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INTEGRANTES

1. Juan Augusto Tamani Pizango


2. Doris Marcos Goñe
3. Ada Ferrari Murga

Facultad de Ciencias
Farmacéuticas y Bioquímica
El jugo de la amapola es el
denominado opio, del cual se han
aislado mas de 20 alcaloides y el
mas activo es la morfina
Migración del opio desde la antigua Sumeria siglo
3000-4000 A.C. al medio oriente, luego Europa y
Asia….para luego migrar China y los Balcanes
Grecia Antigua VIII a.c.

Son los griegos los


primeros en sintetizar los
conocimientos del dolor y
los que reportan por parte
de Homero en su obra
“Odisea” el uso de una
droga proveniente de
Egipto al cual denominaron
opio….
GALENO HIPOCRATES

 Los padres de la medicina moderna desarrollaron


el uso del opioides en Grecia y postularon los
primeros trabajos en el tratamiento del dolor.
THOMAS SYDENHAM VAN HELMONT
Junto con las propiedades
medicas del opio se
empezaron a ver los efectos
aditivos del mismo, en
China este problema era
muy marcado en la
población y en Inglaterra
prácticamente era utilizado
para todo lo cual
desencadena una guerra por
el control del comercio del
opio
 Farmacéutico
alemán aisló por
primera vez el
principal
componente del
opio, una base
alcalina de color
blanco amarillento a
la que denomino
Morfina en honor al
dios griego del
sueño Morfeo
La Morfina fue
incorporándose a una
gran cantidad de
remedios pero de
igual forma su forma
pura evidenciaba
mucho mayor efectos
indeseables por su
consumo,
preocupados por ello
se dedicaron a
búsquedas de nuevas
1875 moléculas que
HEROINA carecieran de esos
efectos
Endorfinas
Ligando Ligando
Endógenos Exógenos Opioides
Encefalinas

Dinorfinas
Receptor
Nociceptina

Endomorfinas Neurotransmisor

Acción
Farmacológica

Efectos Analgesia
Indeseables
Familia Encefalinas Endorfinas Dinorfinas Endomorfinas Orfaninas FQ

Pro- Propiomela - Pro- Prepro-


Precursor Desconocido
Encefalina A nocortina Dinorfinas Orfanina FQ

Met-
encefalina Dinorfina A Endomorfina 1 Nociceptina /
Transmisores β-endorfina
Leu- Dinorfina B Endomorfina 2 OFQ
encefalina

Receptores δ,μ μ,δ κ,μ μ,κ ROL-1

SNC
SNC Medula Medula SNC
Localización Medula
Medula SNC SNC Medula
periferia

Hiperalgesia
Analgesia Analgesia Analgesia Analgesia
Analgesia
Efecto Depresión Regulación Disforia Depresión
espinal
respiratoria hormonal Diuresis cardiovascular
Diuresis
• Receptor Mu (μ)
• Receptor Delta (δ)
• Receptor Kappa (K)
• Receptor Orfanina FQ (ORL 1)
• Receptor Épsilon ()
Receptor Subtipos Localizacion
Mu (μ) por el agonista Cerebro (corteza, tálamo,
morfina sustancia gris, periacueductal)
μ1, μ2, μ3
medula espinal (sustancia
gelatinosa)
Delta (δ) por el Cerebro (amígdala, bulbo
tejido(vaso deferente) en olfatorio y corteza)
δ1, δ2, δ3
el cual fue caracterizado
por primera vez
Kappa (K) por el Cerebro (hipotálamo, sustancia
agonista ketaciclazocina gris periacueductal, sistema
K1, K2, K3
límbico) y medula espinal
(sustancia gelatinosa)
Orfanina FQ (ORL 1) por Cerebro (corteza , amígdala,
ser huérfano (orphan) de hipocampo) y medula espinal
ORL 1
ligandos especifico (sustancia gelatinosa)
tradicionales
Opioide
Espacio
Receptor Extracelular
membrana
Proteína G GDP Espacio
Intracelular
Proteína G GTP
Activada
Unión a enzima
Sub Unidad a
Adenilato-ciclasa
Disminución
entrada calcio Incremento Inhibición de
a través conductancia ATP AMPc cascada de
canales canal de K señalización
voltaje
dependiente
Hiperpolarización
Diminución potencial de acción

DIMINUYE EXCITABILIDAD NEURONAL


Opioide
Espacio
Receptor Extracelular
membrana

Espacio
En condiciones Intracelular
normales luego de
ser metabolizado Unión de receptor con opioide se
vuelve a la produce entrada complejo a la
normalidad membrana celular

Tolerancia Analgésica En dependencia del complejo


formante y de la saturación de
Fenómenos Paradójicos los receptores por los agonistas
específicos opioides se produce
la entrada permanente del
receptor a la membrana
Hiperalgesia Alodinia provocando dos fenómenos que
aun se encuentran en estudio
Opioide
Espacio
Receptor Épsilon Extracelular
membrana

NMDA Espacio
Intracelular
Hiperalgesia Excitotoxicidad
Opioide
Espacio
Receptor Extracelular
membrana

Espacio
Intracelular

Inhibición Ciclo-Oxigenasa
Activación (COX)
Fosfolipasa A2 5-Lipo-Oxigenasa
(5-LOX)

Activación de canal de
potasio dependiente de
voltaje

Estado de Hiperpolarización
Según su composición química:
 Fenantrenos (codeína, morfina, hidrocodona,
oxicodona y oximorfona)
 Fenilheptilaminas (metadona y propoxifeno)

 Fenilpiperidinas (alfentanil, fentanil,


meperidina y sulfentanil)
 Morfinas (levorfanol)

Si es hipersensible a un opioide, lo será para fármaco del mismo grupo

Opioides excepto fentanil y sus derivados, degranulan el mastocito,


generando liberación histamina.
Según su potencia analgésica:
 Opioides Débiles (codeína,
dextropropoxifeno, tramadol, nalbufina)
 Opioides Potentes (morfina, petidina, fentanil,
buprenorfina, oxicodona, metadona)
Según funcional o mecanicista:
 Agonistas Puros (afinidad y actividad intrínseca
máxima sobre receptores )
 Agonistas Parciales (actividad intrínseca leve sobre
receptores , como consecuencia tienen efecto
techo o limitado)
 Agonistas-Antagonistas Mixtos (agonista sobre
receptor K y antagonista sobre otro tipo µ)
 Antagonistas Puros (afinidad receptor pero carecen
de actividad intrínseca)
Central (Naloxona y Naltrexona)
Periféricos o Opioides Cuaternarios
(Metilnaltrexona y Alvimopan)
Agonistas Agonista Antagonistas
Agonistas Puros
Parciales Antagonista Puros
Morfina Buprenorfina Pentazocina Naloxona

Heroína Nalbufina Naltrexona

Petidina Butorfanol Metilnaltrexona

Fentanil Dezocina Alvimopan

Metadona

Oxicodona

Oximorfona

Tramadol

Levorfanol

Codeína

Dextropropoxifeno
 Como consecuencia de activación de los
receptores Mu se produce:
1. Analgesia

2. Euforia

3. Depresión respiratoria

4. Estreñimiento

5. Nauseas

6. Vómitos

7. Retención urinaria

EFECTO ANALGESICO DESEADO SE ACOMPAÑA DE NUMEROSOS EFECTOS


ADVERSOS Y COLATERALES NO DESEADOS
TOLERANCIA

La tolerancia que acompaña la administración


repetida de fármacos opioides, la velocidad con la
cual se desarrolla no es homogénea para todos los
efectos sino que afecta mas rápidamente las
acciones depresoras.
 Analgesia
 Depresión respiratoria

 Sedación

 Hipotensión

Se produce tolerancia cruzada entre los fármacos


opioides que activan un mismo tipo de receptor
 Su acción sobre receptores K produce analgesia
pero nunca como los µ
 Tener en cuenta la inespecificidad de este grupo,
que pueden hacer acción agonista parcial e incluso
antagonista receptores µ
 En efectos adversos no producen depresión
respiratoria o es poco importante.
 No hipertonía a nivel de aparato digestivo
Efectos adversos nauseas, vómitos, mareos, vértigos,
ansiedad y pseudoalucinaciones.

Pueden producir farmacodependencia, aunque esta no es


cruzada con los fármacos agonistas puros
Dolor monofásico agudo y severo: opioide de acción
corta y muy potente (morfina o fentanil)

Dolor agudo de menor intensidad: buprenorfina


sublingual o morfina oral, en solución o en tabletas
de acción corta o liberación controlada

Dolor de intensidad moderada agudo o crónico:


opioides menores como codeína o tramadol solos o
asociados a Aines. Oxicodona

Dolor crónico estable: agonistas puros de receptores


µ de efecto prolongado fentanil o buprenorfina
por vía transdérmica, aunque también se puede
usar la vía oral, nunca olvidar la vía espinal
Evaluación psicofísica previa descartando
historial adictivo, y confirmando que no se
trata de dolor psicógeno.

El dolor debe ser de intensidad moderado a


severa, o muy severa.

Dolor refractario a otros tratamientos o la


imposibilidad de usar otros analgésicos
Agonista receptores Mu (µ)
Opioide débil
Es un profármaco
Pocos efectos secundarios
Segundo escalón de escalera analgésica

• Se adsorbe bien vía oral, mejor que la morfina, su uso


se reserva esta vía
• Inicio acción 30-60 minutos
• Concentración pico 60-90 minutos
• Analgesia se mantiene por 4 a 6 horas
• Vida media en el plasma es de 2,5 a 3,5 horas
• El 10 % se convertirá morfina y responsable efecto
analgésico
• Codeína y metabolito activo se excreta vía renal
Tratamiento
Dosis de 30 a 60 mg cada 4-6 horas
Dosis máxima 400 mg/día
Ancianos empezar con 15 mg cada 4-6
horas y la dosis máxima 240 mg/día
• Se usa sola o con combinación con AINES y paracetamol en
diferentes formulaciones
• Es útil en tratamiento de la Tos (suprime el reflejo por acción
directa sobre el centro de la tos bulbo raquídeo)
• Su uso en pacientes con asma o enfisema pulmonar puede
precipitar insuficiencia respiratoria por incremento de en la
viscosidad de las secreciones bronquiales y supresión reflejo de
la tos
• Induce mas estreñimiento y confusión mental pero es menos
emetizante

Su metabolismo a Morfina es inhibido por la Fluoxetina


Opioide débil
Agonista sobre receptores µ, también K y δ
Útil en control del dolor moderado
Segundo escalón de escalera analgésica

• Múltiples mecanismo de acción, inhibe recaptación de


serotonina y noradrenalina en las terminaciones pre
sinápticas asta dorsal de la medula.
• Vía oral significativa, biodisponibilidad del 70%
• Concentración séricas máximas 2 horas
• Analgesia se titula 4 veces al día
• Vida media es de 6 horas, inicio acción 10-20 min
• Se excreta vía renal el 90 % y 10 % por las heces

No es revertida en su totalidad por la Naloxona


Tratamiento
“no se ha descrito efecto techo…”
Dosis inicial 0,5 mg/kg cada 6 horas y
dependiendo respuesta analgésica y efectos
adversos pasar a 2 mg/kg cada 6 horas
Dosis oral de 50-100 mg cada 6 horas
No se recomienda pasar de 400 mg efectos a
Adversos
Ancianos o insuficiencia renal 75-100 mg/día
y/o prolongar dosis cada 8 horas

• Ampollas de 100 mg, Formulación LD 50 mg


• Formulación liberación controlada de 100, 150 y 200
mg cada 12 horas
Efectos Adversos mas comunes:
 Somnolencia
 Hipotensión
 Taquicardia Evitar uso en:
 Mareos  Epiléptico
 Confusión mental  Riesgo conocido
 Sequedad boca convulsiones
 Cansancio  Traumas cráneo encefálico
 Nauseas  Sx abstinencia drogas
 Vómitos  Sx abstinencia alcohólica
 Estreñimiento  Infecciones SNC

La administración de Tramadol debe ser concomitante con


antieméticos y laxantes a fin prevenir vómitos y constipación

CONTRAINDICADO
Paciente que ingieran inhibidores Monoamino Oxidasa (MAO),
Inhibidores Recaptación de Serotonina (IRS) y antidepresivos tricíclicos
por aumentan riesgo convulsiones y síndrome serotoninérgico
Agonista receptores Mu (µ)
Opioide débil
Es un profármaco
Semisintético derivado codeína
Segundo escalón de escalera analgésica

Es convertida citocromo P-450 en Hidromorfona que


es su principio activo

• Buena adsorción oral


• Vida media de 3,8 horas
• Dosis 5mg cada 6 horas en adulto

Efectos adversos y interacciones


farmacológicas ver
……..Hidromorfona
Agonista puro receptores (µ)
Opioide potente
Derivado de la Morfina
Tercer escalón de escalera analgésica

• Baja afinidad receptores k


• Altamente liposoluble se adsorbe vía oral, parenteral y
rectal. Muy bueno infusión subcutánea absorción y no
irrita tejidos.
• Biodisponibilidad vía oral 30-40 % y relación
oral/parenteral es de 5:1
• Inicio acción oral aproximada 15-30 minutos
• Efecto máximo 30-60 min y duración 4-5 horas
• Volumen distribución 2,90 lt/kg lo que implica su
distribución excede agua corporal permitiéndole
alcanzar sitios distantes a su administración.
Tratamiento
Dosis inicial 2-4 mg cada 4-6 horas vía
oral pacientes vírgenes opioides
Dosis deben individualizarse y titularse

• Eficaz dolor agudo y crónico oncológico y no oncológico


• Se puede utilizar en bolos, infusión continua, así como
analgesia controlada por el paciente (PCA)
• Disponible presentaciones liberación inmediata,
controlada por via oral cada 12 horas y de liberación
osmótica (OROS) cada 24 horas independiente de pH
gastrointestinal y de la motilidad.

Barbitúricos, fenitoína y rifampicina inducen metabolismo hepático dosis


mayores
Inhibidores MAO retardan metabolismo y aumentan efecto adversos
Fenotiazinas potencian efecto
Agonista puro receptores (µ)
Opioide potente
Carece de techo analgésico
Tercer escalón de escalera analgésica

• Prototipo de los anestésico opioides


• De naturaleza hidrofílica por lo que no puede ser
administrada por vías nasal, sublingual ni transdérmica
• Es adsorbida bien por vía oral pero debido a su alto
grado de extracción hepática tiene una
biodisponibilidad mas bien baja (15 – 64 %) y muy
variable de una persona a otra
• Alrededor del 36 % de la morfina esta unida a proteína
principalmente la albumina
• Paso a sistema nervioso central es escaso
Metabolismo 90 % hepático

Glucorinidación N-Desmetilación Normorfina

Glucrónido 3 de Morfina (G3M) Glucrónido 6 de Morfina (G6M)


• Metabolito mayoritario e inactivo • Actividad analgésica mayor
para la analgesia incluso que la morfina
• Antagoniza algunos efectos de • Menor cantidad metabolito
G6M • Atraviesan barrera
• Atraviesan barrera hematoencefálica
hematoencefálica
• Metabolito responsable de
efectos toxicidad sobre SNC

Producción de metabolitos es mayor cuando se emplea la vía oral

Aclaramiento plasmático hepático muy variable 7-20 mUkg/min

Excreción renal muy variable con 3 horas para la morfina y metabolitos de


2,5 a 7 horas. Se ve afectado insuficiencia renal
Farmacocinética casos especiales

Anciano Menor de un año


• Presenta volumen de distribución • Presenta volumen de distribución
aumentado así como disminuido disminuido así como el
el aclaramiento plasmático. aclaramiento plasmático debido a
• Tener en cuenta edad para decidir inmadurez renal y metabólica
dosis inicial y frecuencia de • Mayor susceptibilidad a efectos
administración tóxicos
• Semivida de eliminación mucho
mayor en el adulto entre 7-14
horas
• Unión a proteínas menor es solo
10 %

Prematuro: Reducción del metabolismo morfina muy


marcado en muchas ocasiones eliminación renal por la
orina
Morfina
La interacción de la morfina con los receptores µ
genera una cadena de señalización que incluye
mas de un tipo de proteínas G y mas de un
efector, en el asta dorsal y la sustancia gris
periacueductal, a partir de la cual la interacción de
la morfina con este receptor activa vías
descendentes que impactan en el asta dorsal en el
sitio antes mencionado
• Disminuye motilidad intestino
• Aumenta tono de los esfínteres
• Alivia el componente afectivo del dolor por
acción a nivel sistema límbico donde se
encuentran estos receptores
Formulaciones para vía oral

Incremento
Concentración
Semivida concentración
Formulaciones plasmática
eliminación plasmática post
máxima
dosis
Morfina de
Liberación 1,5-2 horas 8-12 horas 3,5 nmol/lxmg
Simple
Morfina de
Liberación 3-3,5 horas 8-12 horas 3,5 nmol/lxmg
Retardada
Morfina de
Liberación 3-3,5 horas 12 horas 3,5 nmol/lxmg
Controlada
Morfina de
Liberación 6-9 horas 12-18 horas -
Ultralenta
Otras Vías de Administración

Concentración
Duración
Vías plasmática
Efecto
máxima
Subcutánea 30-60 min 4-6 horas
Intramuscular 30-60 min 4-6 horas
Endovenosa Menos 15 min 2-3 horas

La vía espinal es muy diferente la cinética, se alcanzan


altas concentraciones en el liquido céfalo raquídeo
que se mantiene durante varias horas (24 horas)
debido escasa liposolubilidad del fármaco, sin
embargo pasa también a la circulación general en
concentraciones suficiente para producir efectos
adversos.
Presentación
 Ampollas de 10 y 20 mg
 Comprimidos de liberación inmediata de
5, 10 y 20 mg
 Comprimidos de liberación retardada de
10,20,40 mg en otros países hasta 200mg

Dosis oral
• 5 mg cada 4 horas
• 2,5-5 mg cada 4-6 horas adulto frágil y/o paciente mal estado
general
• 2,5 mg o menos cada 4-6 horas paciente IRC

Dosis intravenosa adulto


0,1 mg/kg/dosis o 0,5-1 mg/kg/24 horas
0,05 mg/kg/dosis a mayores de 60 años

Dosis rescate: Morfina liberación inmediata el 30 % de


la dosis o el 10 % dosis en 24 horas
Reglas de Tratamiento:
 Iniciar con preparados de vida media corta
 Aumentar 25 % si paciente refiere dolor leve
 Aumentar 50 % si el paciente refiere dolor
moderado
 Aumentar 100 % si el paciente refiere dolor severo
 Hacer de conocimiento de familia paciente que no
se lograra analgesia optima hasta lograr
determinada dosis lo que se conoce como periodo
adaptación 2-3 días, hasta 3-4 semanas en
paciente con dolor que aumenta con movimiento,
muy ansiosos o deprimidos

Conseguido el control se pasa a preparados de liberación


retardada cada 12 horas (se suma dosis diaria y se divide entre
dos).
La ultima dosis de liberación inmediata debe coincidir con la dosis
de liberación retardada (comienzo de acción en 1 hora). Se
recomienda dosis de rescate del 30 % inmediata o analgésicos no
opioides
Potencia Relativa de Morfina
Intravenosa/Subcutánea 1:3 Oral

Dosis x 3

Intravenosa
Oral
Subcutánea

Dosis 1/3
Los fenotiacínicos como la Clopromazina puede antagonizar la
analgesia inducida por la morfina.

La Morfina puede potencializar los efectos de los antidepresivos


tricíclicos y de los inhibidores de la MAO como la procarbazina

Inhibidores enzimáticos tipo ketoconazol o los inductores


enzimáticos como rifampicina pueden alterar los niveles
plasmáticos de morfina
Agonista puro receptores µ y k
Opioide potente semisintético
A pesar de 80 años es unos de los menos estudiados
Tercer escalón de escalera analgésica

• En comparación con la morfina posee un biodisponibilidad oral


mayor 60-87 %
• Causa elevaciones séricas de la prolactina
• No se ha demostrado que libere histamina
• Administración subcutánea e intraperitoneal de 2-4 veces mas
potente que la morfina
• Morfina 14 veces mas potente en la acción por administración
intratecal
• Eficacia intramuscular indica que 10 mg equivalen a 100 mg de
meperidina
• Su vida media es 2,6 horas por lo que para alcanzar
concentraciones estables requiere que transcurran 12 horas de
iniciado tratamiento.
Se metaboliza a nivel hepático
Su fijación a proteínas es del 38-45 %
Genera metabolitos inactivos con son
eliminados por vía renal y parte del compuesto
original 8-14 %

• La eliminación se modifica muy poco pacientes mayores de 65


años por lo que no es necesario reducir la dosis
• En presencia de insuficiencia hepática o renal reducir dosis

Dosificación
Dosis debe ser individualizada e indicada en dolor severo
Oxicodona liberación inmediata 5 mg cada 4 horas….si hay
comorbilidades misma dosis cada 6 horas
Individualización de la dosis en evaluación de 24 horas
• Si no hay mejoría sumar dosis rescate o aumentar 25-50 % dosis
inicio
• Luego de lograr control analgesia continuar oxicodona liberación
prolongada que cuenta dos fases una rápida 0,6 horas y una lenta
de 7 horas. Dosis 20-40 mg /12 horas
Agonista puro receptores µ
Opioide de origen sintético potente
Elevada liposolubilidad
Tercer escalón de escalera analgésica
• Metabolismo hepático por citocromo P-450 y
eliminación renal
• 100 veces mas potente que la morfina
• Administración por vías oral, transmucosa,
parenteral, transdérmica y epidural
• Concentración máxima para anestesia se logra en 5
minutos
• Su vida media es de 3.7 horas lo que implica que
posterior a una dosis por vía parenteral el producto
desaparece del organismo en 18 horas (no para vía
transdérmica)
Parche dérmico
Presentaciones de 25, 50 y 100 g
Niveles terapéuticos estables 12-16 horas y se
mantienen durante 48-72 horas disminuyendo
concentración muy lentamente con una
semivida de 16-22 horas.
Aumentos de 25 g cada 72 horas
Se rotan parches cada 72 horas

• Fentanil en forma de citrato (OFTC) absorbible a


través de mucosa oral, en presentaciones de 200,
400, 800, 1200 y 1600 g
• El 25 % cruza la mucosa oral y entra al sistema
sanguíneo
• El 75 % pasa a sistema gastrointestinal, 1/3 pasa
por adsorción lenta y los 2/3 restantes se pierde no
se adsorbe
Tratamiento
Pacientes previamente tratados opioides (morfina) sin
control adecuado:
• Sedara noche anterior ultima dosis morfina
liberación lenta antes de acostarse y colocación de
parche a dosis conversión
• Se pautara dosis de rescate o (OFTC)
• Si 72 horas no control adecuado nuevo parche
incremento 25 g y continua medicación rescate

Pacientes que no han usado opioides la dosis inicial


será de 12,5 a 24 mg/h con esquema de rescate
similar anterior
Agonista parcial receptores µ
Antagonista receptores k y agonista
receptores delta . Baja afinidad receptores
ORL-1
Carece de techo analgésico. Semisintético
Tercer escalón de escalera analgésica

Alta liposolubilidad.
Unión a proteínas del 96 %
Baja biodisponibilidad oral y lenta disociación lo que se
traduce duración de acción 6 horas oral
Excelente adsorción barrera cutánea lo cual hace amplia
utilización parches dérmicos (inicio acción 12-24 horas
x 72 horas)
Metabolismo hepático y excreción biliar (2/3 a través
heces y 1/3 orina)
Actividad analgésica dosis dependiente
Dosis no se altera con la edad
ni pacientes difusión e insuficiencia renal
por lo que es utilizable pacientes diálisis

Alta afinidad por receptores  que no alcanza ser del


100 %, receptores k actividad antagonista que
contribuye acción analgésica posiblemente por acción
sinérgica con los µ

Ha demostrado tener curva dosis respuesta lineal sin “techo para


analgesia” …pero sí para la depresión respiratoria que responde
parcialmente a dosis habituales Naloxona (0,2-0,4 mg)

Ha demostrado un efecto antihiperalgésico que persiste después


de la analgesia lo cual puede ser explicado por un efecto mediado
por vía antagonismo de los receptores k
Formas presentación:
Comprimido sublingual 0,2-0,4-2-8 mg
Parches 35-52,5-70 g (equivalencia 0,8-
1,2-1,6 mg/día respectivamente)

Dosis vía sublingual 200-400 mcg cada 6 -8 horas


Normalmente 0,4 mg cada 8 horas
Dosis rescate sublingual o fentanil transmucoso
Parches inicio acción 12-24 horas
En pacientes que no han tomado previamente opioides
iniciar parche mas pequeño 17,5 o 35 mg/h. para los
demás usar tabla de conversión
Tiene sistema matricial
Mínimos efectos cardiovasculares, puede producir levemente
somnolencia o mareos, así como reacciones locales. Esta
contraindicado reacción hipersensibilidad producto, inhibidores
MAO y medicamentos depriman SNC y con el alcohol
Agonista puro receptores µ
Opioide fuerte
No recomendado por mas de 48 horas
Tercer escalón de escalera analgésica
Vida media corta 3 horas por lo que tras una dosis
concentración desaparece un poco mas de 12 horas
Su metabolito tiene vida media 20 horas acumulación riesgo
convulsión, así como deterioro función hepática y renal. Metabolito
no se revierte Naloxona
Analgesia grado similar a morfina pero en lugar de
causar sedación produce intranquilidad
Tiene propiedades antimuscarínicas que causan
retención urinaria y taquicardia
No contrae esfínter de oddi (Pancreatitis)
Presentación
Amp 100 mg/1cc -100 mg/2cc
Dosis 0.5-2 mg/Kg./dosis.
(máximo: 7.5 mg/Kg./día), con un intervalo
de 4-6 horas

Uso concomitante con


Datos Farmacocinéticos
fenobarbital y clorpromazina Biodisponibilidad 50-60%
aumenta su metabolito. Enlace a 65-75%
Contraindicado inhibidores proteínas
Metabolismo Hígado
MAO por Sx 3-5 horas
Vida media
serotoninérgico. Excreción Renal
Contraindicado
Vías oral, intravenosa,
• Hipertiroidismo no tratado intramuscular
• Enfermedad Addison
• Hipertrofia benigna próstata
• Estenosis uretral
Agonista puro receptores µ
Opioide fuerte larga duración Medicamento Difícil Manejo
Inhibe receptores NMDA
Tercer escalón de escalera analgésica
Biodisponibilidad oral del 90 %. Su vida media larga
requiere varios dias (4-6) para concentraciones
plasmáticas estables
Se une a las proteínas plasmáticas y de los diferentes
tejidos de ahí su larga duración
Prolongada vida media de mas de 27 horas
Metabolismo hepático por citocromo P-450 y origina
varios metabolitos inactivos que son excretados heces

Bloquea receptores NMDA lo cual previene desarrollo de tolerancia y


de estados de Hipersensibilidad, por lo que tiene utilidad manejo
dolor neuropático y otros tipos de dolor crónicos
Inicio de acción:
•IV 1-5 min
•SC/ IM 5-20 min
Medicamento Difícil Manejo
•VO 30-60 min
Efecto máximo :
• IV 5-20 min
•SC/ IM 30 min a 2 horas
Duración:
• Parenteral 4-6 horas Presentación
• VO 4-8 horas (22-48  Ampollas de 1 ml conteniendo
horas en tratamiento 10 mg (10 mg/ml)
mantenido con metadona)  Comprimidos de 5 mg

 Comprimidos de 30 mg

 Comprimidos de 40 mg

 Solución oral 10 mg/10 ml (1


mg/ml)
Recomendaciones Tratamiento

 Disminuir dosis tras 3-5 días de tratamiento).


 Titular las dosis para conseguir los efectos deseados.
 La metadona atraviesa la placenta, produciendo
depresión en el recién nacido.
 No se recomienda su uso para analgesia obstétrica
debido a su larga duración de acción.
 Pasa también a leche materna.
 No tiene efecto para aliviar la ansiedad general.
 Utilizar con precaución en pacientes con asma, EPOC
o con incremento de la PIC.
 Reducir dosis en ancianos, pacientes hipovolémicos y
pacientes quirúrgicos de alto riesgo en tratamiento
concomitante con narcóticos e hipnóticos.
 Precaución en insuficiencia renal y/o hepática
(ajustar dosis).
Tratamiento Dolor Severo

Vía Oral
Dosis inicial de 5-10 mg cada 4-12 horas
dependiendo de la intensidad del dolor.
Vía Parenteral
2.5-10 mg/8-12 horas en pacientes tratados
con opioides (titular cuidadosamente).
Conversión de vía oral a parenteral
Oral: Parenteral 2:1
Interacciones Farmacológicas

Inicio de tratamiento o rotar a otro opioide puede


presentarse:
 Depresión respiratoria
 Arritmias cardiacas (Torsales de Pointes)
 Prolongación intervalo QT
 Hipocalcemia factor importante arritmias

Contraindicaciones
• Inductores e inhibidores enzimáticos
(fenitoína, fenobarbital y carbamazepina las reducen)
(Fluoxetina, sertralina y fluconazol pueden aumentarlas)

No se administra concomitante Amitriptilina


Antagonista puro receptores µ, k, 
Corta duración de acción Antagonista Central
Revertir efectos adversos opioides

Se adsorbe bien vía oral pero es metabolizada casi por


completo antes de pasar circulación por lo que la vía
empleada es endovenosa.
• Inicio acción 1-2 minutos y 2-5 subcutánea
• Efecto máximo cualquier vía 5-15 minutos
• Metabolismo hepático y excreción renal
• Atraviesa barrera hematoencefálica
Revertir efectos adversos opioides:
• Depresión respiratoria
• Sedación
• Hipotensión arterial sistémica
• Analgesia
• Espasmos de las vías biliares

Presentación Ampolla 0,4 mg /1cc


Diluir 1 ampolla en 9 cc solución salina
(concentración 0,04 mg/cc)
Se administra de inicio 2 cc y se valora respuesta.
De persistir depresión respiratoria o efecto adverso
a revertir se repite cada 10 minutos 1 cc
Se define como estado adaptativo en el
cual la exposición al medicamento induce
cambios que resultan de la disminución de
uno o mas efectos de la droga

Necesidad incrementar dosis para alcanzar el


mismo nivel de alivio del dolor, asumiendo que
no existe progresión de la enfermedad de base
Prevención y Tratamiento

Elevar Rotar opioide Cambiar Vía


25 % dosis Administración

En casos que se requiera otros fármacos


adicionales como ketamina o clonidina el
paciente debe ser referido al especialista
Se define como estado adaptativo que se
manifiesta por el síndrome de abstinencia
especifico a una clase de droga y que puede
ser producido por:
 La cesación abrupta del opioide
 La disminución de niveles séricos de la droga
 Administración antagonista

Se caracteriza por:
• Poderoso deseo tomar la droga
• Deterioro del control de su consumo
• Consumo persistente a pesar consecuencias
• Asignación mayor prioridad consumo droga que
otras actividades y obligaciones
• Aumento tolerancia
• Reacción abstinencia física deja consumir
Se define como conjunto de síntomas con grado de
intensidad y agrupamiento variables que aparecen al
suspender o reducir el consumo de una sustancia que
se ha consumido de forma repetida, habitualmente
durante un período prolongado y/o en dosis altas.

Recomendaciones para evitarlo


Utilizar el mismo opioide que se empleo
para la terapia y disminuir gradualmente la
dosis diaria en 10 al 25 % cada 3 días hasta
llegar a una dosis mínima tolerable que se
puede retirar el opioide
Enfermedad neurobiológica primaria y crónica
con factores genéticos, psicosociales y
ambientales que influyen en su desarrollo y
manifestaciones.
Esta caracterizado:
• Falta de control
• Deseo intenso usar la droga
• Uso irracional, compulsivo y continuo de la
misma.
Termino empleado para describir el
comportamiento que puede presentarse
cuando el dolor no es tratado adecuadamente.

Equivocadamente se interpretan los


comportamientos para lograr alivio del dolor
como si fuesen indicativos de búsqueda de la
droga comunes de la adicción. Todo se
resuelve con administrar terapia efectiva
analgésica para calmar el dolor.
 Se debe al efecto generado por el opioide al unirse
con el receptor  en el tracto gastrointestinal.
 A diferencia de otros efectos adversos no genera
tolerancia.
 Se caracteriza por disminución motilidad intestinal y
un efecto anti secretorio (mas importante y por un
mecanismo indirecto)
 Síntomas: plenitud gástrica, nauseas, vómitos,
singulto, estreñimiento, diarrea por rebosamiento y
en ocasiones puede condicionar estados confusión
mental y delirium
Opioides Receptores  Neuronas
del Plexo
Mientérico

Activación
Liberación de Liberación
Receptores
Noradrenalina Serotonina
5-HT4

Activación Inhibición Disminuye el


Receptores Secreción Peristaltismo
2 Enterocitos

• Aumenta Adsorción Líquidos


Incremento Tono Ileocecal y Electrolitos
y del esfínter anal • Reducen Reflejos Defecación
MANEJO TERAPEUTICO

Prevenir Aparición Rotación Opioides Antagonista


Receptores Opioides
Periféricos
Laxante Tramadol, fentanil,
Metilnaltrexona
Bisacodil buprenorfina y
5-10 mg c/12 h Tapentadol son
Senna opioides de menor Alvimopan
187-374 mg c/12 h impacto sobre
Lactulosa tracto
15-60 ml c/8 h
gastrointestinal
Hidróxido Magnesio Metadona reduce
10-20 ml c/8 h
consumo de
laxantes
Están entre los efectos adversos mas frecuentes con el uso opioides
Pueden auto limitarse con el desarrollo de cierta tolerancia a
medicamentos
Entre los opioides que generan una mayor incidencia son Tramadol,
Buprenorfina, Oxicodona, Morfina y Codeína.

Medicamento Náuseas (%) Vómitos (%)


Tramadol 8,7-36 7-19
Morfina 26-39 10-39
Fentanil 26-31 15
Oxicodona 15-34 6-17
Codeína 28 23
Hidrocodona 27 16
Los mecanismos a través de los cuales se produce son:
• Estimulando la zona quimiorreceptora, gatillo para el
vómito en área postrema IV ventrículo a través
receptores  y  por vía receptores de Dopamina D2 y
Serotonina 5-HT3 (Emesis provocada por esta vía
disminuye administración repetida)
• Inhibición de la motilidad gastrointestinal, a través de
receptores  que disminuye el transito intestinal
• Estimulación aparato vestibular, en lóbulo temporal y
responsables cambios del equilibrio, se ha postulado
que los receptores  en epitelio vestibular son los
responsables estimulación.
Tratamiento

Medicamento Dosis
Metroclopramida 10-20 mg cada 6-8 horas
Si no es suficiente agregar:
Haloperidol 0,5 mg 3 veces/día
Clorpromazina 6,25 mg 3 veces/día
De persistir Combinar Fármacos:
Domperidona 10-20 mg 3-4 v/día
Difenhidramina 50 mg cada 4-6 horas
Ondansertron 8 mg cada 8 horas
Dolasetron 100 mg cada12 horas
Se define como sensación subjetiva de boca seca, sin que
necesariamente haya una disminución detectable del
flujo de saliva (51 % de los pacientes)

Mecanismo planteado:
• Bloqueo local de receptores muscarínicos o
adrenérgicos en las glándulas salivales.
• Inhibición de los centros salivares primarios.

Tratamiento:
• No farmacológico
• Farmacológico:

Pilocarpina: 5-7,5 mg cada 6 horas


Tratamiento no recomendado en pacientes con enfermedad
cardiovascular o asma
Son los antitusígenos más eficaces conocidos. Actúan
sobre los receptores  y supra espinales aumentando el
umbral de tos refleja.
La codeína es el mas utilizado por ser:
 Antitusígenos de acción central
 Deprime centro de la tos a nivel medular
 Deprime el SNC en menor medida que la morfina
 No ocasiona farmacodependencia
 Efecto antitusígeno en dosis inferiores a las
analgésicas

La mayoría de los analgésicos opioides produce


supresión de la tos y los mas utilizados son Codeína,
morfina, Metadona y Meperidina
Se define sensación subjetiva de dificultad para respirar.

Mecanismo de acción:
• Disminución en la percepción central de la disnea
• Disminución de la ansiedad asociada a la disnea
• Disminución de la sensibilidad a la hipercapnia
• Disminución del consumo de oxigeno
• Mejoría de la función cardiovascular

La morfina es el fármaco de elección en la disnea por


que disminuye la frecuencia respiratoria, es decir, la
taquipnea, para conseguir una respiración eficaz
Efecto secundario mas grave de los Opioides

Se caracteriza por:
• Frecuencia respiratoria menor a 8 respiraciones x min
• Saturación de oxigeno por debajo del 90 %
• Hipercapnia mayor de 50 mmHg

Mecanismo de acción
Depresión de actividad neuronal de los centros respiratorios del
talo cerebral donde existen los receptores  y .
Los receptores 2 son los responsables de la depresión
respiratoria y del enlentecimiento del tránsito intestinal
Los agonistas  afectan los quimioreceptores del núcleo de tracto
solitario y rafé medio
La acción depresora respiratoria varia con la dosis,
vía de administración y la velocidad de acceso al SNC
que depende de su liposolubilidad.

Dosis altas pueden afectar la regulación voluntaria de la


respiración , sujeta normalmente a control cortical dando lugar a
lo que se conoce como “olvido respiratorio”
Se desarrolla tolerancia a la depresión respiratoria rápidamente

Importante

Pacientes bajo tratamiento crónico con opioides y


presentan depresión respiratoria hay que buscar otras
causas ……
Tratamiento …….Antagonistas opioides Naloxona
Conocido en anestesiología como “tórax leñoso”
curre durante la administración de altas dosis de
opioides por vía endovenosa y en forma
rápida………..
Se presenta durante la inducción de la anestesia
cuando se utilizan opioides potentes y de acción
rápida como fentanil, alfentanilo y también descrito
con la morfina
Se presenta como imposibilidad para la ventilación del
paciente por contracción de la musculatura torácica y
es reversible solo cuando se administran relajantes
musculares
Sobredosis de opioides puede inducir el edema
pulmonar y broncoespasmo no carcinogénico.

El edema pulmonar es casi universal en presencia


de sobredosis fatal.

Mecanismo de acción propuestos son los efectos


tóxicos directos y las reacciones anafilácticas. Por otro
lado los opioides afectan la liberación de histamina
que puede contribuir al broncoespasmo y
exacerbación del cuadro clínico
Opioides inducen sueño de fácil despertar asociado a
poco o nada de amnesia. La sedación es mas frecuente
en los compuestos naturales que los sintéticos.

La sedación/somnolencia esta presente en la mayoría


de los pacientes sin tratamiento previo, es beneficiosa
para los pacientes cáncer avanzado pero con uso
crónico pueden desarrollar tolerancia y ser el primer
signo de sobre dosis medicamentos.
Entre el 25-75 % de los pacientes en cuidados
paliativos desarrolla una especie de delirio en el curso
de la enfermedad.
Es un cuadro multifactorial

Cualquier evaluación de delirio comienza con una


cuidadosa revisión de la prescripción en curso y
suspensión o sustitución por otros medicamentos que
no presenten este riesgo.

Tratamiento:
Haloperidol ….vía oral o subcutánea
dosis inicial 0,5-1 mg y repetir cada 30 minutos hasta
llegar a la sedación del paciente
Se presentan sin que haya delirio, con funciones
intelectuales intactas y sin alteraciones de la
conciencia, las cuales se denominan alucinaciones
orgánicas

Su causa probable se debe a la acumulación de


metabolitos de los opioides.
Prevalencia del 2-10 % pacientes tratados opioides
sistémicos y del 100 % si administración vía espinal o
peridural (debido a las altas concentraciones de
receptores opioides en el núcleo espinal del trigémino)
Mecanismo de acción
En la actualidad hay evidencia convincente que existen
neuronas dedicadas a trasmitir la sensación de prurito
en vías periféricas y centrales y se denominan
“neurona P o pruritoreceptores” y son sensibles a la
histamina.
Esta información es trasmitida al cerebro por
nociceptores, las fibras C pruritogénicas y térmicas y
las fibras A delta. A neuronas espinotalámica hasta
área singulada anterior de la corteza cerebral
Por vía espinal o epidural se produce prurito en especial
en el rostro , sin cambios inflamatorios visibles.
Esto no esta relacionado con la liberación de histamina.
Los opioides neuroaxiales pueden inducir prurito por
acción en el receptor 5HT3 los cuales están
concentrados en la raíz dorsal del cordón espinal y del
núcleo del trigémino

Los opioides y sus receptores  modulan la función


de los canales de calcio de las fibras C, este es un
mecanismo central de prurito susceptible de
manipulación farmacológica
Droga Dosis
Naloxona 0,004-0,2 mg EV o 50 mcg/h infusión continua
Naltrexona 9 mg VO
Nalbufina 3-4 mg EV/epidural o 2,5 mg/h
Ondasetron 4-6 mg EV
Dolasetron 12,5 mg EV
Droperidol 1,25-2,5 mg EV o 1,25-5 mg peridural
Propofol 10-20 mg EV
Difenilhidramina 25-50 mg VO cada 4-6 horas
Prometazina 50 mg EV
Tenoxican 20 mg EV
Diclofenac 100 mg rectal
Mirtazapina 7,5-30 mg VO día
Gabapentina 1200 mg día
Se define como el inicio de opioides por
primera vez a dosis ajustadas según su
condición individual del paciente hasta
que se encuentre analgesia adecuada o
aparezcan efectos secundarios
intolerables.
El esquema de titulación, las guías internacionales
recomiendan iniciar con medicamentos de
liberación inmediata porque su farmacocinética
permite hacer seguimiento preciso e identificar las
dosis requeridas con un rápido control del dolor.
Prototipo Morfina
Mayor 60 años Opioide
IRC Liberación
Desnutrición Inmediata
Hipovolemia
Hipotensión Dosis Inicial
Daño Hepático 0,1 mg/kg

Si Condiciones No
Especiales

Reducir Dosis Valoración


0,05 mg/kg Escala del
Si EVA mayor Dolor
4/10 10 minutos

Dosis Titulación Adicionales


Paso 1
Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg máximo dosis inicial
Reducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si:
• Mayor 60 años
• IRC
• Desnutrición
• Hipovolemia
• Hipotensión
• Daño Hepático

Paso 2
Ordene una dosis de antiemético
10-20 mg EV de Metroclopramida
8 mg Dexametasona
4 mg Ondansetron
Paso 3
Recuerde siempre utilizar anestesia multimodal si no hay
contraindicaciones
Dipirona 30-50mg/kg/dosis cada 6 horas o Diclofenac 75 mg EV cada
12 horas o Ketoprofeno 100 mg EV cada 12 horas

Paso 4
Observar paciente 10 minutos después dosis inicial de morfina
evaluando EVA y escala de Sedación

Paso 5
Si dolor VAS 4/10
Coloque 2 mg morfina EV y observe cada 10 minutos hasta:
• VAS 4/10
• Dolor controlado
• Escala sedación 2
Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1
Paso 6
Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10

Paso 7
Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 4-
6 horas

Paso 8
Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina

Paso 9
Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie:
Bisacodilo 5 mg /día
Paso 1
Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg máximo dosis inicial
Reducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si:
• Mayor 60 años
• IRC
• Desnutrición
• Hipovolemia
• Hipotensión
• Daño Hepático

Paso 2
Ordene una dosis de antiemético
10-20 mg EV de Metroclopramida
8 mg Dexametasona
4 mg Ondansetron
Paso 3
Si el paciente tiene un componente de dolor visceral, recuerde siempre
utilizar anestesia multimodal si no hay contraindicaciones
Hioscina Butil Bromuro 20 mg SC cada 8 horas

Paso 4
Observar paciente 20 minutos después dosis inicial de morfina
evaluando EVA y escala de Sedación

Paso 5
Si dolor VAS 4/10
Coloque 2 mg morfina SC y observe cada 10 minutos hasta:
• VAS 4/10
• Dolor controlado
• Escala sedación 2
Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1
Paso 6
Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10

Paso 7
Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 4-
6 horas

Paso 8
Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina

Paso 9
Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie:
Bisacodilo 5 mg /día
Señales de Alerta

ESCALA DE SEDACIÓN
0 Alerta
1 Ocasionalmente somnoliento, fácil alerta
(respuesta estímulos verbales)
2 Periodos frecuentes de somnolencia, fácil alerta
(respuesta a estímulos táctiles)
3 Permanece somnoliento, difícil alerta (respuesta
escasa a estímulos dolorosos)
D Dormido (Sueño Normal)
S Sedación con medicamentos

Naloxona diluir una ampolla de 0,4 mg


Si Sedación 3
en 10 cc, aplicar 2 cc EV lento
Si Sedación 2 con FR 10
Dosis respuesta y medidas de soporte
vital básico
Iniciar la titulación de Morfina liberación
inmediata por vía oral en pacientes nuevos
con opioides a una dosis de 5mg cada 4
horas y en aquellos que vienen recibiendo
opioides débiles a 10 mg cada 4 horas
Es el termino para sustituir un opioide fuerte
por otro, para lograr un mejor alivio del dolor y
menores efectos secundarios

Para realizar una adecuada rotación de los


opioides es importante conocer la tabla de
equivalencias de opioides que nos permite
realizar el paso de un medicamento a otro.
Todas dosis totales deben ser convertidas
a Morfina
Oxicodona 2
Hidromorfona 5
Morfina Multiplicar
Dividir
Codeína 10
Tramadol 10
Hidrocodona 10

Parches
25 g/h Fentanil transdérmica = 90 mg/día oral de Morfina
35 g/h Buprenorfina transdérmica = 50 mg/día oral de Morfina

Equivalencia Morfina
Oral/ EV = 3:1
Oral/ Subcutánea = 2:1
Calcule la dosis total del (los) opioide (s) que viene
Paso 1 recibiendo en 24 horas
Observe la vía administración
Siempre convierta el opioide a morfina por la misma vía
Paso 2 de administración que viene recibiendo de acuerdo a la
tabla de equivalencias
Si esta indicado, con esta dosis calculada realice el
Paso 3 cambio de vía de acuerdo a la equivalencia oral a EV o
SC
Si la rotación se realiza por efectos secundarios, reduzca
la dosis en un 25 %.
Paso 4
Si la rotación se realiza por dolor no controlado, no
reduzca dosis
Recuerde dejar una dosis de rescate del 10 % de la dosis
Paso 5
total diaria
Medicamento Dosis mg equianalgésica a 10 mg de morfina VO
Morfina 10 mg
Codeína 100 mg
Tramadol 100 mg
Hidrocodona 100 mg
Oxicodona 5 mg
Hidromorfona 2 mg
Meperidina 100 mg
Fentanil 25 g/h transdérmico =90 mg/día de Morfina oral
Buprenorfina 35 g/h transdérmico =50 mg/día de Morfina oral
Metadona 4:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona
30-90 mg/día
8:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona
90-300 mg/día
12:1 equivalencia de morfina oral si dosis de
metadona  300 mg/día
Equivalencia Oral /EV 3:1
Vía Administración Oral /SC 2:1

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