Histamin dan antagonis H1 dan H2

Pustaka
Wolff, M. E., 1995, Burger’s Medicinal Chemistry, Ed. III., John Wiley &
Sons, California.
Block J.H. and Beale J.M., 2008 , Wilson and Gisvolds Textbook of
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Ed. 11th, Lippincott
Willians &Wilkins, Toronto
Foye W.O., Lemke, T.L., Williams D.A., 2004, Principles of Medicinal
Chemistry, 5th., Lea & Febiger, Boston
Dewick, P.M., 2002, Medicinal Natural Products a Biosynthetic Approach,
Second Ed., John Wiley, Baffins Lane, Chichester
Siswandono & Bambang Sukardjo (ed), 2000, Kimia Medisinal,
ed. 2, Airlangga University Press, Surabaya.
Ebel S., 1979: Synthetische Arzneimittel, ein Lehr und Handbuch, VCH,
Weinheim
Akses Internet
 HISTAMIN DAN ANTAGONIS HISTAMIN

Struktur Histamin
( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)
 NH2

5 4

1 3
N N
H
Sir Henry Dale,
2
Penemu histamin
Histamine
Dari Dr.Jhon Buynak, dalam medicinal chemistry
Sisi reseptor

Ion histamonium
Tersebar di alam, terdapat di ergot dan tanaman lain, serta disemua
organ dan jaringan tubuh manusia.

Histamin bersifat basa, gugus amino rantai samping memp. pKa = 9,70 dan
gugus imidazol amin memp.pKa = 5,90.

Pada pH tubuh senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal

Dalam tubuh histamin berasal dari hasil dekarboksilasi histidin
dari alam.

Reaksinya dikatalisir oleh histidin dekarboksilase (William &

Lemke,2002)
 Histamin mempunyai sifat:

- merangsang sekresi asam lambung,

- menaikkan laju jantung
- menghambat kontraksi uterus tikus
- stimulasi sel parietal pada perut, sehingga sekresi HCl meningkat
- pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit
epigastrik, mual muntah dan diare.
- dilatasi arteriol pra dan pasca kapiler sehingga terjadi
peningkatan permeabilitas
SENYAWA-SENYAWA AGONIS HISTAMIN:

Betazol HCl
Selain itu senyawa lain yang merupakan agonis
histamin adalah :
 H NH 2
Histamine
HN N

H NH 2
2-methyl histamine
HN N H1 Agonist

CH3

H3 C NH 2 4-methylhistamine
H2 Agonist
HN N

H NH 2
(R)-methyl histamine
H H3 Agonist
HN N H3C
Histamin fosfat

Dalam klinik dipakai untuk diagnosa ketidak-beresan sel

penghasil asam ( sel parietal) dalam lambung.

Zat ini merupakan stimulan sekresi asam lambung yang kuat.

Tidak adanya sekresi asam sesudah injeksi dianggap bukti

bahwa kelenjar penghasil asam lambung tidak berfungsi (
suatu kondisi aklorhidria).

Dosis lazim : Subkutan 27,5 g / kg BB

Betazol HCl

Betazol HCl merupakan isomer histamin yang bersifat

sebagai agonis histamin.
Digunakan untuk mendiagnosa kerusakan sel perut yang
memproduksi asam.
Dibanding histamin, betazol kurang poten tetapi masih
mampu merangsang sekresi lambung dan efek
sampingnya lebih kecil dibandingkan dengan histamin.
Dosis lazim : subkutan / i.v. 50 mg.
Antihistamin yang ditemukan pertama kali adalah 929 F
H3C C 2H5
N
O C C C 2H5
929F: Toxic
H2 H2
CH3
H3C
2-isopropyl-5-methyl phenoxyethyl diethylamine (929F)

RP2339: The first

Me compound that was used
C N C C N Et to treat human clinically.
H2 H2 H2
Me

Antergan
Pengikatan histamin pada reseptornya memacu beberapa aksi
seperti respon inflamasi. Oleh karena itu aktivitas antagonistik
pada reseptor histamin ditandai pada pengikatan secara
antagonis dan kompetitif mengeblok substrat alam dari ikatan.
 Antagonis H -1

Antagonis H-1 sering pula disebut anti-histamin klasik atau

antihistamin-H-1
Antagonis H1 dievaluasi berdasarkan kemampuannya
menghambat kejang karena induksi histamin pada secarik
ileum marmot terpisah.

Antagonis H1 bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi

karena musim atau cuaca.

Selain itu antagonis H-1 juga digunakan sebagai

antiemetik, antimabuk, anti parkinson, antibatuk, sedatif,
antipsikotik, dan anestesi lokal
Antagonis H-1 kurang efektif untuk pengobatan asma
bronchial dan schock anafilaksis.

Antagonis H-1 menimbulkan efek potensiasi dengan

alkohol dan obat penekan syaraf pusat.

Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk,

kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu
tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.
Struktur umum senyawa antagonis H-1

Ar = Aril R = Alkil
X = C, N atau O
Secara umum atom N ujung harus merupakan amina
tersier supaya maksimal aktivitasnya, atau dapat pula
bagian dari struktur heterosiklik.

Perpanjangan atau percabangan rantai samping 2-

aminoetil menghasilkan senyawa yang kurang aktif.

Parameter fisikokimia dan sterik penting terhadap aksi

antagonis H-1, tetapi tidak ada korelasi langsung antara
sifat dan efek antihistaminnya.
 Efek samping Antihistamin

Efek Sedasi (generasi pertama)  bahaya

mengendarai kendaraan bermotor atau
menjalankan mesin.

Efek muskarinik  mulut kering, penglihatan kabur,

retensi urin, konstipasi
 Reseptor histamin
N N

Senyawa dapat berinteraksi dengan reseptor bila jarak N

dan N+ rantai samping:

Reseptor H1 = 4,55 Ao

Reseptor H2 = 3,6 Ao
Subtipe reseptor histamin
Protein reseptor dalam manusia:
Reseptor H1 : 487 asam amino, 56 kd
Reseptor H2 : 359 asam amino , 40 kd
Reseptor H3 : 445 asam amino, 70 kd
Reseptor H4 : 390 asam amino,
Aktivasi reseptor H1 oleh histamin
berakibat:

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer

2. permeabilitas venula post kapiler naik.
3. Vasokonstriksi arteri koroner dan basilaris
4. Bronkospasme
5. Konstraksi otot polos gastrointestinal
6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit
7.Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan
katekolamin dari medulla adrenalis.
Aktivasi reseptor H2 oleh histamin berakibat
1. Penurunan tahanan vaskuler perifer,
2. Vasodilatasi kulit muka,
3. Dilatasi arteri karotis dan pulmonaris
4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik
5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik
6. Bronkodilatasi
7. Sekresi asam lambung dan pepsin
8. Hambatan terhadap Ig E-dependen
degranulation dari pada basofil.
Aktivasi reseptor H3 berakibat:

1. Penghambatan terhadap pelepasan neurotrans-

mitter (histamin) dari neuron-neuron histaminergik
di otak.
2. Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam
sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus.
3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.
Reseptor H4

Reseptor H4 diketemukan terutama dalam jaringan

intestinal, limpa, dan sel-sel aktif immun ( seperti T cell,
neutrophil dan eosinophil), “ .
Reseptor H4 diduga mempunyai peranan penting dalam
pengaturan fungsi immun.
Berdasar strukturnya antihistamin
digolongkan menjadi:

A. Eter amino alkil (etanolamin eter)

B. Etilen diamin
C. Turunan Propilamin
D. Antihistamin cincin trisiklik
Eter amino alkil ( Etanolamin eter)
 A. Eter amino alkil
Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang
rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai samping
tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif.
Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata,
yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1 pada
sekresi eksokrin.
Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah
mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu
tidur pada obat tanpa resep.
Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien
yang memerlukan ketahanan mental
1. Difenhidramin HCl USP = Benadryl

Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid,

tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa
pahit, stabil diudara dan larut dalam air, alkohol dan
kloroform, pKa : 9
Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5.
Difenhidramin mudah disintesis, dengan
mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil
amino etanol dengan adanya natrium karbonat.
Na2CO3
(C6H5)2 CHBr + (CH3)2N CH2CH2OH (C6H5)2CH-OCH2CH2N(CH3)2

Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan

urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk.
Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar
tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.
Dimenhidrinat USP; Dramamine; = 8-kloroteofilin-2-(difenil
metoksi)-N-N- dimetil etilamin.

Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-

kloroteofilin.
Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan
agar ada efek menstimulasi system syarat pusat.
Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk
mengatasi rasa mual pada waktu hamil.
3. Karbinoksamin Maleat ; Colistin maleat
Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak
yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal
putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan
kloroform.
Perbedaan struktur karbinoksamin dengan klorfeniramin
terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom
karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.

Cl-
Cl-

CH-CH2-CH2 NH (CH3)2
CH-O-CH2-CH2 NH (CH3)2
klorfeniramin
karboksamin
N
N
Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif mempunyai
konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan
isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi
absolut S.

Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek

sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai
campuran rasemik.
4. Klemastin Fumarat

Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas

yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap
berlangsung selama 10 – 12 jam.
Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan
ekskresinya terutapa di urin.
B. Etilendiamin.
Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan
gastro intestinal.
Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin
mengandung bagian etilendiamin.
Pada kebanyakan molekul obat adanya nitrogen kelihatannya
merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan
garam yang stabil dengan asam mineral.
Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk
pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada
cincin aromatik sangat kurang basis.
Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin
aromatik.
Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron
adalah sbb.

Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi

kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.
Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin
Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang
ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk
deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

R R2
N – CH2-CH2- N
R1 R3

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur

Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai
dalam klinik.
1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-
benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino] piridin dihidrogen
sitrat (1:1)

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian

isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus
piridil.
Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang
pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.
Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus
disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam
hidrokloridanya.
2. Tripelenamin Hidroklorida
Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih
dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.
Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol
(1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 %
merupakan pH 5,5.
Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya
sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih
sedikit dan lebih ringan.
Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian
dengan minuman beralkohol.
3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-
p-metoksibenzil) amino] piridil bimaleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam

asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan
sedikit bau, berasa pahit dan asin.
Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten
dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada
ileum marmot.
Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh
dikunyak harus bersama makanan.
4. Metapirilen HCL USP ; Histadyl HCL;
2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino
piridin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam

air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai
pH 5,5.
Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena
dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama.
Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua
atom nitrogen etilen diamina.
FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengan-
dung metapirilen karena menyebabkan kanker.
5. Tonzilamin HCL; 2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-
metoksi- benzil) amino] pirimidin hidroklorida

Berupa serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan

kloroform.
Larutannya 2% dalam air mempunyai pH 5,5.
Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

.
C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang

merupakan molekul khiral.
Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan
kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.
Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang
paling aktif.
Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa
pasien mengalami efek ini.
Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua
aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N faktor penting
untuk aktivitas antihistamin.
Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada
senyawa yang lebih aktif.
Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin
konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan
dengan konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin
sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin;
E-Triprolidin aktivitasnya sekitar 1000 kali lebih poten
dibandingkan dengan Z-triprolidin.
Perbedaan ini dikarenakan jarak antara amina alifatik
tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao,
yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi
reseptor.
Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau

seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.
Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil
potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .
Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali
.
2. Klorfeniramin maleat ; Chlortrimeton maleat; CTM
; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan

kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air
memounyai pH 4-5.
Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil
memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan
toksisitas tidak begitu besar.
Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada
enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih
kuat daripada levonya.
3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat
merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar
kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling
dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super
imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-
samin levorotatori yang lebih aktif.
4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat
Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini
mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam
dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.
 5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan

potensinya sebanding.
Turunan Propilamin yang tidak jenuh

1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat; (E)-1-[4-(4-

Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.
Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas
sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi
daripada garam HCl nya
.2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .
(E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridin
mono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan

larutannya alkali terhadap lakmus.
Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya
dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-
piridil.
Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang
tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai
antagonis-H1
 D. Antihistamin sistem cincin trisiklik
Dua gugus aromatik dalam klas antihistamin dapat
dihubungkan satu sama lain melalui penambahan atom,
misalnya heteroatom seperti S atau O, atau melalui ikatan
pendek dari satu atau dua karbon.
Struktur mereka dapat digambarkan sebagai berikut :
Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah
fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga
atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen
fenotiazin dan amina alifatik.
Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang
mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan tidak
bercabang dan hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.
Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat,
kebanyakan mempunyai aksi sedatif dan durasinya lama.
Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting
dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.
Turunan Fenotiazin
1. Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl;
()-10-(2-dimetil-aminopropil)fenotiazin
monohidroklorida
Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut
dalam air, alcohol dan kloroform.
Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga
mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja obat
analgetik dan sedatif.
Memperpanjang rantaisamping dan substitusi gugus lipofilik pada
posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas
antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik.
Dipakai juga untuk pemakaian lokal karena mempunyai efek
anestesi lokal.
Trimeprazin Tartrat USP ; Temaril tartrate;
() - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih yang mudah larut dalam air dan
alkohol.
Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin.
Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.
1. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro-
chloride ; ()-10-[(1-metil-3-pirolidinil)
metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit

karakteristik.
Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara
oral untuk efek antipruritik.
Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah
tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.
Golongan trisiklik yang lain

Siproheptadin HCl USP ; Periactin Hydrochloride; Heptasan

Senyawa ini sedikit larut dalam air dan dalam alkohol.
Mempunyai aktivitas sebagai antiserotonin dan antihistamin
yang potensinya sebanding dengan klorfeniramin maleat.
Dapat digunakan untuk pengobatan alergi kulit seperti
antipruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis.
Selain itu juga mempunyai aktivitas sebagai anti- migrain,
perangsang nafsu makan dan trankuilizer.

Dosis : 4 mg diberikan 3-4 kali sehari.

Azatadin Maleat USP ; Optimine Maleat; Zadine

Azatadin merupakan isoster aza dari siproheptadin dimana

ikatan rangkap dua dari 10,11-direduksi.
Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat dengan masa
kerja panjang dan efek sedasi rendah.
Potensinya 3 x siproheptadin pada lapisan ileum marmot
terpisah dan mempunyai aktivitas yang lebih besar
dibanding klorfeniramin maleat.
Dosis lazim : 1-2 mg, dua kali sehari.
Antagonis H1 Generasi kedua

Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi, maka

dikembangkan antihistamin generasi kedua, yaitu senyawa
yang mempunyai kelarutan pada lipid yang rendah pada pH
fisiologi, dan bekerja pada reseptor H1 perifer.
Mereka bervariasi luas dalam strukturnya.
Contoh antihistamin generasi kedua tersebut antara lain
adalah terfanadin, feksofenadin, astemizol, sefarantin,
loratadin, cetirizin, akrivastin, taksifilin dan sodium kromolin.
1. Terfenadin ; Hiblorex; Nadane

Merupakan antagonis H1 selektif yang relatif tidak

menimbulkan efek sedasi dan anti-kolinergik. Senyawa
ini tidak berinteraksi dengan reseptor  dan 
adrenergik, karena tidak mampu menembus sawar
darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi
rinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Absorbsi
obat dalam cerna baik dan cepat.
Awal kerja obat cepat sekitar 1-2 jam, efek mencapai
maksimum setelah 3-4 jam dan berakhir setelah sekitar 8 jam.
Metabolit utamanya adalah feksofenadin (Allegra) yang juga
merupakan antagonis H1 yang poten.

2. Astemizole

Struktur Astemizole
Astemizole merupakan produk pengembangan dari be-
berapa benzimidazol. Efek sampingnya serupa terfanadin.
3. Akrivastin ( Semprex)

Triprolidin

Senyawa analog triprolidin yang mempunyai lipofilitas rendah

karena ada gugus karboksilat (asam akrilat), sehingga sukar
menembus SSP dan kerja obat menjadi lebih cepat.
Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis.
Pemakaiannya sering dikombinasi dengan obat
dekongestant.
5. Cetirizine

Cetirizine merupakan metabolit asam dari oksidasi alko-

hol primer dari antihistamin hidroksizin. Memp. durasi
aksi lama dan selektivitas tinggi pada reseptor H-1.
4. Loratadin (= Claritin)

Azatadin
Loratadin
Merupakan turunan antihistamin trisiklik azatadin yang
poten, mempunyai masa kerja yang panjang dengan
aktivitas antagonis perifer yang selektif.
Loratadin dimetabolis melalui proses oksidasi dan bukan
hidrolisis menjadi deskarboetoksi loratadin.
Loratadin digunakan untuk meringankan gejala alergi rinitis
urtikaria kronik dan kelainan alergi dermatologis.
Antagonis H2

Antagonis H2 menjadi alternatif yang penting dalam terapi

borok peptic. Denominator umum dalam etilogi borok
peptic adalah adanya enzim proteolitik aktif, yaitu pepsin.
Oleh karenanya mekanisme untuk mengobati dan mencegah
sakit borok peptik adalah mekanisme penghambatan
pepsin.
Mekanisme penghambatan aktivitas pepsin :

1. Kompleksasi kimia
2. Penghambatan pH
3. Antasida
4. Anti sekresi
1. Kompleksasi
Turunan ester sulfat dan sulfonat dari poli sakarida dan
ligmin membentuk kompleks kimia dengan enzim, pepsin.
Kompleks ini tidak mempunyai aktivitas proteolitik. Karena
polisulfat dan polisulfonat absorbsinya dalam saluran
gastro intestinal buruk, kompleksasi kimia spesifik
kelihatannya menjadi mekanisme penghambatan pepsin
yang diinginkan.
Sayangnya, polimer ini juga merupakan anti koagulan yang
poten.
Aktivitas pepsin itu tergantung pH. Aktivitas optimum pada
pH 1,5 – 2,5 pada 37º C.
Mekanisme antasid merupakan netralisasi asam, bukan
kompleksisasi kimia dengan pepsin.
Salah satu faktor yang menyulitkan adalah ketidakpastian
dari interval dosis.
Karena laju dan jumlah sekresi asam beragam dengan
perhatian individu terhadap makanan, kebiasaan makan
dan laju pengosongan lambung yang membatasi durasi aksi
antasid.
Secara teoritik pengikatan kembali asam adalah masalah
yang patensial karena pH isi lambung mempengaruhi
pelepasan gastrin.
pH sekitar 2,0 mekanisme gastrin untuk menstimulasi
sekresi lambung diblok, tetapi kenaikan pH diatas 3
menyebabkan pelepasan gastrin.
Oleh karena itu mekanisme antasid secara tidak langsung
menstimulasi sekresi asam.
Mekanisme antisekresi antagonis-H2
Antagonis-H2 menghambat aksi histamin langsung pada sekresi
asam yang distimulasi oleh gastrin atau asetil kolin.
Menurut hipotesis, pensekresi itu mempunyai dua kemajuan :

1. Kemanjuran intrinsic, yang menunjukkan respon

maksimal yang dihasilkan jika tidak ada obat lain.
2. Kemanjuran potensiasi yang menunjukkan besarnya
respon dengan adanya obat kedua yang
memperkuat aksinya.
Histamin mempunyai kedua kemanjuran intrinsic dan
potensiasi.
Sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai
kemanjuran potensiasi.
Obat antimuskarinik seperti atropin menekan sekresi
lambung yang terstimulasi histamin dengan memblok aksi
potensial asetilkolin.
Oleh karena itu, histamin dan antagonis-H2 mampu
mengalami tautorisme 1,3-prototropik dan tautomer N-H
pada keduanya lebih lazim.
Gugus donor elektron, mis. metil lebih menyukai tauto-
mer N-H yang lebih dekat, sedangkan gugus
penarik elektron tidak.
 -R

Struktur Histamin
( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)
Struktur burimamida menyukai tautomer N-H, sedangkan
metiamida menyukai tautomer N-H.
Metiamida lebih poten  5x dibanding burimamida.
Jika gugus R diatas adalah metil (donor é), tautomer N-H juga
lebih disukai dengan demikian, efek tautomer suatu rantai
penarik elektron diperkuat oleh substituen metil.

Rantai
Untuk memperoleh aktivitas optimal, cincin harus dipisahkan
dari gugus N oleh rantai setara dengan rantai empat karbon.
Rantai yang lebih pendek menurunkan secara drastis aktivitas
antagonis H-2 nya.
Rantai harus mengandung substituen penarik elektron.
Senyawa yang lebih aktif mengandung rantai tio eter isosterik
(-S-) menggantikan gugus metilena (-CH2)

Gugus N
Untuk mendapatkan aktivitas antagonis yang maksimum,
gugus N-ujung harus merupakan substituen non basis yang
polar, misal gugus guanidin yang terprotonkan pada pH
fisiologik menghasilkan senyawa yang antagonis lemah dan
agonis parsial.
Struktur kimia dari antagonis H1 berbeda dengan antagonis H2.
Antagonis H1 mempunyai gugus aril yang tidak perlu
mempunyai hubungan struktural dengan cincin imidazol
histamin, tetapi memberikan lipofilitas yang besar kepada
molekul.
Kemiripannya dengan histamin adalah memiliki gugus rantai
samping umumnya ammonium yang bermuatan positif pada
pH fisiologis.
Pada antagonis-H2 : merupakan molekul hidrofilik yang
mempunyai cincin imidazol yang mampu mengalami
tautomeri 1,3-proto tropik.
Mereka berbeda dengan struktur histamin pada rantai
samping yang meskipun polar, tetapi tidak bermuatan.
Dengan demikian tidak menirukan aksi stimulasi histamin.
 (Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
S N-SO2NH2
(NH2)2 C=N- (Z) N Famotidin
Obat-obat yang beraksi sebagai antagonis H2
1. Metiamida
H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
S

Metiamida
N N
H

H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
N-CN
Metiamida memgandung gugus tiourea non basik dan
pola.
N N Simetidin
Efektif dalam mengurangi
H sekresi asam lambung.
Substituen serupa dengan gugus sianoguanidin merupakan
gugus yang sangat polar, tetapi pada pH fisiologis
didominasi oleh yang tidak terionisasi.
Senyawa yang dihasilkan adalah simetidin, yang
mempunyai aktivitas sama dengan metiamida dan tidak
memberikan efek samping agranulositopenia.
 Metiamida
2. Simetidin USP, Tagamet
H
N N

H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
N-CN

N N Simetidin
H

(CH3)2 N-CH2 O CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
CH-NO2
Ranitidin
Berupa padatan kristal tak berwarna, sedikit larut
(Z)
dalam air (1,14% pada 37º C). CH2-S-CHPada pH
2-CH2-NH-C-NH-CH3 7, larutan
=

S N-SO2NH2
dalam air stabil selama 7 hari. Mempunyai koefisien
(NH2)2 C=N- (Z) N Famotidin
partisi oktanol-air : 2,5.
Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor
H-2 dari sel parietal, sehingga secara efektif dapat
menghambat sekresi asam lambung yang disebabkan
oleh rangsangan makanan maupun oleh asetil kolin,
kaffein dan insulin.
Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung
atau usus dan keadaan hipersekresi yang patologis.
Efek samping yang ditimbulkan a.l. : diarrhae, pusing dan
kelelahan. Keadaan kebingungan dan impotensi dapat terjadi
meskipun bersifat terpulihkan.
Dosis lazim dewasa : borok duodenal-oral 300 mg, 4 x sehari
sewaktu makan dan pada waktu tidur.
Kondisi hiper sekresi patologik-oral, 300 mg, 4 x sehari dengan
makanan dan pada waktu tidur, selama pengobatan klinik.
Dosis anak lazim : oral, 5-10 mg per kg berat badan, 4 x sehari,
dengan makanan dan waktu tidur
3. Ranitidin HCl = Ranin = Rantin

(CH3)2 N-CH2 O CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
CH-NO2
Ranitidin

(Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
Merupakan senyawa analog simetidin dengan penggantian
S
cincin imidazol dengan isosternya, yakni N-cincin
SO2NH2 furan dan
penggantian gugus sianogen dengan gugus nitrometenil.

(NH2)2 C=N- N Famotidin

Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2.
Digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus.
Adanya modifikasi diatas maka dapat menghilangkan efek
samping dari simetidin, seperti ginekomastia, konfusi mental
dan mengurangi kebasaan senyawa.
Efek samping ranitidin a.l. hepatitis, trombosito-penia, dan
leukopenia yang terpulihkan.
Dosis : 150 mg, 2 x sehari atau 300 mg, sebelum tidur.
 (CH3)2 N-CH2 O CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
CH-NO2
4. Famotidin = Facid = Restadin
Ranitidin

(Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3

=
S N-SO2NH2
(NH2)2 C=N- (Z) N Famotidin

Merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada

reseptor H2 sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi
asam lambung, menekan kadar asam dan volume sekresi
lambung.
Merupakan antagonis H2 yang kuat dan sangat selektif.
Efek samping obat a.l. adalah trombositopenia, konstipasi,
diarrhe, sakit kepala dan pusing.
Kadar plasma tertinggi dicapai dalam waktu 1-3 jam setelah
pemberian oral dengan masa kerja obat ± 12 jam
Dosis : 75 mg, 2 x sehari sebelum tidur.