
pueden.

Las plantas, levaduras y muchas bacterias tienen

una ruta (el ciclo del glioxilato) para convertir el
acetil-CoA en oxalacetato, por lo que estos
organismos pueden utilizar ácidos grasos como
material de partida para la gluconeogénesis.

Esto es de importancia especial durante la

germinación de las semillas, antes de que la
fotosíntesis pueda servir como fuente de glucosa.
 Regulación coordinada de la
gluconeogénesis y la glucólisis
Las reacciones catalizadas por la PFK-1 y FBPasa-1
están reguladas alostéricamente y por
modificación covalente (fosforilación).
La glucólisis y la gluconeogénesis están reguladas
recíprocamente para impedir que se produzca el
funcionamiento despilfarrador de ambas rutas al
mismo tiempo: cuando aumenta el flujo de glucosa
a través de la glucólisis, el flujo de piruvato hacia
glucosa disminuye y viceversa.
Existen diversos puntos
control en esta ruta
En la ruta que conduce del
piruvato a la glucosa el primer
punto de control determina el
destino del piruvato en la
mitocondria. El piruvato se
puede convertir en acetil-CoA
(por el complejo piruvato
deshidrogenasa) para el
impulsar el ciclo del ácido
cítrico, o en oxalacetato (por
la piruvato carboxilasa) para
iniciar el proceso de la
gluconeogénesis.
La gluconeogénesis está
regulada a nivel de
piruvato.
La gluconeogénesis está regulada a
nivel de la FBPasa-1 (que es inhibida
por la fructosa 2,6-bisfosfato y por el
AMP).
El correspondiente enzima
glucolítico, PFK-1, es estimulado por
el AMP y el ADP pero es inhibido por
el citrato y el ATP, por lo que estos
dos pasos opuestos en las dos vías
están regulados de forma
coordinada y recíproca.
En general, cuando se encuentra
presente suficiente concentración de
acetil-CoA o citrato (el producto de
la condensación del acetil-CoA con
el oxalacetato) o cuando se
favorece una elevada proporción del
adenilato celular en forma de ATP, la
gluconeogenésis está favorecida.
El AMP promueve la degradación del
glucógeno y la glucólisis al activar la
glucógeno fosforilasa (vía activación
de la fosforilasa quinasa) y estimular
la actividad de la PFK-1.
La fructosa 2,6-bisfosfato es un regulador potente
de la glucólisis y de la gluconeogénesis.
Para limitar el ciclado inútil entre la glucólisis y la
gluconeogénesis, las dos rutas están bajo control
alostérico recíproco, el cual se consigue
mayoritariamente por los efectos opuestos de la
fructosa 2,6-bisfosfato sobre la PFK-1 y la FBPasa-1.
Cuando descienden los niveles sanguíneos de
glucosa la hormona glucagón indica al hígado que
produzca y libere más glucosa y que deje de
consumirla para sus propias necesidades.
Una fuente de glucosa es el glucógeno
almacenado en el hígado, otra fuente es la
gluconeogénesis.
La regulación hormonal de la glucólisis y de la
gluconeogénesis en el hígado está mediada por la
fructosa 2,6-bisfosfato, un efector alostérico de los
enizmas PFK-1 y FBPasa-1.

Cuando se fija la furctosa 2,6-bisfosfato a su sitio

alostérico sobre la PFK-1, aumenta la afinidad de
este enzima por su sustrato fructosa 6-fosfato y
reduce su afinidad por los inhibidores alostéricos
ATP y citrato.
La fructosa 2,6-bisfosfato activa la PFK-1, con lo que
estimula la glucólisis hepática y al mismo tiempo
inhibe la FBPasa-1, reduciendo de este modo la
gluconeogénesis.

La fructosa 2,6-bisfosfato es un regulador cuyo nivel

celular refleja el nivel de glucagón en la sangre, el
cual aumenta cuando disminuye el nivel de
glucosa sanguínea.

La concentración celular de fructosa 2,6-bisfosfato

viene dictada por las velocidades relativas de
formación y degradación.
El equilibrio de estas dos actividades en el hígado y, por
consiguiente, el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato, están
regulados por el glucagón y la insulina. El glucagón estimula
a la adenilato ciclasa del hígado para que sintetice AMP
cíclico a partir de ATP.

A su vez, el AMP cíclico activa una proteína quinasa

dependiente de AMPc, que transfiere un grupo fosfato desde
el ATP al enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2.

La fosforilación de esta proteína potencia su actividad

FBPasa-2 e inhibe la actividad de la PFK-2. De este modo, el
glucagón disminuye el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato
inhibiendo la glucólisis y estimulando la gluconeogénesis.

La resultante producción de más glucosa permite que el

hígado reponga los niveles de glucosa sanguínea en
respuesta al glucagón.
La insulina tiene el efecto opuesto, ya que estimula la
actividad de una fosfoproteína fosfatasa que cataliza la
eliminación del grupo fosforilo de la proteína de dos funciones
PFK-2/FBPasa-2, aumentando su actividad PFK-2, lo que
incrementa la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, con lo
que se estimula la glucólisis y se inhibe la gluconeogénesis.