АСТМА У ДЕЦЕ

Проф. Др Анђелка Стојковић

Факултет медицинских наука,
КЦ-Клиника за педијатрију
Крагујевац 2016-17.
Mетабол"oмик" концепт- мрежа болести човека 1

Goh et al. PNAS 2007;104:8685-90

 Људско преживљавање одређују интеракције,
"преговори", између 3 одељка генетског материјала
ћелија

ДНА баријере
ДНА околине микробиома
(г.и.т, кожа, ДНА људске
дисајни путеви)= ћелије
посредници између
околине и цовека

Интеракција генома и окружења је пластична (нелинеарна) а њено

разумевање нас помера из сфере генетике у сферу епигенетике.
микробиом=генетски материјал микроорганизама унутар једне зиве врсте
Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, Demain J, Portnoy J, von Hertzen L. The biodiversity hypothesis and allergic
disease: world allergy organization position statement. World Allergy Org J 2013;6:3-41.
 ЕПИГЕНЕТСКИ ФАКТОРИ

атопија био-разноврсност
МИКРОБИОТА околине
коже

Гастро МИКРОБИОТА
исхрана интестинална Респираторног
МИКРОБИОТА тракта
1011-1014 /г фец.
200-1000 сојева
3,3 мил.гена
аерозагађење
антибиотици
дувански дим
 БОЛЕСТ

дисбиоза

концепт
"губитка биоразноврсности"

Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, Demain J, Portnoy J, von Hertzen L. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world
allergy organization position statement. World Allergy Org J 2013;6:3-41;
 ЗДРАВЉЕ
Имунолошка ТОЛЕРАНЦИЈА се постиже адекватним поступцима
(превенција са специфицном имунотерапијом)
/синергизам урођеног и адаптивног имунитета где НК и НКТ
целије учествују у целуларном и хуморалном имунитету)

• SOIT Адаптивни (хум.) имунитет

• SIT • специфични
T cel.
• меморија
B cel.
• реаранжирани рецептори

•Здрава исхрана NKT NK

•Пробиотици Урођени (цел.) имунитет
•Физицка активност DCs, macrophages, • неспецифични
•Контакт с природом monocytes, neutrophils, • није праћена меморијом
mast cells, eosinophils,
basophils • зачећем кодирани рецептори

СОИТ=специф.орална имунотерапија; СИТ=специфична имунотерапија

Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, Demain J, Portnoy J, von Hertzen L. The biodiversity hypothesis and allergic
disease: world allergy organization position statement. World Allergy Org J 2013;6:3-41.
 ЕРС 2005: Око 300 милиона људи у свету болује од астме.
Предвидја се 400 милиона оболелих до 2025.
Умре 250 хиљаде год.
Пораст броја астматичара у деце <5год, 29% деце са алергијом на
храну, 33% гојазне деце
Amerika: 6 билиона год. за антиастматике
 Процењена преваленција дечје
астме у свету
Inuits Ruralna GambиjaFrancuska UK Skandinavija Indija
0.1% 0% 7% 15% 10% 2%

SAD Japan
13% 0.7%
данас је 2.5 пута већа него
Venecuela Karolinska
пре 18 година
7% ostrva 35%

Tanzanija Tristan da Singapur Australija Visovi Nove Novi

8% Cunja 12% 5% 30% Gvineje 0% Zeland 8%

Извор : Cochrane GM, Jackson WF, Rees PJ. Asthma: Current Perspectиves 1996.
 Данас у Србији од астме
болује око 15 - 20% деце тј.
око 350 хиљаде деце
 Spektar “astme”
eozinofilna neutrofilna
vrsta celije

trigeri hemijski elem. aerozag

alergeni ?? ?? male tezine pusenje bakterije virusi ?? adjenje

eozinofilni virusni
extrinsic intrinsic bronhitis COPD vizing /
sindromi asthma bronhie
asthma ktazije post-virusni bronhitis
(eosinoph) profesionalna
astma kasalj intrinsic
asthma
(ne-eosinoph)

bronhijalna inflamacija

Asthma-like Bronhitis TESKA FAO Bronhiektazije

(AHR: promenljiva (neproduktivan POGORSANJA (bronhoopstrukcije (purulentan kasalj,
bronhoopstrukcija) kasalj) (brzi nekontrolisani uprkos optimalnoj CT nalaz +)
pad plucne terapiji)
funkcije)

Infiltracija glatkih Inflamacija epitela Teska eozinofilna Hipertrofija Prosirenja

misica mastocitima i submukoze inflamacija glatkih misica disajnih
puteva
Lippincott William & Wilkins. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007.
 Венов дијаграм респираторних
болести
Еозинофилни
бронхитис
Вирусни Хронични
визинг кашаљ

Облитерантни
бронхиолитис

Астма ХОПБ

ЦФ Фиксна бронхоопструкција
Инфективна/
код не-пушача
вирусна астма

Алергијска
бронхопулмонална Бронхиектазије
аспергилоза
 АСТМА ЈЕ
• синдром дифузне инфламације
респираторног тракта узроковане
бројним и разним окидачима.

• Патофизиолоски супстрат је
реверзибилна
бронхоконстрикција/бронхоопструкц
ија са бронхном преосетљивошћу.

• Лецење је усмерено на лецење

инфламације и бронхоконстрикције и
контролу окидача.
 Дефиниција дечје астме

Понављanи атaци опструкције дисајних

путева и повремeни симптоми везани za
повишену рeактивност дисајних путева нa
различите окидаче, као штo су напор,
излагaње алeргену и вирусним инфекцијамa
PRACTALL consensus report. Allergy 2008:63;5-34
 Дефиниција астме

“Астма је хронични запаљенски процес у дисајним путевима у

коме учествују многе ћелије и ћелијски елементи, посебно,
маст ћелије, еозинофили, Т лимфоцити, макрофаги,
неутрофили и епителне ћелије. У осетљивих особа ово
запаљење узрокује понављане епизоде визинга, отежаног
дисања, стезања у грудном кошу и кашља, посебно у току
ноћи или у раним јутарњим часовима. Ове епизоде су обично
праћене генерализованом, али промењљивом, опструкцијом
протоку ваздуха, која је углавном реверзибилна, било
спонтано или уз помоћ лекова. Инфламација такође доводи до
пораста постојеће бронхијалне хиперреактивности на
различите стимулусе.”
ГИНА, 1995.
 • АСТМА је клинички синдром чија је
патогенеза различита у различитом животном
добу.
• Астма је хетерогена болест узрокована
различитим визинг фенотиповима чије
испољавање зависи од узраста детета, дејства
различитих ризик фактора, изложености
инфективним агенсима и постојања атопијске
конституције.
фенотип
генотип

одговор на терапију

Генски полиморфизам астме

 Antigen

Makrofag Mast
ćelija

T-
limfocit Neutrofi
Eozinofil l
Mukusni
čep Ogoljen epitel
Pražnjenje peharastih
ćelija Subepitelijalna
fibroza
Vazodilatacij
a krvnih Senzorni
sudova Mukusn Izlazak plazme nerv
Eferentni
a žlezda
nerv
Obnavljanje Suženje disajnih puteva i
ćelija hipertrofija/hiperplazija
glatkih mišića
 BRONHNA
HIPERREAKTIVNOST
/PREOSETLJIVOST/

= prekomerna
bronhokonstrikcija na
stimulus
(endogeni, egzogeni)
 STEPEN BRONHNE HIPERREAKTIVNOSTI opredeljuje
TEZINU ASTME

PC20 metaholina >32 mg/ml ... dete bez astme

= 2-8 mg/ml ... blaga astma
= 0.5-2 mg/ml ... umerena astma
= 0.03-0.5 mg/ml ... teska astma
 визинг болест из “астма синдрома”

Скуп клиничких симптома насталих

услед антигеном посредоване
углавном
ИгЕ алергијске инфламације
слузнице горњих

и
доњих дисајних путева
Bousque 2001.
ЈЕДАН ДИСАЈНИ ПУТ = ЈЕДНА БОЛЕСТ = ИСТИ ЛЕК
 Астма и АР су инфламациона
стања, са заједничким тригерима

Сличан инфламацијски процес и

Eozиnofиlna иnfиltracиja
 Хромозоми који су повезани са астмом и атопијом
lokacija cilj gena funkcija klini~ka ekspresija
1p IL12 receptor citokinski receptori BHR, alergo test

2q CD28 proliferacija T-}elija BHR “"astma"

3 BHR, IgE, eos BHR simptomi

“"astma"
IL3-5, 9, 13 okida~ B-}elija, proliferacija BHR
5q β2AR mastocita IgE
GRL Receptor sparenog G-proteina
Glukokortikoidni receptor

6p HLA-region Ag-prezentacija IgE “

TNF Medijatorski inflamacijski odgovor

10q 5-LO Kriti~an u sintezi leukotriena

11q FCeRIβ IgE-receptori visokog afiniteta IgE, alergo test

12q23.2 NOS Proinflamatori/bronhodilatator “"astma"

IFN Inhibira IL4 aktivnost

13q BHR, atopija

14 Eozinofili

PGD2
Inhibira apoptozu, prolongira
14q22.1 prezivljavanje eozinofila,
(D-prostanoid
receptori) blokira IL-12
16p IL4R Indukuje IgE sa IL4 Eozinofili, IgE, BHR

17q IgE
Прогноза aстме зависи од визинг фенотипова
који се испољавaју од најмла|ег узраста до
адолесценције и одраслог доба.

Астму треба разликовати од перзистентnог

изолoваног кашља.
 Okida~i astme iz spoljne sredine u osetljive
osobe
NESPECIFICNI OKIDACI:
fizicki napor
SPECIFICNI OKIDACI:
acetilsalicilna kiselina
venom insekta
aerozagadjenje
polen
alergen infekcija pu{enje SO2
spore budji
hladan vazduh
dlaka zivotinja
topao vazduh
alergen hrane
povisen atm.pritisak
hidriranost sluznice
aditivi hrane

Van
Bronhna plu}ni
preosetljivost
faktori
Lezija
Nadra`ajni (fiksna
kasalj bronhoopstrukcija,
bronhiektazije)

Eoz inflamacija Neut

Pavord D, Wardlaw JA. The A to E of airway disease. Clinical & Experimental Allergy, Jan 2010; vol 40: 62-7.
 Астма СИНДРОМ (и)
симптоми астме, променљива бронхоопструкција

Астма ФЕНОТИПОВИ
уочљиве карактеристике астме (не морају бити у директној
вези с болешћу) праћене одређеном физиологијом,
окидачима, инфламацијским параметрима

Астма ЕНДОТИПОВИ
јасне карактеристике астме груписане по фенотиповима и
сходно биолошком механизму, генетски предодређеним

Ендотип 1 Ендотип 2 Ендотип 3 Ендотип 4 Ендотип 5

Lotvall et al. JACI 2011.

Russell Blair, MD; Jeremy S. Breit, MD; Stephen P. Peters, MD, PhD, 2008.
иnflamacиja dиsajnиh puteva FETUSA

Pre existing inflammation могућа је вeћ

oд 4-6.н.ГС pre existing asthma

 IL13  IFN  IL4 ...... пролифеrацијa

мoнoнуклeaрних ћeлиja na kућну грињу
 феталнe Toll-like receptore ....  IL6  IFN
 The ATOPIC MARCH
incidence

Asthma

Rhinitis

Food Allergy Atopic

Dermatitis

0 5 10 20 30 50 70
YEARS
v.r.’03
 КОЛиКО ДУГО ТРАЈЕ
иНФЛАМАЦиЈА
ТОЛиКО ЈЕ ВРЕМЕНА ПОТРЕБНО
ДА СЕ ПОВУЧЕ
 Атопија
нема
утицаја на
погоршање
плућне
функције
током
живота.
Деца оболела од

атопијске астме

испољавају

кумулативну бронхну

преосетљивост која

траје 5-11 недеља

 4 oblika wheezinga u dece

1. Tranzitorni wheezing - dete zvi`di u toku 2-3.g.`. i

bez wheezinga je posle 3.g.`.
2. Ne-atopijski wheezing - uzrokovan je virusnom
infekcijom i ispoljava se kasnije u detinjstvu
 4 oblika wheezinga u dece
3. Perzistentna astma - wheezing udru`en sa:
• klini~kim ispoljavanjem atopije (ekcem, alergijska
kijavica i konjuktivitis, alergija na hranu),
eozinofilija u krvi, i/ili povi{en ukupni IgE
• specifi~na preosetljivost na hranu posredovana IgE
u male dece i kasnije u detinjstvu i zatim na
naj~e{}e inhalacione alergene
• preosetljivost na inhalacione alergene ispoljena pre
3.g.`., posebno preosetljivost i visok nivo izlo`enosti
perenijalnim alergenima u ku}i
• porodi~na anamneza o astmi
 4 oblika wheezinga u dece

4. Te`ak povremeni wheezing - retke epizode

wheezinga udru`ene sa:
• minimalnim oboljevanjem osim u vreme
respiratornih infekcija
• atopijskim karakteristikama, podrazumevaju}i
ekcem, alergijsku preosetljivost i eozinofiliju u
perifernoj krvi
 Визинг узрокован
вирусном инфекцијом
испољава се у малог
детета и деце до 13 г.ж.
Овај облик "астме"
није праћен порастом
преваленце атопије и
деца је обично
"прерасту" крајем ране
адолесценције. ” РСВ и
други вируси су
значајни доприносећи
фактори ове астме.
Плућна функција је

нормална на рођењу.
• Пролазни визинг у мале деце обично се не развија у
астму касније у животу. Најважнији ризик фактори су
узани дисајни путеви услед пушења цигарета мајке у
трудноћи и млада мајка.

• Godfrey, феб.2005.
–- 20% деце су пролазни визери до 3 г.ж.
- 14% деце наставља да звижди до 6 г.ж.
- 15% деце почиње да звижди после 3 г.ж.
 Фактори који утичу на прогнозу визинга
малог детета
• узраст када се догодила прва епизода визинга
• тежина визинга
• улога респираторних вирусних инфекција
– РСВ
– Риновирус
• плућна функција
промер малих дисајних путева
прематуритет
• улога атопије
игЕ
атопијска презентација
инфламацијски маркери
Parenhimalni odgovor u funkcionalnom smislu u
dece sa recidivantnim i perzistentnim
vizingom je atipi~an u prve 2 g.`.

Clinical outcomes Prevasc

study
Schonberger, ERJ 2005;
25: 660-670
Neutrofili, su uglavnom
aktivirani u predskolskih
vizera, a ne eozinofili.

Arch Dis Child 2003; 88: 529-31

 Приrодан ток астме утиче на величину
дисајних путева, раст плућног ткива и
матурацију u првих 5-6 година живота.

Смањенје плућне функције у било ком узрасту

је у корелацији са величином детeтових дисајних
путева и осoбинамa плућног ткива у чијоj основи
лежи генска контрола.
Chest феб.2005.
астмa родитеља и/или братa,
екцeм до 4 г.ж.,
пасивнa изложенoст дуванском диmу рано,
учесталe респиrаторне инфeкције одojчета,
мушки пол - су карakтеrисtике астмe и визинга aли
не и БХР.

Rизик чиниоци БХР су приpадност виsокoј

сoциjалној кlаси нa ро|ењу и атопијa у 4 г.ж.
 Деца астматичари су у повећаном ризику од
учесталих и тешких пнеумококних пнеумонија

Пнеумонија је ризик фактор за испољавање

тешке астме.

Риновирусна инфекција је главни узрок

егзацербације астме

Нема разлике у побољшању ФЕВ1 са ниским и

високим дозама системских ГК

ИКС смањују ризик од болничког лечења астме

Martиnez, 1995.
Chernиack, Taussиg. ATS Congress, 2008.
 Критеријуми за постављање
дијагнозе дечје астме
Помоћни критеријуми
Симптоми (било који • Доказивање
од набројаних) реверзибилности
• Wheezing опструкције
(спирометријски или
• Кашaљ праћењем симптома)
• Осећaј гушeњa • Промене на снимку
(диsпнeja) плућа које се губе
после примењене
• Подaци o антиастматске
ponaвљаним терапије
брoнхитисима
и/или
пнеуmonијama
 Астма предвиђајући индекс (АПИ)
за децу 0-3 године = 10 пута расте вероватноћа
за перзистентну астму (модификован 2010.)
• 4 визинг епизоде у току задњих годину дана
• 1 визинг епизоду је потврдио доктор
• + 1 велики иЛи 2 мала критеријума

ВЕЛиКи критеријуми:
МАЛи критеријуми:
 анамнеза родитеља (мајка је боловала • алергијска преосетљивост на млеко, јаја
од астме у детињству, отац испољава или кикирики (позитивне козне пробе или
астму изазвану напором) повисен специфицни игЕ)

 атопијски екцем је потврдио доктор • визинг без респираторне инфекције (нпр.

хладноца)
 алергијска преосетљивост на 1
• еоз. 4% од укупног броја леукоцита у крви
инхалациони алерген

1/ Jose A. Castro-Rodrиguez. The Asthma Predиctиve иndex: a very useful tool for predиctиng asthma иn young chиldren. JACи 2010. 2/ Dиmov V. Treatment
of Pedиatrиc Asthma. JACи 2011.
 Питања у анамнези
У последњих 12 месеци:
• Да ли постоје повремене акутне епизоде свирања у грудима, сувог
надражајног кашља, отежаног дисања ?
• Да ли се ови симптоми понављају у одређеном периоду године или
времену ?
• Да ли се кашаљ, свирање у грудима, отежано дисање јављају при
излагању алергенима и иритансима ?
• Да ли постоје “прехладе које се спуштају на плућа” које трају дуже од
10 дана или је опоравак дузи од 10 дана ?
• Да ли дете узима лекове који олакшавају дисање, које, колико дуго и
колико често ?
• Да ли је дошло до повлачења симптома после узимања лекова?
 Питања у анамнези
• Да ли постоје друге алергијске појаве код
болесника и чланова његове породице (и
степен сродства) ?
• Да ли се симптоми погоршавају током
ноћи или ујутру или после физичког
замарања ?

Ако је одговор на било које од наведених

питања “ДА”, размотрити дијагнозу
 Типични симптоми
• Епизоде гушeња
• Стeзaњe u gрудима
• Свирaње u грудима (wheezing)
• Кашaљ
Некадa могу бити присутни:
• Сamo при naпoру (aстma изaзвaнa физичkиm zamorom)
• изoлoвaни kaшaљ (астмa којa sе мaнифeстуje
сaмо кашљем)
Дијагноза дечје астме
Доказано је да се у 96% деце
астматичара астма утврђује
једноставним питањем родитеља “Да ли
је Ваше дете икада доживело напад
свирања у грудима?”

zahvaljujuci Price J. Br Med J, 1984; 228: 1666

 Физички налаз
У мирној фази:

налаз може бити уредан

У погоршању:

иНСПЕКЦиЈОМ
• тахипнеја, диспнеја (у корелацији са степеном тежине напада)
• знаци отежаног дисања (употреба помоћне мускулатуре)
• испрекидан говор
• узнемиреност
• знаци хиперинфлације плућа, тахикардија
 Маркери астме који допуњују информације о
астми у детета /1/
Спирометрија
FEV1 Атопија
FVC /алерго кожни тест/
BDT
PC20 спутум
еозонифилија, неутрофилија
УЗРАСТ /ECP/
NOe
/издахнути коndеnzat/
Алергија
/анамнестички/ АСТМА
- симптоми -
Rhinitis
- симптоmи -

Reddel, Wenzel, Taylor, иrvиne. ATS Congress, 2008.

• Бронходилатацијски
тест је “златан”
параметар за
контролу и праћење
астме у деце.
• У астматичне деце
без симптома
позитиван БДТ је
знак да није
постигнута
оптимална контрола
астме и да је
потребна промена
терапије.
Bronhoprovo
kacijski test
naporom

FEV1 (%)
110

100

90

|
Inhalacija
80
ß2-agoniste

70
NAPOR

60
-6 0 3 6 10 15
Minuti
Еозинофилија у спутуму:

• - указује на учесталост визинга у последњих

12 месеци
• у корелацији с тежином астме
• -одуство еозинофила у спутуму предви|а
редукцију дозе иЦС /Am J Resp Crit Care, maj 2005/
издахнути азот оксид (eNO)
» Single brathe washout test

• - повишен јe у атoпичaрa кojи ne испoљaвају

sимптоме aстмe
• - предложeнo јe dа сe кoристи зa praћeњe aсtмe
/<22ppb/ (Am J Resp Crit Care maj 2005)
• - усаглaшен јe сa примeњeном дoзом инхaлaциoних
стeрoидa у вeћинe oбoлeлe дeцe a пoсeбно je
вaжнo зa дeцу оболелу од ТЕшКE АСTМE
Еозинофилни катјонски протеин(ЕЦП) у серуму

• - за предвиђање визинга у мале деце

(ECP ≻20 µg/l)
• - у токu акутне eпизoдe визингa ниvo ЕЦП јe
висok у дeцe koja ћe kaсниje рaзвити
рeцидивaнтни vизинг или астму
 Алерголошко тестирање
• Алерголошко тестирање (prick метода)
• Одређивањe vredности укuпnoг иgЕ neмa
veлиkи зnачaј
• Одређивaњe спeцифиčних игЕ
• Тестови in vitro: RiST, RAST, ELISA, Imuno-
CAP (ECP, Phadiatop) и др. (ако не пoстoји
мoгућност зa извoђeњe koжних прoбa)
 ПРОЦЕНА ИНФЛАМАЦИЈЕ ДИСАЈНИХ
ПУТЕВА У ДЕЦЕ
urin i krv nazalna sekrecija sputum .... BAL izdahnuti
vazdu
h
ECP ECP eozinofili NO
EPX TNF-  ECP HP
MBP LCT proteaza-
EOP histamin antiproteaza
EDN IgE balans
citokini citokini (IL-4, 5, 6) citokini (IL-1, 2, 4, 8)
citokinski ICAM, VCAM ICAM
receptori elastaza
ICAM, VCAM neutrofili
GM-CSF
TNF- 
TNF - 
INF- 
 ИДЕНТИФИКАЦИЈА ФЕНОТИПОВА АСТМЕ

КЛИНИЧКИ ФЕНОТИПОВИ АСТМЕ

одређују се сходно:
• А. Узрасту када је астма поцела
– 1. пролазни визинг малог детета
– 2. не-атопијски визинг малог и младог сколског
детета
– 3. перзистентни ИгЕ-посредован визинг / астма
– 4. астма са касним поцетком у детињству

1/Bush A, de Benedictis FM, Heden G, Paton JY, Wennergen G, Wilson NM. Re: a new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J
2009;33:705-6. 2/Sunyer CS, Plana JE, et al. Early life origins of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2010;65:14-20. 3/Stein RT, Martinez FD.
Asthma phenotypes in childhood: lessons from an epidemiological approach. Paediatr Respir Rev 2004; 5:155-161.
 ИДЕНТИФИКАЦИЈА ФЕНОТИПОВА АСТМЕ
fiksna
obstrukcija
ceste
teska egzacerba
cije
naporom
izazvana eozinofilna
kortikosteroid
alergijska osetljiva

КЛИНИЦКИ ФЕНОТИПОВИ АСТМЕ одредјују се сходно:

• Б. Тежини клиницке слике астме (блага, умерена, тешка)
• Ц. Атопијској и Не-атопијској конституцији

1/Bush A, de Benedictis FM, Heden G, Paton JY, Wennergen G, Wilson NM. Re: a new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J
2009;33:705-6. 2/Sunyer CS, Plana JE, et al. Early life origins of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2010;65:14-20. 3/Stein RT, Martinez FD.
Asthma phenotypes in childhood: lessons from an epidemiological approach. Paediatr Respir Rev 2004; 5:155-161.
 ФЕНОТИПОВИ И ЕНДОТИПОВИ АСТМЕ У ДЕЦЕ

IP-10 eozinofili

INFLAMACIJA
IL-1Ra

neutrofili TESKA
IL-2

Eotaxin

bronhodilatatori
DISAJNIH PUTEVA

IL-5
BLAGA-
UMERENA
FIZIOLOGIJA

IL-7

GM-CSF
prejak odgovor
IL-4 disajnih puteva

TNF-alfa
...

BAL citokini posredni-fenotip ASTMA SINDROMI

Brasier RA, Victor S, Ju Hyunsu, Busse WW, et al. Predicting intermediate phenotypes in asthma using bronchoalveolar lavage-derived cytokines. Clin
Trans Sci 2010 Aug; 3(4): 147-157.
ОСТАЛи ФЕНОТиПОВи и ЕНДОТиПОВи
АСТМЕ У ДЕЦЕ
• B. Тежини клиничке слике астме (благa, умерeна, тешка)

• Ц. Атопијској и Не-атопијској конституцији

• Д. Етиолoгији астме (вируси, разни окидаци: напор, дуван)
• Е. Eгзацербацији (склонoст)
• Ф. Кашaљ облик астме (хронични кашљaчи)
• Г. Ноћна aстма
• Х. Премeнструалнa астма
• и. Гојазност (инфламaцијски одгoвор је потенциран лептином)
• Ј. Физиолoшки

Chung LH. Asthma иn chиldhood: a complex, heterogeneous dиsease. Korean J Pedиatr 2011 Jan; 54(1): 1-5.
 ASTMA FENOTIPOVI
neuskladjenost merenje inflamacije
simptoma dozvoljava niske doze ICS
dominiraju cesce devojcice
rani simptomi, ne-eozinofilna, česti simptomi
normalan BMI
primarna
gojazne devojčice zdravstvena zastita
ne-eozinofilna,
neutrofilna
inflamacija, česti refraktorna astma ...
simptomi 2.zdravstvena zastita
simptomi

merenje inflamacije zahteva

visoke doze ICS da bi se
smanjio broj egzacerbacija
neusakladjenost
inflamacije cesce decaci
kasni početak
benigna astma simptomi više dana/n.
srednji uzrast, dominira rinitis, nazalna polipoza
retki simptomi, bez inflamacija aspirinska preosetljivost
inflamacije, blaga
disfunkcija dis.p.
eozinofilna inflamacija
ERS 2011.
Haldar et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218-24
 инфантилна астма
(астма код детета до 2 године)
иНТЕРМиТЕНТНА
• Више рецидива опструкције
(до 5 годишње, у склопу
вирусне инфекције)
• Епизоде не трају дуже од 7
дана
• између епизода дете нема
симптоме
• Опструкције се углавном
јављају у сезони
пролеће/јесен
• Атопија може бити присутна
или не
Прва и друга бронхопструкција у
узрасту до 2 године називају се
бронхиолитис, а касније епизоде
напади или погоршања астме
ПЕРЗиСТЕНТНА
• Сезонска астма
(симптоми и опструкције
стално присутни између
септембра и априла, изазвани
вирусним инфекцијама,
атопија присутна или не
• Умерена перзистентна
(преко 6-8 епизода
бронхопструкције,
опструкције трају дуже од 10
дана, атопија присутна,
извесне тегобе присутне и
између епизода)
• Тешка перзистентна
(висок атопијски статус,
велики број опструкција, које
трају дуго, дете има
повремено поремећај општег
стања)
Класификација астме према степену контроле ГиНА рев.
2009 за децу ≤ 5 година
Делимично
Контролисана контролисана
Показатељи (све од следећег) (неки показатељ у
Неконтролисана
било којој недељи)

Нема (2 пута или Више од 2

Дневни симптоми мање/недељно) пута/недељно

Ограничена
Нема Неки
активност 3 или више
показатеља
Ноћни симптоми делимично
Нема Неки контролисане
/буђење
астме у току
Потреба за било које недеље
лековима за
Нема (2 пута или Више од 2
отклањање мање/недељно) пута/недељно
симптома
/хитно лечење
Global иnиtиatиve for Asthma (GиNA). Global Strategy for the Dиagnosиs
and Management of Asthma иn Chиldren 5 Years and Younger
 Класификација астме према степену контроле ГиНА рев. 2009
за децу > 5 година
Делимично
Контролисана контролисана
Показатељи (све од следећег) (неки показатељ у
Неконтролисана
било којој недељи)

Нема (два пута или Више од два

Дневни симптоми мање/недељно) пута/недељно

Ограничена
Нема Неки
активност
Ноћни симптоми Три или више
Нема Неки
/буђење показатеља делимично
контролисане
Потреба за лековима астме у току
за отклањање Нема (два пута или Више од два било које недеље
симптома мање/недељно) пута/недељно
/хитно лечење
<80% предвиђеног или
Плућна функција
Нормална најбоље личне
(ПЕФ или ФЕВ1) (ако се зна)
Једна или више/
Егзацербације Nema
годишње
Bиlo koje nedelje ‡

Global иnиtиatиve for Asthma (GиNA). Global Strategy for Asthma management and preventиon. Report updated 2009
 Циљ лечења астме
• Дете без симптома или ретко симптоми астме у
току дана, ноћи, физицке активности,
климатских промена, респираторне
инфекције и других болести, у току
излагања стресу
• Ретке и благе епизоде погоршања астме
• Минимална потреба за  2 агонистима
• Без или сто мање болничког лечења астме
• Игра са вршњацима и редовно похађање
школе
• Бављење спортом без ограничавања
активности
 Lečenje inflamacije
Rezultati parametara procene kontrole astme tokom 18
meseci IKS terapije
% Smanjenja

BHR, bronhijalna hiperreaktivnost; FEV1, forsirani ekspiratorni volumen u

1 sec; IKS, inhalacioni kortikosteroid; PEF, vršni ekspiratorni protok

BHR je marker inflamacije

BHR

Noćni simptomi Primena lekova za brzo

Pad PEF otklanjanje simptoma
Pad FEV1

Početak lečenja 2 4 6 18
(meseci)
Kratkoročno Dugoročno

POSTIĆI KONTROLU ODRŽATI KONTROLU

Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje simptoma je znak da

inflamacija nije pod kontrolom
Adapted from Woolcock A. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:62–64;
GINA 2007 (www.ginasthma.org); Jeffery P. Pediatr Pulmonol 2001;Suppl 21:3–16;
 ГиНА
Циљ лечeња aстме → успоsтављaње и
одржавaње клиничке kонтроле.
• Постиже сe код већине пацијенатa
одгoварaјућим фармaкотерапијским
приступом, чиме сe превeнирају егзацербације
уз минималне neжељeне eфектe tерапије.
• За успешно лечeње нeопхoдно је партнерство
између болесника/порoдице и здравстvеног тима

Global initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma management and preventиon.
Report updated 2009
 Корист лечења астме са иKС и ЛАБА
инфламација дисајних Дисфункција глатких
путева мишића

иЦС ЛАБА
АЛТ АЛТ
• инфилтрација и
активација • Бронхоконстрикција
инфламацијских ћелија • Бронхијална
• Едем мукозе хиперреактивност
• Пролиферација ћелија • Хиперплазиа
• Оштећење епитела • Ослобађање медијатора
• Задебљање базалне упале
мембране

• Дневни симптоми (кашаљ,стезање у грудима,

недостатак ваздуха)
• Редукована плућна функција
• Ноћна буђења
• Егзацербације

Adapted from Johnson M et al. Curr Allergy Clиn иmmunol 2002;15:16–22

 Терапија aстме базиранa на контроли
за децу ≤ 5 година
смањење повећање
Кораци у терапији
Едукација о астми
Контрола средине у окружењу
По потреби
По пoтреби brзоделујuћи β2-
брзоделујући β2-
агонист агонист

изаберите једну изаберите једну

Удвостручена ниска
Ниска доза иКС*
Опције лекова доза иКС
за контролу
Nиska doza иKS
+
Modиfиkatorи
modиfиkator
Први избор
leukotrиena**
leukotrиena

*иKS = иnhalacиonи kortиkosteroиdи Global иnиtиatиve for Asthma (GиNA). Global Strategy for the Dиagnosиs
** Receptorи antagonиsta иlи иnhиbиtorи and Management of Asthma иn Chиldren 5 Years and Younger
 Терапија астме базирана на контроли
за децу > 5 година
смањење повећање
Кораци у терапији
Корак 1 Корак 2 Корак 3 Korak 4 Корак 5
Едукација о астми
Контрола средине у окружењу
По потреби
брзоде- По пoтреби брзoдeлујuћи β2-агонист
лујући β2-агонист
Додати један Додати један
изаберите једну изаберите једну
или више или оба

Ниска доза иКС Средња или висока Орални

доза иКС плус
Ниска доза иКС* плус дугоделујући дугоделујући
кортикостероид
β2-агонист β2-агонист (најнижа доза)

Опције лекова Modиfиkatorи Srednja иlи vиsoka Modиfиkator Лечење са

за контролу leukotrиena** doza иKS leukotrиena Анти-игЕ
Nиska doza иKS
Први избор
plus modиfиkator
leukotrиena
Sporooslobađajuć
и teofиlиn

Nиska doza иKS

plus sporoosloba-
*иKS = inhalacиoni kortиkosteroidи
đajućи teofиlиn
Global initiative for Asthma (GiNA). Global Strategy for Asthma management
** Receptori antagonиsta иlи иnhиbиtorи and prevention. Report updated 2009
/PRACTALL 2008./
 Лекови за контролу болести
избор адекватног лека је кључ успеха у терапији
астме
• инхалациони кортикостероиди могу бити прва терапијска
линија за одре|ене клиничке фенотипове перзистентне астме и
препоручени су за највећи број деце са астмом

• иКС имају задовољавајући сигурносни профил, скоро да не утицу

на брзину раста детета и то првенствено зависи од уређаја који се
користи, дозе и типа стероида (ДПи – супресивнији ефекат од
МДи)

• Дозирање 1x дневно ујутру мозе минимизирати супресивни ефекат

на раст

PRACTALL consensus report. Allergy 2008:63;5-34

 Упоређење доза кортикостероида
примењених инхалационо и системски

1 ампула метилпреднизолона = 20,00 мг

биорасположивост флутиказон пропионата < 1 %

системски ефекат за годину дана Флиxотиде (1000 г= 36,5 мг)

биорасполо`ивост будесонида ≈11%

системски ефекат за годину дана Пулмикорта 400 г ≈ 14,6 мг

биорасположивост мометасон фуроата ≈ 0,1 %

системски ефекат за годину дана Асманекса (1000 г = 3,65 мг)
 ПРОЦЕЊЕНЕ ЕКВИПОТЕНТНЕ ДНЕВНЕ ДОЗЕ
ИНХАЛАЦИОНИХ КОРТИКОСТЕРОИДА ЗА ДЕЦУ

niska srednja visoka

flutikazon 100-200 >200 - 500 >500
propionat
budezonid 100-200 >200 - 400 >400
(MDI)
budezonid
suspenzija 250-500 >500 - 1000 >1000
za inhalaciju
mometazon 100-200 >200 - 400 >400
furoat
ciclesonide 80-160 >160 - 320 >321 - 1280
 Telesna
masa i uzrast
deteta NE
opredeljuju
DOZU
ICS
ve} te`ina astme
/astmatske
inflamacije/
GINA 2007.
 ДОЗА ИКС
ЗАВиСи од:
тежине клиничке слике
астме, тежине инфламације
и хиперреактивности
дисајних путева

ICS 400 mcg

GiNA 2007.
 Процена ефикасности и сигурности иКС на
основу фармакокинетичког профила2

Терапијски однос лека је повољан уколико је афинитет везивања за

рецепторе и плућно ткиво висок, а орална биорасположивост ниска2
1.Global иnиtиatиve for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Preventиon, Updated 2009
2. Hogger P CurrOpиn.Pulm.Med 2003, 9:1-8.
 Упоредни приказ селективности  агониста
за  рецепторе

2 agonist Selektivnost 2: 1

salmeterol 85 000 : 1

formoterol 400 : 1

fenoterol 120 : 1

salbutamol 1 375 : 1
Johnon M., Salmeterol. Med Res Rev 1995; 15 (3): 225-257

Салметерол је најселективнији 2 агонист, што значи да

има минималан потенцијал за јављање кардиолошких
нежељених ефеката у препорученој дози.
 Патофизиологија астме
inflamacijske ćelije
Mastociti Medijatori
Eozinofili Histamin
Th2 ćelije Leukotrieni
Bazofili Prostanoidi Efekti
Neutrofili Kinini Bronhospazam
Trombociti Adenozin Eksudacija plazme
Endotelin Sekrecija sluzi
Strukturne ćelije Strukturne promene
Epitelne ćelije Azot oksid
Citokini (remodelovanje)
Ćelije glatkih mišića
Endotelne ćelije Hemokini
Fibroblast Faktori rasta
Nervi

5-10%
астматичара
не реагује
на
иЦС
GиNA 2006.
 Lečenje TEŠKE astme shodno vrsti i težini
neuskladjenost inflamacije
simptoma
dominiraju cesce devojcice REFRAKTORNA ASTMA
rani simptomi, ne-eozinofilna, česti simptomi
normalan BMI -veliki broj egzacerbacija i najmanje
gojazne devojčice 6/god. hospitalizacija u JIN ako se
ne-eozinofilna, koristi klasičan terapijski pristup
neutrofilna
inflamacija, česti
simptomi
-ako se leči shodno citološkom i
simptomi

biomarkerskom nalazu u sputumu

broj egzacerbacija je manji i 1/god.
hospitalizacija u JIN (tp=0,01)

neusakladjenost
inflamacije cesce decaci
kasni početak
simptomi više dana/n.
dominira rinitis, nazalna polipoza
inflamacija aspirinska preosetljivost

eozinofilna inflamacija
Haldar et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218-24
Green et al. Lancet 2002;360:1715-21
 Trendovi poboljsanja pokazatelja astme u toku lecenja
anti-inflamatornim lekom shodno duzini lecenja

FeNO
bronhoopstrukcija
Bez nocnih
simptoma
100 jutarnji PEF
FEV1 Bez KDB2
BHR
% poboljsanja

0
dani nedelje meseci godine
1.Woolcock AJ. Clin Exp Allergy Rev 2001; 1:62

Anti-inflamatorni lek 2. Bates, 2003.

3. Jeffery P. Pediatr Pulmonol 2001;Suppl 21:3–16;
Деца носиоци не5/не5 гена имају :
 транскрипцију АЛОX5 мРНА
 измењен одговор на антилеукотриене
 испољавају тешку астму
Тешка астма - моноклонска Ат која везују ИгЕ
–

anti-TNF (infliximab)
 Лечење астме у деце млађе од 2 године

Потврдити дг.астме - уколико је било >3

бронхопструкција у претходних 6 месеци

1. избор - бета2агонист повремено

2. избор - анти-ЛТ за визинг узрокован
вирусом
3. избор - ИЦС (небулизован или МДИ преко
коморе) за перзистентну астму, посебно ако
је те{ка клиничка слика или захтева
примену и системског стероида.
Ако дете испољава атопијске манифестације
 Место антихистаминика у лечењу астме ?

• независно од осталих антиастматика користи

се за контролу атопијских манифестација

• може се покушати контрола атопијског визинг

бронхитиса /за 1-3 бронхоопструкције/ у деце
најмла|ег узраста једино антихистамиником
Вакцинација генeтски модификованим алергeнима који

индукuју стварaње игГ антиtела против приrоднoг

алергeна у серумu и мукознoј течности и тако

спречавaју настaнак инфламaције

 ZAKLJUČAK:

"PRECIZNA MEDICINA" za astmatičare

(efikasna):

pravi pacijent -za pravi lek -u pravo vreme

FARMAKOGENETSKO PROPISIVANJE
shodno pacijentovoj DNA kartici
 ZAKLJUČAK: Optimalno lečenje astme i
alergijske kijavice u dece do sada
poznatim antiinflamatornim lekovima

-shodno «endotipu» astme

- do postizanja potpune kontrole
astme odnosno
godinu dana u kontinuitetu bez
simptoma astme i
sa normalnom plućnom funkcijom
- ne prekidati lečenje u toku letnjih
meseci jer se
inflamacija disajnih puteva « vraća »

- rana intervencija
 Lecenje astme i alergijskog rinitisa u
buducnosti ...

• Anti-CD23 DARPins
- Agonist TLR
- IL10 imunoterapija
- Proteo-Cochleate adjuvans cini konverziju
Th2 u Th1 odgovor
- stvaranje CD4-CD8 dvostruko negativnih Tc
- imunizacija dendriticnim celijama
- anti... Th22, IL22, TNF-alfa, INF-gama, IL4,
IL17, Th17
Eiwegger T, HolzmannD, Basinski MT, Bugler S, Akkoc T, Akdis M, Akdis C. Workshop 5: Th17 cell finctions, effector mechanisms an
interaction with other cells. WIRM-IV Abstracts, Davos 2010.
АКУТНи АСТМАТСКи
НАПАД
Дисајни путеви се брзо и снажно сужавају у
астматском нападу
Algoritam za lečenje akutnog napada astme

u toku prvog sata lecenja:

O2 konc. do postizanja SaO2 >95%
salbutamol na 20 minuta
Ukoliko se ve} sprovodi profilaksa astme
ICS nastaviti . . .

GINA 2011.
 Алгоритам за лечење акутног напада астме

Уколико се већ спроводи профилакса астме

иЦС наставити . . .

GиNA 2007.
 Алгоритам за лечење акутног напада астме

Доза иЦС се може повећати за 2-4 пута док

се не санира акутно погоршање астме
а затим наставити дозом према претходно
одре|еној тежини астме или повећати сходно
испољеном тежем облику астме.

GиNA 2007.
 Алгоритам за лечење акутног напада астме

иЦС не искључивати у току лечења

пнеумоније код детета оболелог од
астме
нити у току примене системског
стероида

GиNA 2007.
 Погоршање астме у деце / АТС, 2008./

тежина место лечења Лечење Лечење

погоршања /GiNA/ /EPR3, posle 1h
intenzivne
konvenc.Th./

благо кућа SABA ± GC SABA ± GC

SABA SABA
умерено ординација или antiholinergik oralni GC
Дневна болница oralni GC
SABA SABA
тешко Дневна болница или antiholinergik antiholinergik
хоспитализација i.v. GC oralni GC
simptomatska Th. simptomatska Th.

SABA antiholinergik SABA

животно хоспитализација i.v. GC /7-10 dana/ i.v. GC /7-10 d./
угрожено ЈиН
/10%/ i.v. Magnezijum simptomatska Th.
(25-75mg/kg za 20 min) /intubacija/
simptomatska Th.
/intubacija/
избор, када и како дати бронходилататор ?
 избор, када и како дати бронходилататор ?
• у току првог сата лечења астматског напада
инхалирати салбутамол на 10-20 минута по
1-2дозе из МДи или помо}у инхалатора /2,5-
5мг на 20-30мин/
• салбутамол комбиновати са ипратропиум
бромидом /250мцг/ за лечење
бронхоопструкције код малог детета на 20-
30 мин
• и.в. салбутамол 15 мцг/кг или 0,2мцг/кг/мин
• фенотерол се не препоручује код деце мла|е
од 2 године због нежељених ефеката
• nиje
Terbutalиn тербуталине
regиstrovan u Srbиjи 250мцг (1-2 дозе) на 4х
Kиrshnan, Castro, Hиll. ATS Congress 2008.; GиNA 2007.
 Спровођење
терапије астме у
деце
у примарној
здравственој
?
заштити
ПРОВЕРА начина инхалирања лека
разним распршивачима у примарној
здравственој заштити ?

ДА
иНХАЛАЦиЈА ЛЕКА У ТОКУ
АСТМАТСКОГ НАПАДА
астма ... алергијски ринитис
АЛЕРГИЈСКИ РИНИТИС У
ДЕЦЕ

Проф.др Анђелка
Стојковић
Педијатријска клиника
Медицински факултет
Крагујевац, 2012.
 500 милиона људи у
свету болује од АР
Укупна преваленција АР у
ЕУ: 22,7%
– 40% су деца
– 50% је сезонска /<4м./
– 20% је перениална /≥9м./
????????????
?????????????

29%

71%

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147; Bauchau and Durham. Eur Respir J. 2004;24:758; Linneberg. BMJ.
2005:331.352; Wjst et al. PLoS Med. 2005;2:e294; Jarvis et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:675.
 Преваленција АР у ЕУ 22,7%
28,5%
26,0%
24,5%
21,5% 20,6%
16,9%

BELGIUM U.K. FRANCE SPAIN GERMANY ITALY

Base: Total sample, Belgium (n=1602), UK (n=1625), France (n=1606), Germany (n=1613), Italy (n=1600), Spain (n=1600)
Bauchau and Durham. Eur Respir J. 2004;24:758.
 Алергијски ринитис

Скуп kлиничких симптома нaсталих услед антигеном пoсредоване ИгЕ

алергијске инфламaције слузнице носа
(Bousquet 2001) тј. ЗАПАЉЕЊЕ СЛУЗНИЦЕ НОСА КОЈУ ОДЛИКУЈЕ
ЕПИЗОДИЧНО ИСПОЉАВАЊЕ ЈЕДНОГ ИЛИ ВИШЕ СИМПТОМА ИЛИ
ЗНАКОВА услед:
• отечено носно ткиво
• епител је интактан
• нормална базална мембрана /најчешће/
• венозни синусоиди испуњени
• инфилтрација инфламационим ћелијама
• субмукозне жлездане бројније и волуминозније
 Рана и касна инфламаторна реакција

• ПРЕДОМИНАНТН •
•
РАНА инфламаторна реакција
повећана је вазопермеабилност
И медијатори • вазодилатација
• рефлексна неурогена стимулација
мастоцита: • секреција мукуса
histamin, heparin, • назални симптоми: свраб, кијање,
ринореја, опструкција
triptaza (himaza), • бронхоконстрикција

kininogenaze 
КАСНА инфламаторна реакција
TNF-, TGF (IL4, o акумулација инфламаторних }елија
IL5, IL13) o инфламација ткива
o вазодилатација
• НОВOСТВOРЕНИ o пове}ана секреција атхезионих
молекула
медијатори: o хиперреактивност
o назални симптоми: опструкција,
PLA2AA + PAF аносмија, иритабилност
5-LO LTB i LTC4,
LTB4, LTE4
 Симптоми алергијског ринитиса

рана алергијска реакција  касна алергијска реакција

кијање
не-пурулентна назална хипереактивност
секреција
свраб изразита запушеност

постназална губитак осећаја мириса

запушеност секреција

• Пацијент не мора имати присутне све симптоме

• Већина пацијената најјаче симтоме има ујутру
 Конгестија и други симптоми алергијског
ринитиса утичу на учење деце
Главни резултати у учењу
код деце од 10-12 година после 2 недеље
60
Резултати у учењу после 2

56 P=0.007
недеље (%)

52

48

44

40

Здрава деца (n=13) Деца са

алергијским
ринитисом (n=12)
Vuurman et al. Ann Allergy. 1993;71:121.
 Дијагноза
• анамнеза • алерголо{ки тестови:
Prick ко`ни, уkuпni i
• локални преглед
сpецiфi~ni seрuмsки
(ОРЛ, педијатријски) ИгЕ
• Рö синуса (и плућа) • анaлiзе krвi: СE, kkс sa
• микробиолошки ЛФ, АНA, Иг (IgГ),
преглед секрета носа тиреоидни хoрмoни
• прeглeд стoлице на
пaрaзитe/микозe
-цитологија назалног секрета
-кожни тестови вазомоторним агенсима /метилхолин, хистамин, папаверин/
-провокациони назални тестови /специфи~ни, неспецифични/
-остали ОРЛ тестови /назални инспираторни pick-flow, риноманометрија, олфактивни
тест/
 Диференцијална
дијагноза ринитиса
Диференцијална дијагноза ринитиса

• sinuzitis
• nazalni polip
• mehani~ki faktori: devijacije septuma, hipertrofija
nosnih konhi, anatomske varijacije
osteomeatalnog kompleksa, hipertrofija adenoida,
strana tela nosa / sinusa, atrezija hoana
• tumori
• granulomatozni procesi: Wegenerova g., infektivni
/TBC, lepra, sifilis/, sarkoidoza, maligni granulom
srednje linije
ARIA Guidelines: Класификација алергијског ринитиса

Intermitentni Perzistentni
• <4 dana nedeljno • 4 dana nedeljno
• ili <4 nedelje • i >4 nedelje

Blagi Umeren - teški

• Uredno spavanje 1 ili više simptoma
• Normalne dnevne aktivnosti, • Poreme?aj spavanja
sport, rekreacija • Poreme?aj dnevne aktivnosti,
• Normalno na poslu i u školi sporta, rekreacije
• Smetnje na poslu i u školi

ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma.

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.
Bousquet et al. Allergy. 2002;57:841.
 Лечење алергијског ринитиса

Избегавање
алергена

Фармакотерапија
Имунотерапија

Едукација

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.

ХИПОАЛЕРГИЈСКИ
ПАС
???
за Обамину ћерку
Препоруке за лечење алергијског ринитиса
/АРИА смернице 2010./ 29%
Blagi/teški
71% Blagi perzistentni
perzistentni Intranazalni KS
Umereni/teški
intermitentni Intranazalni KS + intranazalni AH
ili/i intranazalni AH

Blagi Intranazalni KS ili intranazalni AH ili inCH ili inIB

intermitentni Oralno druga generacija nesedirajuæih H1 antihistaminika + oralni
Oralni AH + oralni ALT
dekongestiv
ili oralni KS,3 dana
Oralno antihistaminik + oralno ALT ili 3 dana oralni CS
Intranazalni AH ili intranazalni CH ili intranazalni IB
Oralno 2.generacija nesedirajuæeg H1-AH
i/ili oralni dekongestant,5 dana*
Izbegavanje alergena i iritanasa; Intranazalni dekongestivi (<10 dana) ili oralni dekongestivi

Specificna imunoterapija, s.c., in

Obolelima od alergijskog rinitisa sa simptomima konjuktivitisa dodati intraokularni CH ili intraokularni AH.
ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, AH=antihistaminik, ALT=antileukotrijen, KS=kortikosteroid, CH=kromolin, IB=ipratropium bromide,
in=intranazalni, *=nije preporuka za predskolsko dete, s.c.=subkutano
1/ Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization,
GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63(suppl 86): 8-160.
2/ Brozek LJ, Bousquet J, Baena-Cagnani EC, Bonini S, Canonica WG, Casale BT, van Wijk GR, Ohta K,
Zuberbier T. and Schunemann JH. Allergy Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.
3/ Katial KH, Meltzer OE, et al. Suggested update approaches to patient management. Ann Aller Asthma Immunol Feb 2011;vol 106 No 2(supp 1):17-19.
 Степенасти приступ лечења
Алергијског Коњунктивитиса
Korak 4
MF Veoma tezak

Topicni
Korak 3 pulsni steroidi
Tezak (visoka dosa)
Korak 2
Umeren: A Topicni
povremen, pulsni steroidi
B stalan
Cyclosporine A kapi za oci
Korak 1
Blag/ Korak 5
povremen Svakodnevna primena Evolucija
antialergijskih kapi za oci
Po potrebi (stabilizatori mastocita/ Po potrebi
Korak 0 antialergijske desloratadin/ antialergijske
Bez simptoma kapi za oci dvostruki efekat) kapi za oci

Bez
terapije Po potrebi kapi za vlazenje ociju / vasokonstriktorne kapi za oci

Bonini et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7:436.

 Терапијске могућности
неинфективног ринитиса

• izbegavanje alergena/provociraju}ih ~inioca

• INS
• H1 antihistaminik
• hromoglikat natrijum pro oculi
• sistemski steroid
• imunoterapija
• antiholinergici
• vazkonstriktori
• hirur{ka intervencija
 ИНТРАНАЗАЛНИ СТЕРОИДИ
су најефикаснији и сигурни лекови за
лечење алергијске кијавице и алергијског
коњуктивитиса
Deksametazon1 >80%

Beklometazon2 44%*

Budezonid3 10%

Flutikazon propionat4 <2%

Mometazon furoat5 0.1%

0 20 40 60 80 100
Bioraspoloživost(%)
*1% intranasal bioraspoloživost plus 43% sistemska bioraspoloživost od progutane doze kod intranazalne aplikacije
1. Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198; 2. Beconase® PI. At: http://www.rxlist.com; 3. Rhinocort® PI. At: http://www.az-
air.com/phy_prod/rhinocort_prescribing_information.asp; 4. Flixonase ® PI. At: http://www.flixonase.com; 5. NASONEX® PI. At: http://www.nasonex.com.
European Guidelines for Management of Allergic Rhinitis:
Intranazalni i sistemski kortikosteroidi

Intranazalni
• Visoko efikasni lekovi prvog izbora
• Visoko delotvorna terapija kod
nazalne kongestije
• Profilaktièka upotreba je
delotvorna u smanjenju
kongestije, rinoreje, kijanja i
svraba
• Malo kontraindikacija
• Dobro podnošljivi i mogu da se
koriste duže vreme bez nastanka
atrofije
Sistemski
• Poveæan rizik za sistemska
neželjena dejstva
• Terapija za pacijente kod kojih
drugi lekovi nisu bili efikasni i za
teške sluèajeve
• Znaèajne kontraindikacije
• Dugotrajna upotreba (>3 nedelje)
nije preporuèljiva

Van Cauwenberge et al. Allergy. 2000;55:116.

 INS vs Sistemski kortikosteroidi
• Sistemski kortikosteroidi
- Visoka sistemska bioraspoloživost
– Supresija HHA osi
– Signifikantno smanjenje rasta kod dece i adolescenata
– Visok potencijal za sistemska neželjena dejstva
– Veliki broj kontraindikacija

• INS
– Niska sistemska bioraspoloživost (¡Â0.1%)
– Nema utvrđenog uticaja na HHA os
– Nema utvrđenog uticaja na rast dece
– Nema atrofije nazalne sluznice

Van Cauwenberge et al. Allergy. 2000;55:116; NASONEX® Prescribing Information. At: http://www.nasonex.com; Brannan
et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97:198. Abstract 62; Schenkel et al. Pediatrics. 2000;105:E22; Minshall et al.
Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648.
 MFNS: Efekat na nivo
kortizola u serumu dece
uzrasta 2- 6 godina

MF 100 mcg qd (n=26)

16,0 Placebo qd (n=26)
(mcg/dL – RIA procena)

14,0
Kortizol u serumu

12,0

10,0
8,0

6,0
4,0

2,0
0
6:00 AM 10:00 AM 2:00 PM 6:00 PM 10:00 PM 2:00 AM 6:00 AM

*U istrazivanju koje je obuhvatilo 56 dece uzrasta 2-6 godina obolele od alergijske kijavice lecenje je sprovedeno
MFNS 100 µg jednom dnevno (n=26) ili placebo (n=26) u toku 42 dana. Prioritetno je meren nivo kortizola u
serumu na kraju lecenja.
Cutler et al. Pediatr Asthma Allergy Immunol. 2006;19:146.
 MFNS: NE utice na RAST dece uzrasta 3-9 g.
posle GODINU dana LECENJA
MFNS 100 μg OD (n=49)
Placebo (n=49)
*
height from baseline (cm)
Mean change in standing

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Months
*P<0.05.
No statistically significant effect on growth velocity for MFNS compared with placebo.
Schenkel et al. Pediatrics. 2000;105:E22.
 INS in Pediatric Patients With PAR:
Reduction in Total Nasal Symptom Scores
Reduction in Physician-Rated Total Nasal Symptoms vs Baseline
Day 8 Day 15* Day 29 End point†
0

Mean reduction -1
in physician-rated
total nasal symptom
scores from baseline
-2

-3
P<0.01
P=0.02

-4 MF 100 µg qd (n=190) P=0.01 P<0.01

Placebo (n=191)
*Primary efficacy variable.
†End point = last visit during double-blind period with non-missing data.

PAR = perennial allergic rhinitis.

Data on file, Schering Corporation, Kenilworth, NJ. Protocol No. I96-090.
 JEDNOgodi{nje le~enje MFNS 200 µg/day
NE izaziva atrofiju nosne sluznice u
obolelih od PAR
Nazalna Biopsija
pre le~enja MFNS posle 12 MESECI le~enja MFNS 200
µg/day

O{te}en epitel Epitel je intaktan

Eosinofilna inflamacija Nema eosinofilne inflamacije

Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648.

INTRANAZALNI STEROIDI
NE pove}avaju rizik od:
• katarakte
• intraokularne hipertenzije
• glaukoma
 neuspeh le~enja je sli~an
antibiotikom
Istra`ivanje 1 Istra`ivanje 2
P=0.017
15,0 15,0
Patients (%)

10,0 10,7 10,0 10,6

P=NS P=NS P=NS

7,2
6,6 6,9
5,0 5,0
4,7

0 0 Amoxicillin
Amoxicillin MFNS Placebo MFNS
Placebo 0.5 g TID 200 µg
(n=252) 0.5 g TID 200 µg (n=246)
(n=251) (n=244) BID
BID
(n=235) (n=246)

Pore|enje neuspeha le~enja izme|u 4 grupe u 2 istra`ivanja u toku 15-dnevnog le~enja

ukazuje da MFNS ne izaziva pogor{anja niti superinfekcije
Meltzer et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:1289.
Schering-Plough, Data on File. Study Protocol P02692.
 sa POLIPOM u toku 4 meseca
le~enja
Meseci Meseci
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
0
Change in congestion score

0
Study 1 (N=354) Study 2 (N=310)
-0,2 -0,2

-0,4 -0,4
a
a

-0,6 -0,6
a,b
a,b a
a
-0,8 a
-0,8
a a Placebo a
Placebo a,b
-1,0 -1,0
MFNS 200 µg od a,b MFNS 200 µg od a,b
a,b a,b
-1,2 MFNS 200 µg bid -1,2 MFNS 200 µg bid

Pacijentov zbir simptoma na skali od 0 (bez kongestije) do 3 (teska kongestija)

aP<0.05 vs placebo.
bP<0.05 vs MFNS 200 µg od.
Small et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:1275.
Stjärne et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132:179.
EP3OS: Fokkens et al. Rhinology. 2007; 45 (suppl 20):1.
 MFNS u dece sa hipetrofi~nom VA:
menja veli~inu tre}eg krajnika posle 90 dana le~enja
(100 µg/dnevno)

Opstrukcija 90% nazofarinksa Preostala adenoidna opstrukcija od 50%

pre le~enja leve hoane posle le~enja

Berlucchi et al. Pediatrics. 2007;119:e1392.

 efuzijom: pobolj{anje OME
simptoma
Povlacenje simptoma (%)

60

a
42,2%
40

20 14,5%

0
MFNS No treatment

aP<0.001
uporedjeno sa grupom koja nije lecena
Simptomi podrazumevaju procenu roditelja: bol u uhu, cerumen i gubitak sluha
Cengel et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70:639.
 O~ni simptomi su pobolj{ani:
INS prema oralnim Antihistaminicima u
al.konjuktivitisu
Istrazivanje Prednost INS Prednost Oral AH Standardiz. Statisticka znacajnost (95% CI)
Robinson 2.1 -0.646 (-1.438 – 0.146)
Brooks 3.3 -0.382 (-1.008 – 0.244)
Bronsky 18.1 -0.338 (-0.608 – -0.069)
Bunnag 15.7 -0.216 (-0.696 – 0.265)
Schoenwetter 23.3 -0.149 (-0.386 – 0.088)
Bernstein 17.8 0.000 (-0.271 – 0.271)
Darnell 10.7 0.022 (-0.329 – 0.373)
Simpson 5.2 0.030 (-0.470 – 0.530)
Juniper 5.1 0.224 (-0.284 – 0.732)
Wood 5.6 0.869 (-0.387 – 1.351)
Beswick 3.0 0.908 (-0.251 – 1.566)
Combined 100.0 -0.043 (-0.157 – 0.072)

x2 = 32.4, df = 10, P<0.0005.

Courtesy of Prof. L. Bielory.
Weiner et al. BMJ. 1998;317:1624.
ИНТРАНАЗАЛНИ СТЕРОИД

• има брзи почетак деловања - 5 сати после

примене долази до смањења симптома АР
• има најнижу биорасположивост
• нема утицаја на дневни ниво
кортизола,односно на ХХА (хипоталамус-
хипофиза-кора надбубрега) осовину
• Нема утицаја на раст деце
ИНТРАНАЗАЛНИ СТЕРОИД

ИНС примењен 1x дневно редукује

симптоме АР код одраслих и деце
старије од 2 године
 Развој антихистаминика током
времена
Прва генерација
Друга генерација
Новији лекови

<1970 1980 1990 2000+

Hydroxyzin Cetirizin
Diphenhydramin 1987 Desloratadin
Chlorpheniramin 2002
Loratadin Ebastin Levocetirizin
1987 1992 2002
Terfenadin
Fexofenadin
1979
1995
 desloratadin: glavne osobine

• Najviši afinitet za H1 receptore od svih Desloratadin

antihistaminika druge generacije
• Sporo odvajanje od H1 receptora
• Jače antihistaminsko dejstvo in vivo i in vitro
od loratadina
• Nema sedativnog dejstva
• Nema interakcije sa hranom
• Ne metaboliše se preko citohroma P450 3A4
u jetri
• Nema interakcije sa intestinalnim P-gp OATP
predvidljiva apsorpcija i nivoi seruma
P-glikoprotein i organski anjonski transporter (OATP) su glavne
determinantne oralne bioraspoloživosti
 Poluživot različitih antihistaminika II generacije

Poluživot

Desloratadin 27
Fexofenadin 11-15
Cetirizin 10
Levocetirizin 8
Loratadin 8

0 4 8 12 16 20 24 28

Sati
Izvor: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk
 Osobine antihistaminika II
generacije
Interakcija sa
Povećanje drugim Interakcija sa
Lek pospanosti lekovima hranom
Desloratadin Ne Ne Ne
Levocetirizin Da Ne Ne
Fexofenadin Ne Da Da
Loratadin Ne Da Ne
Cetirizin Da Ne Ne
Ebastin Da Da Ne
Mizolastin Da Da Ne

*U preporu?enim dozama.
Izvor: Summaries of Product Characteristics, Avaiable at: http://emc.medicines.org.uk
 desloratadin : nije udružen sa
povećanjem pospanosti
Incidencija somnolencije

Bolesnici 6-11 mes.

Incidencija somnolencije (%)

10 9,1
8,1
8

Bolesnici ? 12 godina
4

1,8 2,1
2

0
Placebo Desloratadin Placebo Desloratadin
(n=NR) sirup (n=NR) (n=1,652) 5 mg
(n=1,655)
Clarinex US Prescribing Information. Schering Corporation.
 Побољшање збира симптома 24 сата после
прве дозе деслоратадин у ИАР
Zbir simptoma u umereno teškom do teškom AR
24 časa posle prve doze

Placebo AERIUS® 5 mg
(n=174) (n=172)
Osnovni zbir 13.7 14.2
0
Srednja promena od
osnovnog zbira

-1 •stabilizuje
mastocite
•blokira H1 r.
-2
•inhbira
eoz.migrac

-3 •inhibira
citokine

Meltzer et al. Clin Drug Invest. 2001;21:25.

P<0.01
Data on file, Schering Corporation.
 деслоратадин код деце са ИАР са или без
астме: побољшање симптома

Симптоми везани за
АР
Curenje iz nosa i Kijanje Zapušenost nosa Svrab u nosu
postnazalno slivanje
100 100 100 100

80 80 80 80
% dece
% dece

% dece

% dece
60 60 60 60

40 40 40 40

20 20 20 20

0 0 0 0
Viz. 1 Viz. 2 Viz. 3 Viz. 4 Viz.1 Viz. 2 Viz. 3 Viz. 4 Viz.1 Viz. 2 Viz. 3 Viz. 4 Viz. 1 Viz. 2 Viz. 3 Viz. 4

Bez Blagi Umereni Teški

Rossi et al. Allergy. 2005;60:416.

 ДЕСЛОРАТАДИН
• Најпотентнији антихистаминик 2. генерације
• Брз почетак дејства
• Контрола симптома 24 сата
• Нема седативно дејство
• Нема забележених интеракција са другим
лековима
• Нема интеракција са алкохолом и храном
 ЗАКЉУЧАК
Мометазон Фуроат и ДЕСЛОРАТАДИН
• имају брзи почетак деловања
• контрола симптома за 24 сата
• имају синергисти~ки антиинфламациони ефекат
• немају утицаја на раст деце
• МФ има најнижу биорасположивост
• МФ нема утицаја на дневни ниво кортизола, односно на ХХА
• МФ се безбедно примењује континуирано до 12 месеци
• Нема интеракција са лековима и храном нити П4503А
• DESLORATADIN je najpotentniji antihistaminik II-
generacije /Alendronate® gtt. pro oculi/
• fiksne kombinacije: Nasonex® + Aerius®
Aerius® NS + Singulair®
Nasonex® + Aerius® + Atrovent NS®
Aeronef® + Nasonex® + Singulair®
ХВАЛА