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La variabilidad interindividual.

Origen e importancia en la utilización


clínica de los medicamentos

PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ


SERVICIO DE FARMACIA
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
Oviedo, 30 de Septiembre de 2005
“...si no fuera por la gran variabilidad entre los
pacientes la medicina podría ser considerada
como una ciencia y no un arte”
“The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892
Concentración Concentración
Fármaco Efecto
en fluidos en
Dosis farmacológico
biológicos biofase

Variabilidad Variabilidad
Farmacocinética Farmacodinámica
Volumen de
Aclaramiento Absorción
distribución
(Cl) (Ab)
(Vd)

Semi-vida de Biodisponibilidad
eliminación oral (F)

Regimen de dosificación Regimen de dosificación


¿Intervalo? ¿Dosis?
Biodisponibilidad absoluta
y variabilidad interindividual
125

Voluntarios
Biodisponibilidad absoluta
Coeficiente de variación (%)

100
Pacientes
75

50

25

0
0 25 50 75 100 125 150

Biodisponibilidad (%) Hellriegel C y cols., 1996


Efecto de “primer-paso” en
la biodisponibilidad de Felodipino
Dosis de Felodipino
7
Biodisponibilidad
Felodipino


6

Concentraciones séricas de
Hígado

Felodipino (nmol/L)
5

4

Vena
porta

3  Voluntarios
sanos

Intestino
Luz intestinal 2
delgado


Sinusoide
Enterocito

Hepatocito 1 
  CYP3A4  
  
Inhibidor
0
0 1 2 3
 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo (h)
Wilkinson G, 2005
Transportadores implicados en el paso
de moléculas a través de las biomembranas
Intestino
FÁRMACO

Riñón

otros Hígado
otros

otros Sangre

otros

otros otros Pulmón

otros

Plexo coroide Barrera hematoencefálica Tumor


Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de
fármacos por vía oral (dosis: solubilidad >250 mL)

Dosis: solubilidad (mL) 250 500 1.000 10.000 100.000

Incremento de solubilidad
Permeabilidad gastrointestinal

I II
Reducción tamaño partícula,
sales solubles, dispersiones sólidas,
ciclodextrinas, ajuste de pH

III IV Incremento de solubilidad


permeabilidad

Excipientes que aumentan


Incremento

la absorción, inhibición Profármacos, sales, cosolventes


P-glicoproteína, cambio tensoactivos, nanopartículas,
motilidad gastrointestinal liposomas, liofilización
Uso de verapamilo (inhibidor de la
P-Glicoproteína) en la epilepsia refractaria
150
Días transcurridos desde el

120
anterior ingreso

90

60

30

0
Agos Oct Dic Feb Abr Jun Agos Oct Nov Ene Abr
01 01 01 02 02 02 02 02 02 03 03

Fecha de hospitalización verapamilo Enero 03


Summers MA, 2004
Variabilidad en el volumen
de distribución
D

C
INCREMENTO DE VOLUMEN
D Vd (L/Kg) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Vd =
C C (mg/L) 140 70 50 35 28 23
1000 mg
Vd = = 20 L DESCENSO CONCENTRACIONES
50 mg/L
Variabilidad en el aclaramiento
Farmacocinética Farmacodinámica

CLp = 50 L/h  Cp
80

Efecto (%)
Dosis

0
CLp = 100 L/h  Cp
AUC/CMI

Dosis Aclaramiento Exposición sistémica (pK) Respuesta clínica (pD)


Semi-vida de eliminación de
Olanzapina
140
La variabilidad interindividual de los parámetros
120 farmacocinéticos es una característica común a
todos los psicofármacos
100
Frecuencia

80

60

40

20

0
20 30 40 50 60 70
Semi-vida de eliminación (h) Werter A, 2000
Variabilidad intraindividual de
Ciclosporina y rechazo crónico

60
p = 0,0001
21
p = 0,0001
RECHAZO CRÓNICO (%)

50 341
40
p = 0,006
40 671
59
30 856

20 7
44
10 34
483
0
<10 <20 <30 <40 <50
COEFICIENTE DE VARIACIÓN (%) Kahan, 1999
Consecuencias derivadas de las
interacciones farmacológicas

RIESGO DE INTOXICACIONES:
por asociación con fármacos que son metabolizados por el
CYP3A4 en los que se produce por antagonismo
competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej.
benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-
supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes,
anticoagulantes, calcioantagonistas.

RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS:


por asociación con fármacos inductores del CYP3A4
como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin
Inhibición enzimática
Sustrato: CYP-450 Metabolitos
Fármaco que sufre 3A4 hidrofílicos rápidamente
metabolismo 2C9 excretados a través
“lipofílico” 2D6 del riñón
1A2
Metabolismo

Inhibidor: Potencial
Agente que interfiere Concentraciones para provocar
en la capacidad séricas
efectos adversos
del enzima para
metabolizar
el sustrato
Inhibición enzimática
(Cmax, Cmin, AUC, Cl

3,0 ss
2
Cmax

2,4
CMT
Concentración sérica

1 ss
Cmax
1,8

1,2

Inhibidor enzimático
0,6

0,0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
Tiempo (días)
Metabolismo de estatinas y efecto
de inhibidores

Estatina Octanol/agua CYP-450 + inhibidores 

Sinvastatina 65,0 3A4/2D6 Si

Lovastatina 16,0 3A4 Si

Pravastatina 0,2 No No

Carivastatina 15,0 3A4 Si

Fluvastatina 46,0 2C9 Si


Bottorff M, 2004
Propuesta de la FDA para los
estudios de interacciones
Variabilidad en la respuesta

EFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN

“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos


en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos
pacientes iguales”
C. Bernard 1895
Accidentes con
medicamentos
Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos Errores de medicación
potenciales banales
por medicamentos

Con lesión Sin lesión

Reacciones
adversas a Errores de medicación
medicamentos

Inevitables Prevenibles

Otero MJ, Domínguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000


Objetivos de la
PK poblacional

Conocer el Evaluar la
comportamiento Identificar y variabilidad
medio en la evaluar inter e
población diana factores intraindivual

Relación entre PK y
Parámetros factores (demográficos,
fisiopatológicos, CV de parámetros
farmacocinéticos
genéticos, ambientales, PK y residual
etc.)
Variabilidad en las concentraciones
séricas de Vancomicina en pacientes
con neoplasias hematológica

60
Nº pacientes = 295
50
Nº concentraciones = 1.024
40

30

20

10

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
T iempo R eal (horas )

García MJ, Domínguez-Gil A y cols, 2003


Etapas en la construcción de un
modelo de población

Modelo Modelo Modelo


básico intermedio final

Modelo Farmacocinético Modelo básico Modelo básico


+ + +
Modelos de error Covariables continuas Covariables continuas
+
Covariables categóricas
Farmacocinética poblacional de amikacina
en pacientes con neoplasias hematológicas (n=207)

Modelos Ecuaciones Función Objetivo


Básico Cl = 5,04 2249,23
Vd = 30,1

Intermedio Cl = 1,15 Clcr 1933,36


Vd = 0,42 PCT

Final Cl = 1,11 Clcr (1+0,20 LMA) 1916,44


Vd = 0,37 PCT (1+0,30 H)

Covariables continuas: edad, peso, Clcr, semanas postquimioterapia,


ECOG.
Covariables categóricas: diagnostico, nutrición parenteral, medicación asociada,
neutropenia, hipoalbuminemia, sobrehidratación
Lanao JM, Domínguez-Gil A y cols, 1999
Bridging Study – ICH E5 –
A supplemental study performed in the new region to
provide pharmacodynamic or clinical data on efficacy,
safety, dosage and dose regimen in the new region that
will allow extrapolation of the foreign clinical data
package to the new region. Such studies could include
further pharmacokinetic information.

Definition of not only pK but also pD and dose-


response early in the development program may
facilitate the determination of the need for, and nature
of, any requisite bridging data.
Tanigawara Y, 2002
Corrección de dosis de Docetaxel

60 mg/m2 100 mg/m2

pK/pD poblacional pK/pD poblacional

Datos clínicos

pK/pD
Perfil de eficacia y seguridad
Farmacocinética, Farmacodinamia
y Farmacogenética

Regimen de Concentración Diana


Respuesta
Dosificación sérica farmacológica

Mutante
Concentración sérica

Mutante
Tipo salvaje

AUC  Respuesta
t1/2  Incremento de
sensibilidad
Tipo salvaje

Tiempo Exposición (AUC)


Aplicaciones de la Farmacogenética

 Investigación y desarrollo de medicamentos


 Selección de posibles candidatos
 Mejorar criterios de inclusión / exclusión
 Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos
 Evergreening

 Utilización clínica
 Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia
 Terapéutica más efectiva e individualizada
La genómica en el desarrollo y
utilización clínica de medicamentos

Identificación Validación Desarrollo Desarrollo Agencias Ciclo de


de “dianas” de “dianas” preclínico clínico Reguladoras vida del
y (FDA, EMEA, medicamento
screening etc.) Y
Fase 1 Fase 2 Fase 3
lanzamiento

Genómica Farmacogenómica Tests diagnósticos


 Identificación de “dianas Selección de pacientes basada  Aplicación para mejorar
farmacológicas” en la información genética la efectividad clínica
 Selección cabezas de serie  Evergreening
22 Marzo de 2005
Farmacogenómica: utilización clínica

Sospecha de
Evaluación clínica
Fenotipo raro
- Eficacia
- Toxicidad
Determinación de
Genotipo
Monitorización

Individualización dosis
Seguimiento clínico

Objetivos terapéuticos
“When the defined metabolic ratio
ranges as used, as rule of thumb in
clinical practice, aberrant genotypes can
be more easily detected”
Jan van der Weide, 2005
Integrando la farmacogenética en el
“Pharma Pipeline”
“If the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug.
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the market”
www.currentdrugdiscovery.com, October 2004
Ciclo de vida de un medicamento y
desarrollo de tests genómicos

Efectos adversos graves

Baja eficacia
Farmacogenómica - Evergreening
Ventas

Retirada prescripción

Producto competitivo

Lanzamiento Tiempo
“The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time”