Análisis del tamaño de partículas en la industria

farmacéutica: principios, métodos y aplicaciones

Andrea Paola Rueda
Mayra Alejandra Sandoval Heilbron
Neiber Nefeth Illueca Rada
Quirian Tejedor Suarez
Definición de tamaño de partícula.
• El tamaño de partícula se refiere a la medición
de las tres dimensiones de estas en los
materiales solidos. Sin embargo, para
partículas no esféricas (irregulares) no resulta
útil este concepto, debido a sus distintos
número de caras y demás irregularidades.
• Para este tipo de partículas irregulares, se
recurre al concepto de diámetro equivalente.

• También se puede medir el tamaño de partícula teniendo en cuenta propiedades como:

volumen equivalente, volumen de sedimentación, masa, densidad, viscosidad,
adsorción, etc.
¿En qué influye el tamaño de partícula?

• Velocidad de disolución y biodisponibilidad de principios activos.

• Tasa de liberación de medicamento para formulaciones de liberación sostenida
y controlada.
• Distribución y deposición in vivo de partículas, velocidad de absorción y tiempo
de eliminación.
• Contenido y uniformidad de dosis y otras propiedades relacionadas con la
estabilidad fisicoquímica.
• Propiedades de flujo y empaque, mezcla y segregación de polvos,
características reológicas de formulaciones líquidas y semisólidas.
¿Para qué se analiza el tamaño de partícula?

• Obtener datos cuantitativos sobre el tamaño medio, la distribución del

tamaño de partícula (PSD) y la forma de los compuestos que se utilizarán en la
formulación farmacéutica.

• Para asegurar la calidad de las formas de dosis final y los sistemas de entrega
de drogas.

• El monitoreo y control del proceso-

Problemas para el análisis farmacéutico.
• Cantidades de muestra limitadas en etapas tempranas del desarrollo de
medicamentos.
• Forma no muy esférica de muchos productos farmacéuticos que conducen a la
interpretación de datos complejos.
• Aglomeración, inestabilidad y otros cambios físicos durante las mediciones.
• Necesidad de desarrollar métodos especializados para el control de calidad, por
ejemplo, en las áreas de productos inhalables y parenterales.
• Retos del análisis en línea como parte del sistema para diseñar, analizar y
controlar los procesos de fabricación.
 TAMAÑO DE PARTÍCULA Y
RENDIMIENTO DEL PRODUCTO
Entregas de drogas respiratorias. ¿Qué factores
influyen en su rendimiento?
1. Distribución del tamaño de partícula (PSD).
2. Geométrica.
3. Aerodinámica.
4. La forma de la partícula.
5. las características de dispersión del polvo.
Distribución del tamaño de partícula (PSD).
Entregas de drogas respiratorias.
Existen tres mecanismos principales de deposición de aerosoles para la
administración pulmonar de fármacos:
• Impactación inercial.
• Sedimentación.
• Difusión browniana
 Entregas de drogas respiratorias. (ejemplo
asma).
El asma es tratada con dos tipos de agentes farmacoterapéuticos:
- Broncodilatadores (agonistas b de acción corta)
- Agentes antiinflamatorios (compuestos esteroideos).

La orientación regional del agonista β2 inhalado a las vías respiratorias

proximales es más importante que la deposición alveolar distal.

Las partículas más grandes son más eficaces y permiten una mayor
broncodilatación.

Los aerosoles extrafinos (MMAD: 1.1Y2.1 µm) tienen un mejor acceso al

pulmón distal.

Las partículas dentro del rango inferior de 1Y5 µm son más deseables
Partículas <0,5 µm es posible se exhalen y esto
para el control de la inflamación. puede representar un problema de dosificación.
Formas de dosificación oral.
El tamaño de partícula tiene una profunda influencia en casi todos los pasos en la
fabricación de tabletas, como lo son:
• El mezclado
• La granulación
• La compresión
• El recubrimiento.
• Los procesos de formación de comprimidos.
Suministro de fármacos oftálmicos, tópicos y
transdérmicos.

• El tamaño de partícula de las formulaciones de liberación controlada oftálmica ha

demostrado ser muy importante para equilibrar la velocidad de liberación del fármaco, la
mejora de la biodisponibilidad, la comodidad del paciente y la facilidad de uso.

• Las nanopartículas (típicamente alrededor de 300 nm) sin bioadhesión pueden eliminarse
del sitio precorneal casi tan rápido como las soluciones acuosas.

• Las micropartículas (diámetro medio de 1Y3 mm) pueden ser más adecuadas para la
liberación controlada, pero la presencia de una fracción de partículas gruesas por encima
de 25 mm las hace menos tolerables y puede causar irritación en el ojo.
Suministro de fármacos oftálmicos, tópicos y
transdérmicos.
Influencia significativa en las vías de penetración cutánea:
• Partículas de más de 10 mm permanecen en la superficie de la piel
• Partículas entre 3 y 10 mm de concentrado en los folículos capilares
• Las partículas de menos de 3 mm pueden penetrar tanto en los folículos como
en el estrato córneo
Formulaciones parenterales.

El análisis del tamaño de partícula normalmente se centra en la detección de

contaminación particulada, donde las posibles fuentes son materias extrañas,
precipitación de fármacos o incompatibilidad de formulaciones.

Dicha contaminación particulada puede conducir a:

• Oclusión vascular.
• Embolia pulmonar.
• Puede disminuir tanto la inyectabilidad como la capacidad de inyección.
• La obstrucción de la aguja debido al bloqueo por una sola partícula o por el
efecto puente de partículas múltiples.
ASUNTOS REGLAMENTARIOS
 Asuntos Reglamentarios

Conferencia Internacional sobre

armonización de requisitos técnicos
para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano.

directrices

Control del análisis de

finalidad

tamaño de partículas

 Economizar recursos humanos, animales y materiales

 Agilizar disponibilidad de nuevos medicamentos
 Mantener garantías de calidad, seguridad y eficacia
 Crear restricciones para proteger la salud pública
Criterios para nuevas sustancias farmacéuticas para
productos farmacéuticos sólidos o en suspensión
Además, la preparación de un documento técnico común para fines de
registro farmacéutico requiere las siguientes secciones de información
para el análisis de tamaño de partículas:

 Descripción del proceso de fabricación y controles de proceso.

 Identificación de la distribución del tamaño de partícula de la
sustancia del fármaco.
 Especificación, y su justificación.
 Procedimientos analíticos, y su validación.
 Resultados de análisis por lotes.
 Identificación de la influencia del tamaño de partícula en el
rendimiento del producto.
MEDIDAS DE TAMAÑO DE
PARTÍCULA
MEDIDAS DE TAMAÑO DE PARTICULAS

Se pueden subdividir en:

• Escaneo de flujo
• Técnica de escaneo de campo

Estas categorías tienen sus ventajas y desventajas

Diámetro equivalente a partículas

• El tamaño de partícula, si se define como una dimensión lineal

Característica, es una cantidad ambigua para partículas no esféricas.

• Se manifiestó en las partículas esféricas y no esféricas

• Se dan dichas desviaciones en las partículas

• Diámetros de partícula equivalentes.
• Estos se dividen en: diámetro volumétrico equivalente y diámetro equivalente
de Stokes.
• Es posible subdividir todos los diámetros equivalentes en dos grupos básicos:
geométrico y conductuales.
• diámetro de partícula equivalente también se puede definir por la técnica de
medición.
• Se requiere una correlación cruzada entre las diferentes técnicas.
Muestreo y dispersión.

• Su objetivo principal es retirar la menor cantidad de material a

granel que pueda proporcionar un PSD representativo.
• Existen problemas de muestreo con polvos farmacéuticos.
• Se recomiendan para el muestreo de polvo apropiado las reglas
de muestreo de Bgolden.
• Las partículas de materiales orgánicos farmacéuticos pueden
ser muy cohesivas y cargadas electrostáticamente.
• Las partículas primarias son débiles y más de naturaleza física.
Muestreo y dispersión
Precisión y principales fuentes de errores

• Cercanía del acuerdo entre los valores que son aceptados como un valor
verdadero convencional o un valor de referencia.
• Una gran desviación de estándar no significa que el instrumento está en error,
pero que un parámetro diferente está siendo medido por el estándar técnica.
• Matemáticamente, la precisión puede definirse como un estándar promedio
𝑆∆𝑃
desviaciones para una serie de mediciones: 𝑆ҧ = σ𝑁𝑃=0 𝑁
• La resolución y el rango dinámico a menudo están inversamente relacionados
entre sí.
• Las fuentes comunes de errores en el análisis de tamaño de partícula son:
Errores instrumentales, errores de interpretación de datos y errores de
operador.
INSTRUMENTACIÓN
 Instrumentación

1. Microscopia y análisis de imagen.

2. Difracción de laser y técnicas de dispersión estática
– Dispersión de luz dinámica(espectroscopia de correlación de fotones)
– Espectroscopia de correlación de fluorescencia.
3. Contador couler(detección de zona eléctrica)
4. Tiempo de vuelo(TOF)
5. Cascade impactor(CI)
MICROSCOPIA Y ANALISIS DE IMAGEN

Permite observar, medir y determina la

forma de las partículas.
Suspensiones
Partículas congeladas sin secar
micrométrico
 DIFRACCION DE LASER

Es un método
Se emplea para La longitud de
rápido, de alta Amplio rango de
medir diámetros onda mas Flexible
precisión, medición
equivalentes común:632.8 nm
reproducible

El patrón de dispersión de la luz de partículas no esféricas es

muy complejo, variando en función del ángulo de dispersión,
tamaño y forma de la partícula, y el índice de refracción
complejo que depende de la refracción de la luz (real)
● técnicas como la dispersión de rayos X (SAXS) y la dispersión de neutrones de ángulo pequeño (SANS)
pero con la aplicación de una longitud de onda de radiación mucho más corta (típicamente varios A °). Esto
permite un aumento de la resolución en la región de nanoescala, posibilitando la observación de coloides,
micelas, laminillas y nanoestructuras similares
DISPERSIÓN DE LUZ DINÁMICA(ESPECTROSCOPIA
DE CORRELACIÓN DE FOTONES)
Las fluctuaciones de intensidades en un ángulo de dispersión en las
suspensiones liquidas, se usan para inferir el tamaño de la partículas o el
diámetro hidrodinámico de las mismas en suspensión.

• sistemas coloides- nanopartículas tales como: emulsiones,

Mide tamaño de • miscelas,liposomas y nanosuspensiones. Al igual que macromoléculas
partículas en:

• las muestra en algunos casos deben diluirse en el caso que se

• requiera medir gotas de las suspensiones para obtener tamaños mas
Desventajas: precisos
ESPECTROSCOPIA DE CORRELACIÓN DE FLUORESCENCIA.

Se emplea para medir: coeficiente de difusión, tamaño y masa de las

partículas, así como ligando de bajo peso molecular de moléculas receptoras
mas grandes en solución.
CONTADOR COULTER(DETECCIÓN DE ZONA ELÉCTRICA)

Es una técnica en la cual se hacen pasar partículas suspendidas en un electrolito

por un orificio el cual esta separados por dos electrodos, en el cual el volumen
desplazado por la partícula genera un pulso de voltaje

• Es útil para la medición de suspensiones no aglomeradas y estables. Se

emplea para determinar el diámetro de volumen equivalente de las partículas.
• Es un método rápido y reproducible.
• No es adecuado para materiales hidrófobos o poco humectados, fármacos
solubles en agua, partículas porosas, aglomerados sueltos.
TIEMPO DE VUELO(TOF)

Es una opción para las mediciones de aerosoles farmacéuticos, ya que mide

diámetros aerodinámicos equivalente.

CARACTERISTICAS: es una técnica de flujo rápido, realiza mediciones de

alta resolución, requiere pequeñas cantidades de muestra.

CASCADE IMPACTOR ( CI)

Se emplea para el control de calidad y el desarrollo de las productos
inhaladores comerciales.
CASCADE IMPACTOR ( CI)

• Se basa en la impactación inercial de

partícula aerosolizadas.

• Se puede controlar la temperatura,

humedad y el diferencial de presión del
inhalador bajo prueba y la velocidad de
flujo.

• La estimación del tamaño de partículas de

basa en la distribución de masa
determinada por análisis químico.
 PREDICCIONES Y CORRELACIONES PARA MEDICIONES
DE AEROSOL
• El diámetro aerodinámico depende de las
propiedades de las partículas (tamaño
geométrico, forma, morfología de la
superficie, densidad) y de la dinámica de
flujo de aire (geometría de flujo,
turbulencia, carácter del corte y arrastre
efectivo). Ejemplo : los polvos de inhalación,
no son esféricos, siempre se aglomeran.

• El diámetro aerodinámico es una función de

la velocidad de flujo de aire Relación del tamaño de partículas de
los colectores y las vías respiratorias
 ANALISIS DEL TAMAÑO EN LINEA, ONLINE Y TECNOLOGIA
ANALITICA DE PROCESO
DISPERSOR
La velocidad y la Tanto el dispersor como los
fiabilidad priman sensores están en la misma
sobre sobre la línea de producción
resolución y la
precisión
SENSORES

Esquema del funcionamiento del equipo de

medición del tamaño de partículas en línea.
Áreas de aplicación:
-Investigación sobre comportamiento de las
partículas-
-Estudios in situ y optimización de procesos de
formación de partículas
-supervisión de procesos industriales
ANALISIS DE DATOS: Interpretación de datos y
presentación para productos farmacéuticos

• Distribución del tamaño de partículas

• Diámetros asociados con la filtración y el tamizado pueden usarse para la
representación del tamaño de formulaciones inyectables y orales.
• Diámetro equivalente aerodinámico para aerosoles
• Diámetro equivalente de sedimentación hidrodinámica para micro y
nanosuspensiones.
• La diferenciación del modelo y el fabricante empleados en cada método, puede
influir en los resultados.