Manejo de diabetes

mellitus
Mg. Milagritos Sánchez reto

Medicina interna
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
 RESISTENCIA & DEFICIENCIA DE INSULINA:
2 MECANISMOS FUERTEMENTE LIGADOS
Evolución de la Fisiopatología:

de 2 defectos al diagnóstico, a………………………………………….

Evolución de la diabetes
Resistencia
a la Insulina

Glucosa
Sanguinea
en ayunas

Secresion de
Insulina

Fase de
Normal Diabetes
Compensacion

DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)

3
 DM 2: a los 4 defectos de Haffner, y…………………..

RESISTENCIA A LA INSULINA
ABSORCION DE AZUCAR
GLUCEMIA

DEFICIENCIA DE INSULINA
SOBREPRODUCCION HEPATICA
DE GLUCOSA

Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999 4

LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA
ESTÁ ELEVADA EN LA DM 2

Flujo de glucosa (mg·kg-1·min-1)

Alimento mezclado
6
Ayunas Posingesta
4

2
Glucosa derivada de los
alimentos
0 Producción hepática de glucosa
Individuos control
-2 Captación de glucosa (n = 5)
-4

-6
-120 0 120 240 360 480 Resultado de la combinación de
10 exceso de glucagón y
Flujo de glucosa (mg·kg-1·min-1)

Ayunas Posingesta
8
disminución de la insulina
6
Glucosa derivada de los
4 alimentos
2 Producción hepática de glucosa
0
Pacientes con diabetes
-2
(n = 7)
-4
Captación de glucosa
-6 Datos de los individuos control y los
-8 pacientes diabéticos calculados de
-120 0 120 240 360 480 Pehling G y cols. J Clin Invest 1984;74:985-
91.
Tiempo desde el inicio de la ingesta (min)

Adaptado de Lebovitz HE y col. Changing the Course of Disease: Gastrointestinal Hormones and Tomorrow's Treatment of Type 2 Diabetes.
Sacsayhuaman
Disponible en: http://www.medscape.com de Medscape Diabetes & Endocrinology, Nov. 2004. Se accedió al sitio en agosto de 2005.
5
 La compleja fisiopatología de la DM2: los 8 defectos de DeFronzo

Disfunción de
de la secreción de insulina neuro -
transmisores
Del efecto incretina

Función
de célula Reabsorción de
alfa glucosa

Producción
hepática de
Lipólisis glucosa

Captación de glucosa
6
DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008
 GENERALIDADES
Las enfermedades microvasculares y macrovasculares asociadas a la diabetes representa casi el 14 por ciento de los gastos de
atención médica de los Estados Unidos, al menos la mitad de los cuales están relacionados con complicaciones como infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad renal terminal , Retinopatía y úlceras en los pies [1].

Numerosos factores, además de complicaciones médicas directamente relacionadas, contribuyen al impacto de la diabetes en la
calidad de vida y la economía.

La diabetes está asociada con una alta prevalencia de depresión [2] y afecta adversamente el empleo, el absentismo y la
productividad del trabajo [3].

La morbilidad por diabetes es una consecuencia tanto de la enfermedad macrovascular (aterosclerosis) como de la enfermedad
microvascular (retinopatía, nefropatía y neuropatía).

En la diabetes tipo 2, el inicio de la enfermedad es insidioso, y el diagnóstico a menudo se retrasa. Como resultado, las
complicaciones diabéticas pueden estar presentes en el momento del diagnóstico de la diabetes [3], y su frecuencia aumenta
con el tiempo.

1. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003; 289:76.
2. Kan C, Silva N, Golden SH, et al. A systematic review and meta-analysis of the association between depression and insulin resistance. Diabetes Care 2013; 36:480.
3. Tunceli K, Bradley CJ, Nerenz D, et al. The impact of diabetes on employment and work productivity. Diabetes Care 2005; 28:2662
MANEJO

Si no se mide en los
Los pacientes con diabetes
últimos dos a tres meses, Si no se mide en el último
INICIAL recién diagnosticada
se mide la hemoglobina año, se miden:
necesitan:
glicosilada (A1C).

•Historia y un examen físico para •Perfil lipídico en ayunas

evaluar las características del •Pruebas de función hepática
inicio de la diabetes (hallazgo •Excreción de proteína en la orina
asintomático de laboratorio o
•Creatinina serica
poliuria y polidipsia sintomática)
•La hormona estimulante de la
•Nutrición e historia de peso,
tiroides sérica (TSH, sólo en la
actividad física, factores de
diabetes tipo 1)
riesgo cardiovascular, historial de
complicaciones relacionadas con
la diabetes.
•Episodios hipoglucémicos,
frecuencia de la cetoacidosis
diabética (DKA) (diabetes tipo 1
solamente) y Manejo actual.
Detección Enfermedad Coronaria
Se realiza evaluación anual de los criterios de
riesgo (presión arterial, perfil de lípidos en
ayunas, historial de tabaquismo) para Para adultos sedentarios (edad> 50 años) con
No realizamos rutinariamente pruebas de identificar pacientes con alto riesgo de diabetes que están comenzando un programa
esfuerzo en pacientes asintomáticos con cardiopatía coronaria que podrían de ejercicio, típicamente realizamos un
diabetes. beneficiarse de intervenciones como la examen físico y un electrocardiograma en
aspirina, los inhibidores de la ECA y la terapia reposo (ECG).
con estatinas. No se recomienda utilizar estos
criterios para pruebas de estrés [1].

Los pacientes diabéticos con cardiopatía

La decisión de realizar pruebas de estrés antes coronaria tienen más probabilidades de ser
de comenzar un programa de ejercicios debe asintomáticos o tener síntomas atípicos que
ser individualizada. los pacientes no diabéticos con cardiopatía
coronaria.

1. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40:S4.
 comorbilidades
Adultos con diabetes tipo 2 están en riesgo de comorbilidades que no sean obesidad, hipertensión y dislipidemia.

Estos trastornos, que pueden estar presentes en el momento del diagnóstico o pueden desarrollarse con el tiempo, incluyen deficiencia
auditiva, apnea del sueño, enfermedad del hígado graso, enfermedad periodontal, deterioro cognitivo, depresión, ansiedad y fracturas.

Para los pacientes con signos o síntomas de estas condiciones, se justifica una evaluación adicional.

El examen anual de un dentista se recomienda en pacientes dentados.

Algunos estudios sugieren un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer (hígado, páncreas, endometrio, colon / recto, mama, vejiga) en
pacientes con diabetes tipo 2, posiblemente relacionados con la obesidad coincidente [2-3].

Los pacientes con diabetes deben someterse a la edad recomendada y el sexo específico de detección de cáncer [1].

1. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40:S4.
2. Inoue M, Iwasaki M, Otani T, et al. Diabetes mellitus and the risk of cancer: results from a large-scale population-based cohort study in
Japan. Arch Intern Med 2006; 166:1871.
3. Stattin P, Björ O, Ferrari P, et al. Prospective study of hyperglycemia and cancer risk. Diabetes Care 2007; 30:561.
 Control de Glicemia
Las metas de hemoglobina glicosilada (A1C) en pacientes con diabetes deben adaptarse a la persona, equilibrando los beneficios demostrados con respecto a la prevención y
retraso en las complicaciones microvasculares con el riesgo de hipoglucemia.

Un objetivo razonable de la terapia podría ser un valor A1C de ≤7.0 por ciento para la mayoría de los pacientes.

Los objetivos glicémicos generalmente se fijan algo más altos (por ejemplo, <8 por ciento) para los pacientes adultos mayores y aquellos con comorbilidades o una esperanza
de vida limitada y poca probabilidad de beneficiarse de la terapia intensiva.

Un control más estricto (A1C <6 por ciento) puede estar indicado para pacientes individuales con diabetes tipo 1 y durante el embarazo.

Los ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados como el DCCT, el Reino Unido Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio Kumamoto han demostrado que la terapia
intensiva dirigida a niveles más bajos de glucemia da lugar a tasas disminuidas de retinopatía, nefropatía y neuropatía [1-3].

Cada 1 por ciento de caída en A1C se asoció con mejores resultados, y no hubo efecto umbral. Estos beneficios tienen que sopesarse frente a un mayor riesgo de
hipoglucemia grave asociada con terapia intensiva (particularmente en la diabetes tipo 1). Aunque el objetivo de las intervenciones intensivas en estos estudios fue la
normoglucemia, con una A1C inferior al 6,1 por ciento, el promedio de A1c alcanzado en los grupos de terapia intensiva de estos ensayos fue de alrededor del 7 por ciento.
1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group. Lancet 1998; 352:837.
2. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
N Engl J Med 1993; 329:977.
3. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized
prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28:103.
 Control de Glicemia
American Diabetes Association (ADA) recomienda lo siguiente [6]:
• Trate de lograr una glucemia normal o casi normal con una meta de A1C de <7 por
ciento. Se pueden considerar objetivos más estrictos (es decir, un A1C normal,
<6,5 por ciento) en pacientes individuales. Los objetivos de tratamiento menos
estrictos (por ejemplo, <8 por ciento) pueden ser apropiados para pacientes con
antecedentes de hipoglucemia grave, pacientes con esperanza de vida limitada,
adultos mayores y personas con condiciones comórbidas.
• Obtenga un A1C al menos dos veces al año en pacientes que cumplan con los
objetivos del tratamiento y que tengan un control glucémico estable y
trimestralmente en pacientes cuya terapia ha cambiado o que no cumplen con los
objetivos de la glucemia.

1. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40:S4.
Tratamiento
 No farmacologicos
Hay tres componentes principales para la terapia no farmacológica de la glucemia en la
diabetes tipo 2 :
• Modificación dietética
• Ejercicio
• Reducción de peso

Además de mejorar el control glucémico, estos cambios en el estilo de vida también retardan la
progresión de la tolerancia a la glucosa.

La farmacoterapia para la pérdida de peso también se puede utilizar para pacientes con
diabetes tipo 2, pero puede no ser eficazmente sostenida debido a los efectos secundarios.
 Terapia farmacológica para la diabetes tipo 2

La ADA y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) publicaron una declaración de consenso de 2006 para el manejo de la
glucemia en la diabetes tipo 2, que se ha actualizado regularmente [40-42].

Debido a la dificultad para lograr y mantener la glicemia objetivo y pérdida significativa de peso, el grupo de consenso llegó a la conclusión de que
el tratamiento con metformina debe iniciarse simultáneamente con la intervención de estilo de vida en el momento del diagnóstico.

Las opciones terapéuticas para los pacientes que fracasan la terapia inicial con la intervención de estilo de vida y la metformina son añadir un
segundo agente oral o inyectable, incluida la insulina, o cambiar a la insulina (algoritmo 1).

El UKPDS sugirió que el empeoramiento de la disfunción de las células beta con disminución de la liberación de insulina fue el principal responsable
de la progresión de la enfermedad [43]. Resistencia a la insulina más severa o disminución del cumplimiento del régimen alimenticio también
puede contribuir a la progresión.

Los pacientes diabéticos tipo 2 a menudo necesitan grandes dosis diarias de insulina (> 65 unidades por día ya menudo mucho más) para lograr un
control glucémico aceptable. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden ser tratados inicialmente con una o dos inyecciones diarias, en
contraste con los pacientes con diabetes tipo 1 para los que se indica terapia intensiva con múltiples inyecciones diarias.
Aspirina

Para la prevención primaria de ECV en

pacientes con diabetes en riesgo
Para la prevención secundaria de la ECV No utilizamos rutinariamente aspirina
cardiovascular aumentado (riesgo de 10
en pacientes con diabetes, para la prevención de ECV en adultos con
años> 10 por ciento), sugerimos aspirina
recomendamos aspirina (75 a 162 mg al diabetes de bajo riesgo (riesgo de CVD a
(75 a 162 mg diarios), aunque la
día). 10 años <10 por ciento).
evidencia que apoya este enfoque es
débil.
 Prevención secundaria
Los méritos de la terapia diaria con aspirina en pacientes con ECV existente son ampliamente aceptados. Un
metaanálisis de la Colaboración de los Trialistas Antitrombóticos de ensayos aleatorios de terapia antiplaquetaria para
la prevención secundaria de ECV en pacientes de alto riesgo mostró que la aspirina produjo reducciones
estadísticamente significativas y clínicamente importantes en el riesgo de IM subsecuente, accidente cerebrovascular
y muerte vascular entre Una amplia gama de pacientes de alto riesgo (IM agudo o accidente cerebrovascular
isquémico, angina inestable, IM previo o accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y otros grupos de
alto riesgo) [1].

En el subgrupo de pacientes con diabetes, hubo una disminución no significativa de 7 por ciento en eventos
cardiovasculares graves [1].

1. Fan AZ, Rock V, Zhang X, et al. Trends in cigarette smoking rates and quit attempts among adults with and without diagnosed diabetes, United States, 2001-2010. Prev Chronic Dis 2013; 10:E160.
 Prevención primaria
Los beneficios de la aspirina diaria para la prevención primaria de ECV en pacientes con diabetes y factores de riesgo de
ECV (pero sin DCV conocida) son inciertos [1].

En un metanálisis de 10 ensayos que evaluaron la aspirina para la prevención primaria de ECV en pacientes con
diabetes, la aspirina redujo modestamente significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en
comparación con placebo o ningún tratamiento (riesgo relativo 0,90, IC del 95%: 0,81 -0,99) [2].

La aspirina no redujo significativamente el riesgo de cualquiera de los criterios de valoración individuales (IM, CHD,
accidente cerebrovascular, ECV o mortalidad por todas las causas). Hubo diferencias de efecto según el riesgo
subyacente de ECV, el género y el cumplimiento.

La decisión de usar aspirina para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes debe hacerse
tomando decisiones compartidas individualmente, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales. Es probable
que exista cierto nivel de riesgo de eventos de ECV que resultaría en una relación beneficio-riesgo positiva.

1. Capodanno D, Angiolillo DJ. Aspirin for Primary Cardiovascular Risk Prevention and Beyond in Diabetes Mellitus. Circulation 2016; 134:1579.
2. Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K. Aspirin for primary prevention of cardiovascular and all-cause mortality events in diabetes: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2016.
 Sangrado
Uno de los principales efectos adversos de la aspirina es el sangrado. El United States Physicians 'Health Study encontró una tendencia no
significativa a un aumento en el accidente cerebrovascular hemorrágico y un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en aquellos que tomaron
aspirina [1].

En un ensayo japonés, hubo un aumento en la hemorragia intracraneal no fatal (23 frente a 10 eventos) y hemorragia subaracnoidea (ocho versus
cuatro eventos) en pacientes que tomaban aspirina [60]. La hemorragia extracraneal que requirió transfusión u hospitalización también fue más
frecuente en el grupo con aspirina (62 frente a 34 eventos, cociente de riesgo [HR] 1,85; IC del 95%: 1,22-2,81).

La presencia de diabetes aumentó la incidencia de hemorragia mayor, independientemente del uso de aspirina. En ausencia de uso de aspirina, la
tasa de incidencia de sangrado mayor fue de 5,35 y 3,32 por 1000 personas-año en aquellos con y sin diabetes, respectivamente. Estos datos
sugieren que el tratamiento con aspirina sólo aumenta marginalmente el riesgo de sangrado en pacientes con diabetes. Si este hallazgo se debe a
la reducción de la eficacia de la aspirina en la supresión de la función plaquetaria en pacientes con diabetes, puede explicar por qué la aspirina es
menos eficaz en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes que en aquellos sin diabetes.

1. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. N Engl J Med 1989; 321:129.
 Guias
American Diabetes Association (ADA) recomienda el siguiente enfoque [1]:

• La aspirina (75 a 162 mg / día) se recomienda para la prevención secundaria en pacientes

diabéticos con historia de infarto de miocardio, bypass vascular, accidente cerebrovascular o
ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica, claudicación o angina.
• La aspirina (75 a 162 mg / día) debe ser considerada para la prevención primaria en cualquier
paciente con diabetes en riesgo cardiovascular aumentado (10 años de riesgo> 10 por ciento),
que incluiría la mayoría de los hombres o mujeres> 50 años que tienen por lo menos una
Factor de riesgo cardiovascular adicional (por ejemplo, fumar cigarrillos, hipertensión,
obesidad, albuminuria, dislipidemia, o antecedentes familiares de CHD). La ADA reconoce que
la evidencia para apoyar esta recomendación es débil.
• La aspirina no se recomienda para la prevención de ECV en adultos con diabetes de bajo
riesgo (10 años de riesgo <5 por ciento), como hombres o mujeres con diabetes de <50 años
sin factores de riesgo adicionales importantes. En esta población, los posibles efectos
adversos del sangrado probablemente superen los beneficios potenciales.

1. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40:S4.
Para los adultos <50 años con diabetes que tienen múltiples otros
factores de riesgo cardiovascular (riesgo de 10 años entre 5 y 10 por
ciento), se requiere juicio clínico.

Se recomienda clopidogrel (75 mg / día) para pacientes con ECV y

alergia documentada a la aspirina.

El tratamiento antiplaquetario dual es razonable hasta un año

después de un síndrome coronario agudo.

La hipertensión es un problema común en el tipo 1 y especialmente

en la diabetes tipo 2.

La ADA recomienda medir la presión arterial en cada visita de rutina

de la diabetes [1,2].

1. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40:S4.
2. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the
American Diabetes Association. Circulation 2007; 115:114.
 Reducción del factor de riesgo multifactorial

El beneficio de la intervención de múltiples factores de riesgo para reducir el riesgo coronario en la diabetes tipo
2 se demostró en el estudio Steno-2 relativamente pequeño de 160 sujetos con microalbuminuria que fueron
asignados aleatoriamente a terapia convencional o terapia intensiva Incluyó lo siguiente [1]:

• Reducción de la grasa en la dieta

• Ejercicio ligero a moderado
• Cese del hábito de fumar
• Control de la glucemia (objetivo A1C <6,5 por ciento con terapia intensiva)
• Control de la presión arterial (objetivo <140/85 mmHg para la mayor parte del estudio y <130/80 mmHg en
los últimos dos años)
• Tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) independientemente de la
presión arterial
• Terapia de reducción de lípidos (colesterol total objetivo <190 mg / dL [4.9 mmol / L] durante la mayor parte
del estudio y <175 mg / dL [4.5 mmol / L] durante los últimos dos años; / DL [1,7 mmol / l])
• Aspirina
• Vitamina C, vitamina D, folato y picolinato de cromo

1. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383.
 FÁRMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS 2
Retardan la absorción de los
carbohidratos-

INHIBIDORES DE
GLICOSIDASA

Reducen la excesiva producción

de glucosa hepática- Estimulan la secreción
BIGUANIDAS defectuosa de insulina
Acarbosa
Miglitol
Glitazonas
Metformina
Reduce SULFONILUREAS
Hiperglucemia GLITIDINAS

Metformina
Glitazonas

Reducen la resistencia periférica a la insulina-

GLITAZONAS
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
30
Sulfonilureas
1ra genereracion: Clorpropamida,Tolazamida,Tolbutamida.

2da generacion :Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5) y

Glicazida(diamicrón)

3ra genereracion:Glimepirida(Amaryl) y
Glicazida MR (Diamicrón MR)

Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico

de la Diabetes Mellitus,2005

31
 Efectos secundarios de las su y las glinidas

• Hipoglucemia
• Aumento de peso
• Raras Reacciones Alérgicas
• Manifestaciones Gastrointestinales

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

• Muy raras Trastornos hematológicos

• Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,
Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001.
32
Riddle MC. Diabetes Care; 13: 676-86, 1990.
 Contraindicaciones a las sulfonilureas y las glinidas

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea &
Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-
615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001 33
 EL EFECTO INCRETINA ESTÁ DISMINUIDO
EN PERSONAS CON DIABETES TIPO 2

Grupo control Pacientes con diabetes tipo 2

(n=8) (n=14)
Efecto incretina normal 0.6 Menor efecto incretina 0.6
80 80

0.5 0.5
Insulina immunoreactiva, mU/L

Insulina immunoreactiva, mU/L

60 60
0.4 0.4

nmol/L

nmol/L
40 0.3 40 0.3

0.2 0.2
20 20
0.1 0.1

0 0 0 0

0 60 120 180 0 60 120 180

Tiempo, min Tiempo, min
Carga oral de glucosa Infusión intravenosa (IV) de glucosa

Adaptado con autorización de Nauck M y cols. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366. 34
UNA NUEVA FAMILIA : LAS INCRETINAS
Nuevos fármacos para el tratamiento de la DM2

MIMETICOS DE LA INCRETINA
Exenatide
Liraglutide Similares a GLP-1

INHIBIDORES DE LA DDP-4
•Sitagliptina
•Vildagliptina Aumentan GLP-1
•Saxagliptina endógeno
•Linagliptina
35
LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP-4)
PARTICIPA EN LA INACTIVACIÓN DE GLP-1 Y GIP

DPP 4: Miembro de una Familia de proteasas

► Dipeptidasa de tipo serina
GIP activa ubicada en la superficie
GLP-1 activa
celular.
DPP-4 t1/2 ~ minutos
► GLP-1 y GIP son los únicos
sustratos validados in vivo
GIP inactiva
en seres humanos.
GLP-1 inactiva

LA INHIBICION DE LA DPP-4,
INCREMENTA LOS NIVELES DE
GIP Y GLP-1 36
MECANISMO DE ACCION DE LOS IHHIBIDORES DE LA DPP-4

Ingestión de
alimentos Glucodependiente
 Insulina  Captación y
de las células beta almacenamiento
de la glucosa
Liberación de (GLP-1 y GIP) en los músculos
las hormonas y otros tejidos
incretinas páncreas
intestinales
células beta Control más
células alfa estable de la
GLP-1 y GIP glucosa
activas
tracto  Eliminación
gastrointestinal de la glucosa
 Glucagón al torrente
sanguíneo por
de las células alfa parte del hígado
(GLP-1)
Glucodependiente

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology 2004;145:2653-9; Zander M y cols. Lancet 2002;359:824-30;
Ahrén B. Curr Diab Rep 2003;3:365-72; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430-41;
Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem 2003;10:2471-83; Creutzfeldt WOC y cols. Diabetes Care 1996;19:580-6;
Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40.
37
 DISMINUCION DE LA SECRECION DE INSULINA Y
AUMENTO DEL GLUCACON EN LA DIABETES MELLITUS 2
360 Alimento
330
300
Glucosa 270
(mg%) Diabetes tipo 2 (n = 12)
240
110 No Diabéticos (n = 11)
80
120
Insulina 90
(µU/ml) 60
30 Respuesta de la insulina
tardía o disminuida
0
140 Glucagón no suprimido
130
Glucagón 120
(pg/ml) 110
100
90

-60 0 60 120 180 240 Tiempo (min)

Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 1970;283:109-15. 38

EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2, LOS EFECTOS DE GLP-1
SOBRE LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN SON GLUCODEPENDIENTES
CUANDO LA GLUCOSA DISMINUYE NO ESTIMULAN MAS LA SECRECION DE INSULINA,
POR LO TANTO NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA

15,0 Placebo

Glucosa
(mmol/l)
12,5 Infusión de GLP-1
10,0 * *
7,5 * *
5,0 * * *
Infusión

Insulina 250
(pmol/l) 200 Cuando la glucosa se acerca a
150 valores normales, disminuye la
100 * * * * * * * insulina
50
*
Glucagón

20
(pmol/l)

Cuando la glucosa se acerca a

15 valores normales, el glucagón
10 * * * * vuelve a aumentar
5
0 60 120 180 240
Tiempo (min)

* p < 0,05 GLP-1 frente a placebo.

n = 10 pacientes con diabetes tipo 2.
La infusión de GLP-1 se realizó el día 1; la de placebo, el día 2.
Adaptado de Nauck MA y cols. Diabetologia 1993;36:741-44. 39
ADICION DE UN INHIBIDOR DE DPP4 A LA MTFORMINA,DA
MEJORES EFECTOS QUE METFORMINA SOLA

Placebo + metformina (n=13)

Sitagliptina 50 mg + metformin (n=15)
desayuno almuerzo cena
240 Dose 1 Dose 2
7:30 18:30 Diferencia en 24-horas
220 promedio glucose: -32.8
Glucosa (mg/dl)

mg/dl
200 (-1.82 mmol/l), P<0.001
180
160
140
120
100

8:00 13:00 19:00 0:00 7:30

Dia 1 Dia 2
Tiempo
Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation; adapted from Brazg et al. ADA. 2005.
Abstract 11-OR
LAS METAS GLUCEMICAS EN EL TTO DE LA
DMELLITUS

IDF ADA AACE ALAD

Glucemia < 100 90 – 130 < 110 < 126

basal mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

Glucemia pp 135 mg/dl < 180 mg/dl < 140 < 180
(2hpp) (1hpp) mg/dl mg/dl

HbA1c < 6.5% < 7% < 6.5% < 7%

ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1)
ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002
ALAD 2000
OBJETIVOS,TIEMPO DE ENFERMEDAD Y TIPO DE TRATAMIENTO

42
POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1C DE LOS ANTIDIABÉTICOS ORALES

ACCIÓN SOBRE
ACCIÓN SOBRE LA REDUCCIÓN DEL NIVEL
CLASE TERAPÉUTICA RESISTENCIA
SECRECIÓN DE INSULINA DE HbA1c
INSULÍNICA

SULFONILUREAS 0/+ ++++ 1% a 2%

GLINIDAS 0/+ ++ 0,9% a 1,7%

METFORMINA +++ 0 1% a 2%
GLITAZONAS ++++ 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE -
0 0 0,5% a 1%
GLUCOSIDASA
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573
Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38
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GRACIAS
PREGUNTAS??????