Antibiotice

ANTIBIOTIC ≠ ANTITERMIC
 Terapia antibiotică - principii

 UN MEDIC BUN ŞTIE CE AB SĂ

PRESCRIE…

 UN MEDIC ŞI MAI BUN ŞTIE ŞI

CE AB SĂ NU PRESCRIE…

 CEL MAI BUN MEDIC ESTE CEL

CARE ŞTIE ŞI CÂND SĂ NU
PRESCRIE AB..!
1. CÂND UTILIZĂM ANTIBIOTICELE?
 Antibioticele se utilizează în exces!

administrare de antibiotice când

nu sunt indicate (30-50% dintre
prescripţii sunt inutile!)

Asocieri când ar fi
suficientă monoterapie

Exemple:
• infecţiile virale tratate drept infecţii bacteriene
• Micoze topice tratate drept micoze sistemice
• Colonizări bacteriene tratate drept infecţii
 Infecţii care nu necesită tratament antibiotic
sistemic (exemple)
IACRS Diaree toxigenă

Guturai stafilococică
Angine roşii (unele) E. coli
Laringotraheite Salmonella nontyphi
Bronşite acute

Infecţii ORL Bacteriurie

asimptomatică
Sinuzită <7 zile (- gravide)
Otită externă
Otită medie < 3zile
aprox 50% din consultaţiile
ambulatorii!
 RISCURILE EXCESULUI DE
ANTIBIOTICOTERAPIE

Efecte adverse

Costuri economice directe

Presiune crescută
pentru selecţia/inducţia
de mutante rezistente
2. Iniţierea terapiei – paşi premergători
a. Dacă decizia de a trata cu AB a fost luată, ai
efectuat prelevări pentru teste microbiologice?

... ai o ultimă şansă bună acum (ulterior rata pozitivităţii

probelor va scădea cu fiecare doză de AB administrată)!

“ECONOMIA LA METODE DIAGNOSTICE POATE COSTA

ÎNZECIT LA TERAPIA ANTIBIOTICĂ!”
 b. Controlul procesului infecţios necesită şi
asanare invazivă a unui/unor focare septice?
Dacă DA:

SUPERFICIAL PROFUND

Incizie şi drenaj Drenaj

sau
Intervenţie chirurgicală deschisă

1. De preferat după stabilizare funcţii vitale şi după iniţiere AB

2. Amploarea minimă suficientă

Dacă NU: continuă supravegherea - indicaţia de drenaj

poate să apară!
 În cazul infecţiilor severe, drenarea colecţiilor septice
• creşte rata supravieţuirii
• reduce durata spitalizării
• reduce consumul de antibiotice

Exemple:
* Supravieţuirea în endocardite infecţioase creşte cu 30-40%
prin intervenţii “la cald” pentru eliminare focar septic
* Durata terapiei abceselor cerebrale/hepatice/spondilodiscitei se
reduce semnificativ prin drenarea colecţiilor existente

PENTRU PUROI – CEL MAI BUN AB ESTE BISTURIUL

(ACUL)!
c. Dacă ai decis să tratezi cu AB o infecţie
acută – de ce mai întârzii?

Reducerea letalităţii/duratei spitalizării dacă:

- terapie iniţiată < 1h în meningite purulente
- terapie iniţiată < 4h într-o pneumonie comunitară
3. STRATEGIA UTILIZĂRII AB
 UTILIZARE ANTIBIOTICE

PROFILAXIE TERAPIE

INIŢIALĂ
“ŢINTITĂ”
 PROFILAXIE

a. Medicală
- Expunere la patogeni virulenţi: HIV, meningococ
- Pacienţi imunodeprimaţi la risc pentru infecţii: HIV (CD4<200/mm3),
transplant...

b. Periintervenţii invazive (de regulă durată < 24 ore,

iniţiată cu 1h înainte de intervenţie)
- Risc endocardită: intervenţii stomatologice, digestive, genitourinare
- Profilaxie generală: traume abdominale, chirurgie cardiacă...
 TERAPIE

a) Iniţială – acoperire suficientă/probabilistic

b) Ajustată - terapie “ţintită”

- cel mai eficient AB
- cel mai puţin toxic AB
- spectru cât mai îngust
- cost/eficienţă analizată

Obs: în puţine situaţii este utilă o asociere de AB în loc de

un singur AB
ALEGEREA SCHEMEI INIŢIALE
FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ ALEGEREA SCHEMEI INIŢIALE

PACIENTUL SITUAŢIA LOCALĂ

INFECŢIA ACTUALĂ ANTECEDENTE

Focare septice Severitate AB utilizate/ Alergii

certe/probabile Infecţie nosocomială? spitalizări recente Sarcină
(6 luni?) Disfuncţii (renala,
ETIOLOGII FRECVENTE + ETIOLOGII RARE/ Hep

AB UTILE (PK) EVOLUȚIE GRAVĂ LIMITARE OPŢIUNI AB

GAMA DE OPŢIUNI
 Probleme particulare
1. Verificaţi în ghiduri/tabele... /AB sunt permise în
sarcină, lactaţie

2. Date de farmacocinetică - penetraţie tisulară:

• pulmonar
- bună: F-chinolone, macrolide şi înrudite, betalactamine
- redusă: aminoglicozide

• LCR:
- excelentă: metronidazol, cloramfenicol, fluconazol, antiTB
- suficientă (la doze mari): ceftriaxonă, ceftazidim, ampicilină
- scăzută: glicopeptide, aminoglicozide, MLSK
FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ ALEGEREA SCHEMEI INIŢIALE

PACIENTUL SITUAŢIA LOCALĂ

EPIDEMIOLOGIE
LOCALĂ

Germeni frecvent întâlniţi GHID NAŢIONAL AB

DISPONIBILE
Rezistenţa lor la AB

GHID LOCAL
AB-TERAPIE
LIMITARE OPŢIUNI AB
DIRIJARE OPŢIUNE AB
Ce etiologii trebuie să “acoperim” şi dacă
există risc de implicare tulpină rezistentă

Ce informaţii avem despre AB existente

Ce limitări avem (PK, probleme particulare

pacient, politici locale de AB-terapie: rotaţie AB,
restricţionare uz..., cost, AB inexistente)

REZULTAT: SCHEMA INIŢIALĂ AB-TERAPIE

ADECVATĂ SAU NU?
EXCESIVĂ?
STIMULEAZĂ SELECTAREA GERMENILOR AB-R?
Terapie iniţială inadecvată – problemă gravă în infecţii severe

Letalitatea în pneumonii asociate ventilaţiei mecanice/sepsis sever

%
100
91
90
adecvat
80
inadecvat
70
61
60
50
40 38
32 33
30
20
20
10
0
Fagon (2000) Luna (1997) Kollef (2000)
N = 216 N = 132 N = 2000
P = 0,045 p< 0,001 p< 0,001
Terapie iniţială excesivă – factor de risc pentru AB-rezist

Prescrierea unei scheme AB eficientă dar excesiv de

acoperitoare în raport cu situaţia clinică dată.

Erodarea eficienţei unor AB “de rezervă”: carbapeneme,

linezolid, voriconazol... mai repede decât ar fi normal

+ costuri directe
+ risc suplimentar efecte adverse
“Oile negre” ale rezistenţei
Vancomicină
Cefalosporine 1-3 G
F-chinolone

Nu numai pentru
enterococi!
Mă gândesc de
două ori dacă este
absolut necesar să
utilizez una dintre
“oile negre” ale
AB-rezistenţei!
 MONOTERAPIE SAU ASOCIERI AB?

Monoterapia ar trebui să fie regula, asocierea - excepţia.

…când intervine însă excepţia?

 1. Asocieri de AB în terapia iniţială
Asocierea de AB permite:
• creşterea eficienţei: anumite focare septice (endocardic,
osos)
• lărgire spectru acoperit (pneumonii, neutropenic febril...),
mai ales dacă există risc de germeni rezistenţi

2. Asocieri de AB în terapia țintită

Asocierea de AB permite:
• eficienţă în cazul anumitor germeni/focare septice
• limitarea selectării rezistenţei: tbc, HIV
EVALUAREA TERAPIEI AB - CONDUITA ULTERIOARĂ
 MONITORIZARE PACIENT

zilnic Mai rar : 2/7, 3/7...

Clinic: T, AV, FR, TA, diureză... Teste de inflamaţie

Focare septice - apar indicaţii Hemograma
chirurgicale?
Uree, creatinină, ALAT, ASAT
Creatinină serică
Coagulograma
Hemogramă
Imagistica
Date microbiologice
 Evoluţie

a. nefavorabilă

b. favorabilă
 EVOLUŢIE NEFAVORABILĂ

Terapie ineficientă Alte cauze

Germene
rezistent Focar(e)
septic(e)
nedrenate Suprainfecţie
Infecţie
plurimicrobiană
Nu neglija rezultatul furnizat de laboratorul de
microbiologie!
Comunicare clinician - laborator!
Eroare: A neglija supravegherea focarelor septice!
 EVOLUŢIE NEFAVORABILĂ

Terapie ineficientă Alte cauze

Efecte
adverse Febră neinfecţioasă

Febră de AB
 EFECTE ADVERSE

Nelegate de doză Cumulative

Nefro-, oto-, hepatotoxicitate

Alergie Neutropenie, anemie
Toxicitate hematologică Dismicrobisme (C difficile)

Soluţiile?

Terapie patogenică Înlocuire AB incriminat

Eroare:
A monitoriza doar eficienţa, nu şi toxicitatea!
 FEBRA DE AB

Diagnostic: proba terapeutică!

Diagnostic de excludere

Cedează rapid la
întrerupere AB
b. EVOLUŢIE FAVORABILĂ
 EVOLUŢIE FAVORABILĂ

Trecere iv  po
Dezescaladare (“switch”)
Continuarea
terapiei
Adaptare la etiologia Adaptare la
demonstrată (“ţintit”) severitatea actuală

Reduce costuri (inclusiv rezistenţa la AB)

 Dezescaladarea
Dezescaladarea poate concilia două tendinţe
aparent contradictorii:
Salvarea pacienţilor cu infecţii severe
şi
Limitarea toxicităţii, costurilor directe şi a
emergenţei rezistenţei la antibiotice

În ce condiţii putem ajusta

terapia (dezescalada)?

• identificarea agentului etiologic

• caracterizarea sensibilităţii sale la AB
 Trecere iv  po (“switch”)

Criterii
1. Manifestările clinice legate de focare septice au
diminuat.

2. Pacientul este afebril (de 8-24 de ore).

3. NL în curs de normalizare (eventual şi PCR/PCT).

4. Nu are probleme de deglutiţie/absorbţie intestinală.

 SITUAŢII TRECERE LA TERAPIE ORALĂ

dezescaladare
Terapie iniţială iv Terapie ţintită iv

Switch Switch

Terapie Terapie
“empirică” po ţintită po

Externare
Reticenţe - nejustificate:

1. În a efectua trecerea iv – po

2. În a externa pacientul cu evoluţie favorabilă mai repede

faţă de “durată standard”
 PARAMETRII TERAPIEI ANTIBIOTICE

a) Durata terapiei
b) Dozele utilizate
c) Ritmul administrării
d) Calea de administrare
e) Locul îngrijirii
A. DURATA TERAPIEI

Clasic
sindrom “X”  durata Y (eventual Z, în raport cu etiologia)

Facil... dar corect?

 ADMINISTRAREA DE AB

Durata optimă

Eşec terapie
Selectare AB-R

Raport optim eficienţă/toxicitate/selectare R

Toxicitate
Selectare AB-R

TIMP
 Factorul care a impulsionat studiile pentru reducerea
duratei: BANII!

Bugete de sănătate reduse (asigurare terapie, spitalizare....)

Incapacitate temporară de muncă (individ, familie, societate)
+
Costurile dismicrobismelor/selecţiei rezistenţei

+
Natura umană: prescrii 10 zile - ia 7 zile,
prescrii 7 zile - ia 5 zile...
 Tendinţă la reducerea duratei terapiei AB

Reducere
costuri directe
Limitarea emergenţei
rezistenţei
 EROARE: O singură durată a terapiei pentru toţi
pacienţii cu o anumită afecţiune !

EROARE: Este greşit să prelungeşti un tratament

ineficient, dar la fel de eronat este să prelungeşti unul
eficient !
B. DOZA

Pentru fiecare antibiotic există o doză standard zilnică; ea

se modifică în raport cu:

• Focarul septic – rata difuziei (ex: ceftriaxona/LCR)

• Rezistenţa germenului izolat

• Alterarea eliminării AB – cuantificat mai bine pentru
disfuncţii renale (mai puţin pentru cele hepatice)

Un AB: nu aceeaşi doză la toate infecţiile!

 C. Ritm de administrarea - Optimizare terapie

Factori implicați în acțiunea optimă a unui AB

1. legare la locul de acțiune de la nivelul bacteriei

2. concentrație – să ocupe un număr suficient de ținte

de legare

3. timp - să rămâna suficient timp la nivelul țintei pentru

a altera procesele metabolice ale bacteriei.

 AG
FQ
Daptomicina
MDZ

BL
GP
Linezolid
Clindamicina
Claritromicina
eritromicina
 Definire de termeni
AUC= aria de sub curba concentratie-timp
- măsoară concentrația AB pe o perioadă de timp→reflectă
nivelul expunerii germenului la AB pe intervalul de dozare.

PAE= efect postantibiotic

- continuarea supresiei bacteriene dupa ce concentrația serică
AB a scazut sub CMI, în absența mecanismelor de apărare ale
gazdei
- Cele mai multe AB au un PAE semnificativ in vitro împotriva CGP
susceptibili (≥ 1,5 ore).
- AB cu PAE semnificativ împotriva BGN sunt limitate la
carbapeneme și AB ce inhibă sinteza proteinelor sau ADN-ului
bacterian.
Definire de termeni

Timp-dependente: BL, clinda, macrolide, linezolid

- Răspunsul optim se obține când timpul în care concentrația AB e de
4-5X peste CMI, în > 50% din intervalul dintre 2 administrări.
-Parametrul lor farmacodinamic este timpul cât concentratia lor
serica este peste CMI-ul bacteriei pe parcursul intervalului dintre 2
doze (t>MIC).

Concentratie dependenta: AG, FQ

-parametrul lor farmacodinamic este Cmax/CMI.
- Raspunsul optim se obtine cand timpul cat concentratia de AB este
> 10 ori peste CMI- ul bacteriei în focarul infectios.
-Pentru aceste AB, raspunsul clinic poate fi prezis si masurând AUC
intervalului de dozare si impartind aceasta arie la CMI (AUC/CMI).
 C. Ritm de administrarea - Optimizare terapie

Antibiotice Paramentru PK/PD de Obiectiv

realizat
TIMP-DEPENDENTE T ˃ CMI A mări timpul de
Fără efect postantibiotic (concentrația plasmatică expunere la antibiotic
BETALACTAMINE AB să fie de 4-5 x CMI în
mai mult de 40-50% din
intervalul dintre două doze)
 Antibiotice Paramentru PK/PD de Obiectiv
realizat
TIMP-DEPENDENTE AUC/CMI Optimizare
Cu efect postantibiotic (PAE) cantitate
CARBAPENEME antibiotic
MACROLIDE
CICLINE
 Antibiotice Paramentru PK/PD Obiectiv
de realizat
DOZĂ-DEPENDENTE Cmax/CMI Optimizare
AMINOGLICOZIDE AUC/CMI cantitate și
FLUOROCHINOLONE concetrație maximă
DAPTOMICINA, TELITROMICINA
antibiotic
 D. CALEA DE ADMINISTRARE

PARENTERAL

• infecţii severe
• intoleranţă digestivă
• complianţă redusă
• biodisponibilitate redusă AB po

ORAL
• celelalte cazuri (aprox
80%)
• switch
E. LOCUL ÎNGRIJIRII

SPITAL DOMICILIU

• Infecţii severe • celelalte cazuri

• fără alternative la terapia • terapie post-switch
parenterală
• condiţii
economicosociale precare

Outpatient therapy?
 De reţinut!

1. Antibioticele se utilizează în exces: nu uita să te

întrebi: chiar are nevoie de ele acest pacient?
2. Dacă infecţia este severă, recoltează rapid probe
bacteriologice, află despre alergii şi iniţiază terapia!
3. Există focare septice care necesită asanare
chirurgicală?
4. Criteriile alegerii terapiei iniţiale sunt multiple: nu te
mulţumi cu unul singur!
5. Monoterapia antibiotică, asocierile sunt excepţia (ce
trebuie justificată!)
 De reţinut!
6. Dacă terapia este eficientă: îngustarea spectrului
acoperit, trecere de la iv la po
7. Durata terapiei: variabilă, depinde de evoluţie, cea
minimă care nu compromite succesul terapiei
8. Dozele: ajustate în funcţie de pacient (vârstă, Gc,
funcţiile renală/hepatică...) – nu subdozaţi!
9. Calea de administrare: iv în spital, po acasă!
10. Ritm de administrare: funcţie de PD – nu spaţiaţi
când nu e cazul!
11. Terapie în spital: severitate, imposibilitate îngrijire
ambulatorie, absenţa terapiei orale active
 ANTIBIOTICE

• Compuși care inhibă creșterea/omoară bacteriile

• Afectează selectiv celulele bacteriene !
 Bacteriostatic vs bactericid

• Bacteriostatic – inhibă creșterea bacteriană

• Bactericid – omoară bacteriile

In realitate acesta distinctie nu este absoluta

Efectul bacteriostatic/bactericid depinde de doza si de
specia bacteriana
- ex: macrolidele considerate bacteriostatice, dar eritro,
azitro si claritromicina sunt bactericide asupra Str.
pyogenes si Str. pneumoniae
 Actiune
Timp-dependentă
vs
Doză-dependentă
Ritm de administrarea - Optimizarea terapiei
Actiune AB Parametru Regim eficient
farmacodinamic de
realizat
Concentratie- AG Cmax/CMI (>10) Optimizarea
dependente (PAE FQ AUC/CMI (>125 concentratiei
lung) MDZ pentru BGN si ≥30
Quinupristin- pentru CGP)
dalfopristin
Timp-dependente BL T>CMI A mari timpul de
(PAE redus) Clindamicina expunere la AB
Linezolid
Macrolide vechi
Timp-dependente Azitromicina AUC/CMI Optimizare cantitate
(PAE lung) Claritromicina zilnica
Telitromicina
Tetracicline
Vancomicina

K.K. SHARMA et al. SOME NEW CONCEPTS IN ANTIBACTERIAL DRUG THERAPY. Indian Journal of Pharmacology 2002; 34: 390-396
 RITM ADMINISTRARE

BL: administrare cât

mai apropiată a dozelor

AG: cât mai spaţiat

Pev continuă
La 24 (48?) h
 Mecanisme de acţiune
 Afectează sinteza perete celular

 Inhibarea sintezei proteice bacteriene

 Inhibarea replicării sau a structurării ADN

 Inhibarea sintezei de ARN ADN-dependentă

 Mecanisme de rezistenţă faţă de AB

Rezistenţă intrinsecă (naturală)

Rezistenţă dobândită:
 Inactivarea antibioticului
 Stimularea efluxului antibioticului din bacterie
 Modificarea ţintei
 Utilizarea unei căi metabolice alternative
CLASE DE ANTIBIOTICE ŞI MECANISME DE ACŢIUNE
 A. Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
B. Inhibitorii sintezei proteice
C. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici
D. Inhibitori ai unei căi metabolice

Inhibă sinteza Inhibă sinteza proteine

50S
/funcția peretelui Inhibă subunitatea 50S
30S Macrolide
bacterian
e- Clindamicina
folat Linezolid
Beltalactamine Streptogramine
Cloramfenicol
Glicopeptide
Daptomicina Inhibă sinteza/funcția acizilor nucleici Inhibă subunitatea 30S
Inhibă DNAgiraza+/- topoizomeraza IV: Aminoglicozide
Polipeptide chinolone Tetracicline
Fosfomicina Inhiba sinteza folatului: trimetoprin- Tigeciclina
sulfametoxazol
Formare de radicali liberi:
metronidazol, nitrofurantoin
A. Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
I. β lactamine
• Mecanism
• Împiedică sinteza peptidoglicanilor peretelui bacterian prin legare de PBP şi
activează autoliza bacteriană.
• Sunt antibiotice bactericide de tip timp-dependente
• T1/2 redus, cu excepţia ceftriaxonei şi a ertapenemului

• Rezistenţa la betalactamine :
• reducerea permeabilităţii peretelui bacterian
• modificarea enzimelor ţintă
• sinteza de betalactamaze
• mecanism de eflux activ

• Clasificare :
• Peniciline
• cefalosporine
• asocieri de betalactamine cu inhibitori de betalactamaze
• carbapeneme
• monobactami

Hipersensibilitate parţial încrucişată – cu excepţia aztreonam

1. Peniciline
a. Peniciline naturale
Penicilina G (parenteral)
Penicilina V (oral): rezistentă la pH acid

CGP
CGN
Streptococcus pyogenes
Neisseria meningitidis
Peptostreptococcus
BGP BGN
aerobi Pasteurella multocida
Bacillus anthracis Fusobacterium necrophorum
Corynebacterium diphteriae
Listeria monocytogenes
Erysipelothrix rhusiopathiae Spirochete
anaerobi Leptospira spp
Clostridium botulinum, tetani, Treponema
perfringens Borellia spp.
Actinomyces israeli Spirillum
 Indicaţii (actuale):
1. Infecţii streptococice: angină, scarlatină, erizipel
2. Sifilis
3. Angina fuzospirilară
4. Leptospiroza
5. Profilaxie plăgi muşcate de animal

Dar lues, RAA: tratament de durată – s-ar putea mări T1/2 ?

Dibenzatinpenicilina = penicilină retard

(Moldamin, Retarpen): la câte 3-7-21... zile
Reacții adverse
• 1. reacţii alergice –urticarie, şoc anafilactic, edem
Quinke, citopenii, febră
a) Complet încrucişat cu carbapeneme
b) Rară încrucişare cu cefalosporine: 10% C1G, 1-3% C2-3G
c) Nu încrucişează cu aztreonam
• 2. neurotoxicitate : convulsii în special la pacienţi cu
meningite, epilepsie şi uremie, după doze mari de
penicilină G
• 3. reacţii Herxheimer
• 4. tulburări de agregare plachetară după doze mari
iv
• 5. accidente embolice arteriale sau venoase după
administrare parenterală
 b. Aminopeniciline
Problemă:
• Lipsa aproape completă de activitate a Penicilinei G asupra BGN aerobi
• implicarea frecventă a BGN în infecţii subdiafragmatice

Aminopeniciline (ampicilina, amoxicilina)

Spectru penicilinic + unii BGN + enterococ

Dintre beneficii s-au păstrat:

1. Enterococcus faecalis
2. H influenzae nonB
NU şi E coli!

Reacții adverse:
- reacții alergice
- erupţii cutanate în cazul administrării în infecţii cu citomegalovirus sau cu virus
Epstein-Barr, în caz de leucemie limfatică cronică
 c. Peniciline antistafilococice
Problemă: după 4-5 ani de utilizare a penicilinei G s-au descris
stafilococi rezistenţi la aceasta

Peniciline rezistente la penicilinaze (meticilina,

oxacilina, nafcilina)
 S-a renunţat la folosirea meticilinei datorită toxiciăţii mari

1. Sunt utilizate doar pentru tratamentul infecţiilor stafilococice

(certe/probabile) cu S.auriu meticilinoS: infectii de tegumente
si tesuturi moi, endocardite, osteartrite, sepsis si profilaxia
preoperatorie
2. Au păstrat eficienţă asupra a 50-85% din tulpinile de
stafilococ auriu (restul sunt meticilino-rezistenți prin
achiziționarea unei PBP suplimentare)
 Stafilococ auriu
Meticilino-rezistent (MR) vs. Meticilino-sensibil (MS)
Afirmarea caracterului MR sau MS

testare cu disc de cefoxitin (30 micrograme)

MR MS
dacă diametrul zonei de dacă diametrul zonei de
inhibiție este < 22 mm inhibiție ≥ 22 mm

Diametrul zonei de inhibiție 21-23 mm

(mai ales în infecții invazive)

CMI Oxacilină

MR dacă CMI >2 mg/l

Sensibilitatea/rezistența la oxacilină se extrapolează la alte beta-
lactamine antistafilococice, cu excepția ceftarolinei.
De aceea, nu se testează la cefalosporine, carbapeneme, alte peniciline
legate de inhibitori de beta-lactamază !
MSSA sau MRSA?
MRSA sau
MSSA?
MSSA sau MRSA?
 SAMR comunitar vs SAMR nosocomial

Diferențierea între originea comunitară sau nosocomială a unei

infecții nu se face pe baza antibiogramei. Pentru MRSA se
folosește în mod impropriu eticheta de:

• MRSA ”comunitar” pentru tulpini cu rezistența la B-lactamine

și eventual și la alte clase de antibiotice de primă linie (CTX,
Clinda, Macolide, Rifa, FQ, AG )

• MRSA ”nosocomial/de spital” pentru tulpini cu rezistență la AB

de primă linie și sensibilitate conservată la glicopeptide,
linezolid, daptomicină, tigeciclină
 MR ʺde spitalʺ MR ʺcomunitarʺ

Primele cazuri ′ 70 ′ 90

Grup de risc 55-65 ani Tineri

Spitalizări prelungite Grupuri semiînchise (recruți, deținuți,
DZ, Dializă, Linii venoase sportivi, grădinițe), Droguri iv, MSM
Intervenții chirurgicale

Mec. Genetic R Scc mec I-III Scc mec IV

Factori de rar Frecvent

virulența Leucocidina Panton-Valentine (MRSA)
Manifestări Pneumonie nozocomiala, ITU la Infectii de teg si țesututi moi
cateterizati, septicemii, inf. teg. Pneumonia necrotizantă (postgripal)
și ț. moi Abces subperiostal, piomiozita, fasc. necr.

Rezistența AB MDR R la BL (exceptie: C5G – ceftarolina)

S: GP, Linezolid , Dapto, S – CTX, Clinda, Macolide, Rifa, FQ,

Tigeciclina (rezerva/salvare) AG + cele de rezervă/salvare
Reacții adverse
• 1. asemănătoare penicilinei
• 2. icter la nou născut şi la gravidă antenatal
Contraindicaţii:
1. nou-născut
2. gravidă în trimestrul III
• 3. neutropenie, afectare hepatică sau exantem
după administrare prelungită (peste 14 zile)
 d. Carboxipeniciline
Problema : infecţii nosocomiale (adesea Ps aeruginosa)

Carboxipeniciline (ticarcilina)
Spectru ampicilinei + Pseudomonas

Beneficiu păstrat:
1. Se mai foloseşte doar asociat cu inhibitor de betalactamază
(clavulanat)
2. Chiar şi în aceste condiţii, doar 50-60% dintre tulpinile de Ps.
aeruginosa mai sunt sensibile
 e. Ureidopeniciline
Problemă: infecţii intraabdominale (dupa traumatisme severe):
Bacteroides fragilis, Ps aeruginosa

Ureidopeniciline (piperacilină)
Spectru ampicilină + Bacteroides + Pseudomonas

Beneficiu păstrat:
1. Se mai foloseşte doar asociat cu inhibitor de betalactamază
(tazobactam)
2. Chiar şi în aceste condiţii, doar 50-60% dintre tulpinile de Ps
aeruginosa mai sunt sensibile
 f. AMIDINOPENICILINE
• Mecilinam și Pivmecilinam

• Active doar pe BGN

– E.coli
– Enterobacter
– Klebsiella
– Proteus
– Salmonella
– Shigella
– Citrobacter

• Infecţii urinare cu BGN

 2. Cefalosporine

Nu acţionează pe:

Listeria monocytogenes
Enterococcus spp.
Stafilococ meti-R (cu exceptia ceftarolinei)
Clostridium difficile
Mycoplasma spp, Chlamydia spp., Rickettsia spp (atipici)
Mycobacterium spp.
 Cefalosporine
Împărţite în cinci grupuri mari (“generaţii”) în raport cu:
 spectrul de activitate
 capacitatea de a rezista inactivării enzimatice

Gram pozitivi Gram negativi Gram pozitivi și negativi

Rezistența la betalactamaze ↓ Rezistența la betalactamaze↑

Cefalosporine
Gen. 1 Gen. 2 Gen. 3 Gen. 4 Gen.5
Cefalexin Cefaclor Ceftriaxona Cefepima Ceftarolina
Cefazolin Cefuroxim cefotaxim Cefpiroma

Ceftazidim
Cefoperazonă
 Cefalosporine

Utilizarea cefalosporinelor din generațiile 2-4 reprezintă

în prezent un factor de risc major pentru apariția de
infecții cu Clostridium difficile (alături de chinolone și
carbapeneme)
 Cefalosporine de primă generaţie
(“peni + oxa + ampi”)

a) Activitate bună (cele mai active cefalosporine) asupra

CGP aerobi
b) Activitate redusă asupra BGN aerobi

Coci Gram-pozitivi BGN

S. Aureus meticilino-S E. coli
Str. Pneumoniae penicilino-S K. pneumoniae
Streptococi de grup B P. mirabilis
Streptococi viridans
 C1G orale: Cefalexina, Cefadroxil
C1G injectabile: Cefazolina

Indicații
1. infecţii ORL comunitare
2. infecţii bronşice comunitare fără factori de risc
3. infecţii cutanate
5. profilaxie antibiotică perioperatorie – cefazolina

Reacții adverse
1. reacţii alergice (în 5% din cazuri încrucişate cu penicilinele)
2. manifestări hematologice minore : leucopenie, trombopenie
 Cefalosporine generaţia a 2-a
(“peni + oxa + ampi +/- metro”)
- Creşte activitatea asupra BGN aerobi + discretă reducere
a celei anti-CGP
- unele sunt active asupra anaerobilor
Lărgire spectru:
1. Moraxella, Haemophilus, Neisseria
2. Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)

C2G orale: Cefuroxim, Cefaclor

C2G injectabile: Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotetan
•cefotetan, cefoxitin nu se mai folosesc in practica medicală
• cefoxitinul se folosește în laborator pentru identificarea tulpinilor de BGN
producătoare de ESBL
 Cefalosporine generaţia a 2-a
Indicații
1. infecţii comunitare ORL
2. infecţii comunitare bronhopulmonare
3. infecţii ginecologice
4. infecţii cutanate şi de părţi moi
5. infecţii urinare
6. antibioticoprofilaxie în chirurgie

Reacții adverse
- aceleași efecte adverse semnalate și la cele de generatia I însă cu
frecvență mai redusă
 Cefalosporine generaţia a 3-a
Pierd mai mult din activitatea pe CGP, dar câştigă versus BGN aerobi

 există diferenţe calitative în spectrul de activitate

Pneumococ penicilinoR BGN inclusiv :

piocianic Anaerobi inclusiv:
Bacili Gram negativi
Acinetobacter Bacteroides fragilis
(Enterobacteriacee)
Serratia

Ceftriaxona Ceftazidima Ceftizoxima

Cefotaxima Cefoperazona

Ceftriaxona
– cefalosporina cea mai folosită
- riscuri: citoliză hepatică, sludge biliar, leucopenie
Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru extins
(ESBL) – stimuleaza selectarea AB-R!
 Cefalosporine generaţia a 3-a
Indicații clinice
• 1. Infecţii severe localizate sau generalizate cu germeni
sensibili :
• - meningite
• - infecţii de tract respirator
• - infecţii urinare
• - endocardite
• - infecţii cutanate şi de părţi moi
• - infecţii cu pneumococ
• - infecţii ORL
• 2. Gonoree
• 3. Boală Lyme
• 4. Febră tifoidă
Reacții adverse
1. reacţii alergice
2. pseudocolecistită prin sludge biliar după ceftriaxonă,
mai frecvent la copii
3. hematologice : neutropenie, eozinofilie, trombocitoză
4. tulburări de coagulare - cefoperazona şi moxalactamul
(determină şi un defect al agregării plachetare)
5. intoleranţă la alcool (efect disulfiram): cefoperazona
6. creşteri ale transaminazelor
7. diaree cu Clostridium difficile
 Cefalosporine generaţia a 4-a
(cefepima, cefpiroma)
 Motivele apariţiei lor:
 Reunirea spectrului “specializat” al C3G
 Stabilitate la atacul beta-lactamazelor
 slab inductori de ESBL

Indicaţii:
1. Infecţii severe intraabdominale, meningiene, urinare,
respiratorii, LCR
2. Infecţii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)

Reacții adverse similare cu ale celor de generația 3

 Cefalosporine cu acțiune anti-MRSA

•  spectrul de activitate include coci gram pozitivi

(inclusiv MRSA), Enterobacteriaceae şi BGN
respiratori (Haemophilus, Moraxella)
•  se leagă de variantele modificate ale PBP2a
existente la MRSA
•  fără activitate dovedită asupra enterobacteriilor
ESBL-pozitive sau producătoare de carbapenemază
Indicatii
1.Infecţii de părţi moi cert/probabil determinate de MRSA
2. Pneumonii comunitare

Reprezentant: Ceftarolina, Ceftolozan

 3. ASOCIERI DE BETALACTAMINE CU
INHIBITORI DE BETALACTAMAZE (IBL)
Mecanism :
• IBL au activitate antibacteriană slabă;
• legare covalentă de betalactamaze, permiţând
betalactaminei asociate să fie activă la locul infecţiei;

A. Acid clavulanic
B. Sulbactam
C. Tazobactam
A. Acid clavulanic 1Augmentin = Amoxicilină + Acid clavulanic
2Timentin = Ticarciclină + Acid clavulanic
B. Sulbactam 3Unasyn = Ampicilină + Sulbactam
4Sulperazonă = Cefoperazonă + Sulbactam
C. Tazobactam 5Tazocilina = Piperacilină + Tazobactam
6 Zerbaxa = Ceftolozan + Tazobactam

• Includ între indicaţii şi infecţii intraabdominale

• (3, 4, 5,6) – şi infecţii la neutropenic, inclusiv cu risc de Ps
aeruginosa
• Ceftolozan-tazobactam este activ împotriva Streptococcus spp,
Enterobacteriaceae (NU asupra celor producătoare de
carbapenemaze), Ps aeruginosa MDR
Amoxicilină+ acid clavulanic
1. Infecţii respiratorii şi ORL
2. Infecţii stomatologice severe
3. Infecţii cutanate şi de părţi moi
4. Infecţii urinare şi genitale
5. Infecţii prin muşcături de animal/om
Ampicilină-sulbactam
ca şi amoxicilină-acid clavulanic, la care se adaugă:
Infecţii intraabdominale, inclusiv peritonită

Piperacilină-tazobactam şi cefoperazonă-sulbactam
1. infecţii severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. aeruginosa
2. infecţii la neutropenici (inclusiv monoterapie)
Ceftolozan-tazobactam
1. Infecții urinare sau intraabdominale (în asociere cu metronidazol) produse de
tulpini multirezistente de P aeruginosa
Reacții adverse
• 1. tulburări digestive diverse : greaţă,
vărsături, diaree
• 2. reacţii alergice identice cu cele întâlnite la
alte betalactamine
• 3. toxicitate hepatică, uneori hepatită
colestatică
• 4. se asociază efectele adverse ale
betalactaminelor asociate
 4. Monobactami:AZTREONAM
Mecanism – legare preferenţială de PBP a BGN aerobi
(spectru betalactamic modificat)
K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens
H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacterii
Pseudomonas aeruginosa
Indicaţii: infecţii severe cu BGN certe/probabile, la
pacienţi alergici la alte beta-lactamine
În România este înregistrat doar pentru administrare inhalatorie (nu și
intravenoasă).
Se utilizează DOAR la pacienții cu fibroză chistică ca profilaxie secundară
a reactivării infecțiilor cu Ps aeruginosa DACĂ s-a demonstrat colonizare
pulmonară cu acest germene.
 5. Carbapeneme
Reprezentanţi:
• Imipenem (+cilastatin pt inhibarea
dehidropeptidazei din tcp)
• Meropenem
• Ertapenem
• Doripenem
Probleme:
• Imipenemul nu se utilizează pentru infecţii SNC: risc convulsii
• Ertapenemul nu se utilizează în meningite, endocardite şi nu este
activ pe Ps aeruginosa
 Carbapeneme - spectru
Beta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe GP-GN
aerobi-anaerobi

Lacune spectru:
• Stafilococ auriu meti-R,
• enterococ faecium
• Cl. difficile, Stenotrophomonas maltophilia
• germeni atipici

Germeni clasic sensibili îşi selectează rezistenţă:

• Ps aeruginosa, Acinetobacter
• Klebsiella, Proteus

AB minune (nemuritor) nu există!

 Ps aeruginosa – sensibilitate mare

Carbapeneme – lipsa de activitate a ertapenemului

 Carbapeneme – utilizare

1. Infecţii severe localizate/generalizate cu germeni

probabil multirezistenţi (de ex: infecţii nosocomiale)
- Pneumonii
- Infecţii intraabdominale
- Endocardite
- Abcese cerebrale, meningite (meropenem)

2. Stări febrile la neutropenici

Reacții adverse

• 1. reacţii alergice: erupţii cutanate, febra, artralgii, neutropenie; incidenţa

reacţiilor alergice încrucişate cu alte betalactamine este de 30-50%

• 2. toxicitate neurologică: convulsii mai ales la bolnavii cu boli neurologice

preexistente, în prezenţa insuficienţei renale, la doze mari (mai frecvent
descrise la imipenem)

• 3. tulburări digestive: greţuri, vărsături, diaree (7-8% din cazuri); au fost

semnalate cazuri de colită pseudomembranoasă cu Cl. difficile

• 4. creşteri ale transaminazelor hepatice, bilirubinei şi/sau fosfatazei alcaline

• 5. tulburări hematologice: eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie,

anemie
II. Glicopeptide
 Glicopeptide

1. Introduse ca AB antistafilococice (vancomicina)

2. Utilizare limitată de toxicitatea renală şi de apariţia

penicilinelor antistafilococice

3. Au revenit odată cu emergenţa stafilococilor

meticilinoR

Reprezentanţi:
* vancomicina
* teicoplanina
 Glicopeptide

Timp-dependente, dar contează si cantitatea de AB la care este expus

germenele

Mecanism de acţiune: inhibă sinteza perete bacterian prin legare de

un situs diferit faţă de beta-lactamine

Probleme de PK: penetrare slabă LCR (teicoplanina – nulă),

respiratorie
 Glicopeptide – spectru de activitate

Active pe bacterii Gram pozitive a(na)erobe

 Stafilococi, enterococi, streptococi
 CGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)
 Corynebacterium
 Listeria
 Clostridium sp.

Nu sunt active împotriva bacterii Gram negative

a/anaerobe!
 Glicopeptide – utilitate clinică
AB de rezervă

1. În primă intenţie dacă există o suspiciune importantă de

implicare a stafilococului auriu meti-R (SAMR)
2. Indicaţii etiologice: SAMR, enterococi Ampicilino-R,
streptococi Penicilino-R
3. Infecţii severe la alergici la beta-lactamine, în infecţii
care pot implica CGP
Reacții adverse
• 1. "Sindromul omului roşu": flush şi prurit pe gât şi umeri,
angioedem şi hipotensiune arterială (ocazional), spasme
musculare la nivelul toracelui şi spatelui. Manifestările apar după
administrarea intravenoasă rapidă a vancomicinei, fiind induse de
eliberarea de histamină. Reacţia poate fi evitată prin administrarea
în perfuzie lentă (1 oră);
• 2. Nefrotoxicitatea
• 3. ototoxicitatea apare la niveluri serice mari de vancomicină şi se
manifestă ca toxicitate cohleară sau vestibulară .Apare rareori
după teicoplanină.
• 4. citopenii: neutropenie reversibilă (apare de regulă după 14 zile
de terapie cu vancomicină); trombocitopenia apare după doze
mari de teicoplanină (întîlnită mai rar după vancomicină);
eozinofilie
• 5. reacţii de hipersensibilitate: febră, erupţii (5%); pot progresa
către bronhospasm şi anafilaxie mai ales după teicoplanină
• 6. intoleranţă locală, după administrarea IV/IM.
• 7. creşterea enzimelor hepatice;
• 8. reacţii nespecifice: greţuri, diaree, tremor.
 III. Lipopeptide:
DAPTOMICINA (CUBICIN)
 DAPTOMICINA

1. A apărut ca răspuns la problema CGP rezistenţi la glicopeptide

2. Mecanism de acţiune: legare de membrana celulară cu depolarizare rapidă:
afectare acizi nucleici şi sinteză proteică

3. Activitate:
• S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R)
• Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau vancoR)
• S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)

Nu are activitate asupra BGN.

4. Indicaţii clinice:
- Infecţii severe de părţi moi
- Endocardită cu germenii menţionaţi
- Indicaţii etiologice
 IV. Polipeptide ciclice
Antibiotic Doze Ritm
Polimixin E po: 150.000-250.000 U/kg/zi 6-8 ore
(colimicina) iv: 50.000-100.000 U/kg/zi 8-12 ore
Polimixina B – se administrează numai local (colir, unguent,
pomadă)

Colistin – un AB despre care se aude tot mai des!

• utilizare minimă anii “80-”90 datorită toxicităţii renale
• în prezent: AB ultimei speranţe în infecţii cu BGN multirezistenţi
(Acinetobacter, Ps aeruginosa...)
Mecanism :
• distrugere a membranei externe bacteriene (efect de detergent
cationic)

Spectru - Bacili Gram negativi :

• -Enterobacteriacee cu excepţia : Serratia, Proteus, Providencia
• - Pseudomonas spp (dar nu este activ asupra Burkholderia cepacia)
• - Acinetobacter baumanii
• - Haemophilus influenzae
• - Pasteurella multocida

Farmacocinetică :
– nu se absoarbe digestiv
– difuziune slabă în ţesuturi
– eliminare în majoritate pe cale urinară, în formă activă
 Indicații
- Infecții cu BGN multirezistenţi (inclusiv piocianic)
- Administrare topică : în aerosoli în mucoviscidoză,
intraarticular/intratecal/intraconjunctival, în ureche în
otitele externe, în infecţii cutanate

Efecte adverse
nefrotoxic (prin afectare tubulară)
neurotoxic - parestezii, dezorientare temporospaţială
blocadă neuromusculară după administrare intratecală
alergodermii după administrare locală
afectare acustico-vestibulară după instilaţii auriculare
Se administrează doar dacă nu există altă alternativă terapeutică
Ce soluții mai avem în asemenea cazuri ?
(fața care plânge a terapiei intensive)

s
Ps aeruginosa – sensibilitate mult mai mare față de ceea ce
suntem obișnuiți
 V. Fosfomicina
Mecanism :
• inhibă sinteza peretelui bacterian prin inhibarea sintezei
precursorilor peptidoglicanilor.
Spectru
Sensibili : Inconstant sensibili
CGP E. faecium
stafilococ , inclusiv meti-R Providencia
E. faecalis Pseudomonas
CGN Rezistenţi
Neisseria spp streptococ gr. A, B, D
BGN Proteus morganii
Enterobacterii, Serratia Acinetobacter
germeni anaerobi
 Fosfomicina
Farmacocinetică :
• biodisponibilitate redusă după administrare orală
• excreţie biliară nulă
• eliminare urinară în formă activă (nu este
metabolizat în organism).
 1. Infecţii severe osteoarticulare, meningiene, cu BGN
multirezistenţi, în asociere cu cefalosporine de generaţia a III-a,
carbapeneme sau ciprofloxacină (pentru Pseudomonas)
2. Infecţii stafilococice : în asociere cu peniciline M (pentru infecţii
sistemice cu MSSA) sau cefalosporine III (pentru meningite)

Medicament Doză Cale-ritm

Fosfomicină 12-24 g/zi (16-24 iv, la 8-12 ore
g/zi în meningite)
Fosfomicină trometamol 3g/zi la adult po, priză unică

în infecţii urinare joase necomplicate și în bacteriuriile

asimptomatice pentru care este necesar tratament, în tratament
monodoză.
1.nu se administrează în monoterapie datorită selecţiei rapide de
rezistenţi.
2. fosfomicina impune dietă complet desodată
4. poate fi o soluție de salvare în infecții cu BGN XDR (Serratia,
Providencia, Pseudomonas)

Medicament Doză Cale-ritm

Fosfomicină 12-24 g/zi (16-24 iv, la 8-12 ore
g/zi în meningite)
Fosfomicină trometamol 3g/zi la adult po, priză unică

fosfomicina-tromethamol se administrează pe nemâncate şi se

sfătuieşte bolnavul să nu mănânce în următoarele 2-3 ore.
 Recapitulare
• Care sunt clasele de antibiotice care
acționează prin afectarea sintezei/funcției
peretelui bacterian?
Beltalactamine
Glicopeptide
Daptomicina
Polipeptide
Fosfomicina
 Recapitulare
• Care sunt clasele de betalactamine?

peniciline
cefalosporine
asocieri de betalactamine cu inhibitori de betalactamaze
carbapeneme
monobactami
 Recapitulare
• Enumerați inhibitorii de betalactamaze
A. Acid clavulanic 1Augmentin = Amoxicilină + Acid clavulanic
2Timentin = Ticarciclină + Acid clavulanic
B. Sulbactam 3Unasyn = Ampicilină + Sulbactam
4Sulperazonă = Cefoperazonă + Sulbactam
C. Tazobactam 5Tazocilina = Piperacilină + Tazobactam
6 Zerbaxa = Ceftolozan + Tazobactam
 Recapitulare

• La ce betalactamine este sensibil Stafilococul

auriu meticilino-rezistent?
Rezistența la meticilină (oxacilină) se extrapolează la toate
betalactaminele, cu excepția ceftarolinei (cefalosporine
antistafilococice sau de generația 5)
 Recapitulare
• Stafilococ auriu meti-S sau meti-R?
• Ce antibiotic ați alege pentru tratamentul unei
angine streptococice, primul episod, la
pacientul nealergic la betalactamine?
Penicilina G (iv) sau V (po)

• Care dintre antibioticele ce acționează prin

afectarea peretelui bacterian sunt active
asupra Stafilococului auriu meti-R?

Glicopeptide (vancomicina, teicoplanina)

Daptomicina
Ceftarolina (C5G)
De ce nu am interpretare
la cefalosporine?

Pentru ca enterococii au
rezistență intrinsecă
la cefalosporine
B. Inhibitori ai sintezei proteice
 I. Aminoglicozide

AB doză-dependente

Legare ireversibilă de subunitatea ribozomală 30S

Reprezentanţi:
• Streptomicina (arhaic)
• Gentamicina, tobramicina
• Amikacina, netilmicina, isepamicina
• Spectinomicina: utilizare im – doar pentru gonoree (doză unică)
• Neomicina – singurul po – reducerea amoniogenezei (ciroză),
decontaminare digestivă (preoperator)

Probleme PK: difuzie redusă: LCR, pulmonar, osos

 Aminoglicozide – spectru activitate: doar aerob !
Coci Gram pozitivi
 S. aureus şi Stafilococi coagulazo-negativi

 Strept. viridans,

 Enterococcus sp.

BGN aerobi
 E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.

 Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.

 Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella

 Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)

Mycobacterii
 tuberculosis (streptomicina)

 atipice (streptomicina, amikacina)

 Aminoglicozide – utilizare clinică
1. Monoterapia este excepţia – de regulă asociat: “Logodnicul
de profesie”

Indicaţii:
1. Asocieri AB în infecţii severe (endocardite, pielonefrite...)
2. Infecţii severe cu Ps aeruginosa, Acinetobacter baumanii,
Enterococcus, S viridans, S aureus
3. Micobacterioze (tipice sau atipice)

2. Nu se administrează în bolus iv! – doar perfuzie sau im!

Reacții adverse

1. nefrotoxicitatea (5-25%): prin acumularea în celulele tubului

contort proximal
2. ototoxicitatea (60-65%):
• - ireversibilă şi cumulativă (dependentă de doza totala şi durata
terapiei);
- poate să apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după
încheierea terapiei
3. toxicitate vestibulară
4. blocadă neuromusculară:
- rară, dar severă, cu hipotonie ventilatorie, paralizii flasce,
abolire ROT, midriază;
5. Reactii alergice
6. endoflebite
 II. GRUPUL MLSK
macolide-lincosamide-
sinergistine-ketolide
 1. Macrolide
AB timp-dependente care inhibă sinteza proteică prin
blocarea transpeptidării şi translocării aminoacizilor

Primul produs: eritromicina

• probleme:
- intoleranţă digestivă frecventă (>10%)
- inactivat în mediu acid
- T1/2 scurt

Derivaţi: cei mai utili(zaţi): claritromicina şi azitromicina:

 Spectru extins

 PK ameliorată – penetrare tisulară , T1/2 

 Toleranţă digestivă mai bună

 Macrolide - clasificare

Cu 14 atomi Cu 15 atomi Cu 16 atomi

Compuși naturali Derivați Azitromicina Compuși naturali
semisintetici
Eritromicina Claritromicina Spiramicina
Oleadomicina Roxitromicina Josamicina
 Macrolide – spectru de activitate
 Gram pozitivi
 Staphylococcus aureus metiS
 Streptococcus pneumoniae, S pyogenes – rezistenţă în creştere
 Corynebacterium sp.

 Bacili Gram negativi – azitromicina, claritromicina

 H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella (patogeni
respiratori)
 Helicobacter pylori
NU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !

 anaerobii căilor aeriene superioare

 atipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Legionella

pneumophila
 Mycobacterium avium-complex: claritromicina, azitromicina
 Toxoplasmoza: Spiramicina, Claritromicina, azitromicina
 Macrolide – indicaţii clinice

1. Principala alternativă terapeutică pentru cei alergici la

peniciline în infecţii uşoare-moderat severe
2. Infecţii ORL, infecţii respiratorii (în asocieri în pneumonii)
3. Eradicare H pylori
4. Uretrite negonococice
5. Acnee
6. Infecţii cu micobacterii atipice
Reacții adverse

1. tulburări digestive: greţuri, vărsături, diaree şi dureri

abdominale (mediate de legarea antibioticului de
receptorul pentru motilină de la nivelul musculaturii
netede gastro-duodenale); mai pronunţate pentru
macrolidele cu 14 atomi;
2. hepatotoxicitate: hepatită colestatică
3. Reactii alergice
4. ototoxicitate reversibilă (scăderea reversibilă a auzului,
tinitus)
5. interacţiuni medicamentoase multiple prin interferarea
cu sistemul citocromului P450 hepatic
6. QT lung/Torsada varfurilor
7. Reacţii locale pentru preparatele injectabile dureri şi
flebite după administrarea iv. Nu există preparate pentru
administrarea im.
 2. LINCOSAMIDE: Clindamicina
Mecanism de acţiune
Inhibarea sintezei proteice prin legare de subunitatea
ribozomală 50S
Avantaje faţă de macrolide:
• difuzia osoasă - AB cu cea mai bună penetrare la acest
nivel
• extensie spectru:
- unii coci Gram pozitivi: EryR, clindaS (inclusiv unii MRSA
comunitari)
- anaerobi – cu excepţia Bacteroides
- Pneumocystis, Toxoplasma
 Clindamicina – indicaţii de elecţie

1. Infecţii osteoarticulare
2. Infecţii de părţi moi
3. Pneumonia de aspiraţie
4. Infecţii cu anaerobi (nu dacă punct de plecare digestiv)
5. Toxoplasmoza cerebrală
6. Înlocuieşte peniciline la alergici (ex: infecţii ORL,
profilaxia endocarditei)
 Clindamicina – rezistența inductibilă
• S.auriu/streptococ
• Antibiograma uzuală arată sensibilitate la clindamicina,
rezistență la macrolide
• Eșec clinic la clindamicină = rezistență inductibilă
• Apare cand prezența macrolidului declanșeaza expresia unei
enzime (codificata de gena erm) care altereaza tinta
antibioticului prin metilarea ribozomului 50S
• Determină rezistența la macrolide, clindamicină,
sptreptogramine gr B (rezistenta MLSB)
 Gena erm

absentă prezentă

Fenotip cMLSB Fenotip iMLSB

Fără fenotip MLSB
Testele convenționale de
laborator vor interpreta
tulpinile iMLSB ca fiind
sensibile la clindamicină

Expunere la macrolide

Sensibil Rezistent Rezistent

Clindamicină Clindamicină Clindamicină
 Evidentierea rezistenței inductibile la
clindamicină
D Test

E C E C E
C

Fără fenotip MLSB Fenotip cMLSB Fenotip iMLSB

D-test pozitiv

Cand Dtestul este pozitiv, tulpina se raporteaza ca R la

clindamicina.
Comentariu: “ Tulpina cu rezistenta inductibila la clindamicina.
De ce s-a notat R pentru clindamicină dacă are CMI ≤ 0.25?
Reacții adverse
1. tulburări gastro-intestinale: glosite, stomatite, greţuri,
vărsături, dureri abdominale şi diaree (20% din cazuri);
2. infecție cu Clostridium difficile
3. reacţii alergice rare, mai ales de erupţii maculo-papuloase
pruriginoase
4. hepatită toxică
5. tulburări hematologice: neutropenie, trombopenie sau
agranulocitoză;
6. risc de stop cardiac şi hipotensiune arterială după
administrarea iv în bolus.
7. interacţiuni medicamentoase, cea mai importantă fiind
potenţarea de către clindamicină a blocanţilor neuromusculari.
 3. Sinergistine (streptogramine)
Extensie a spectrului macrolidelor:
 CGP:
 pneumococ,
 stafilococ (chiar tulpini metiR),
 enterococ (dalfoprostin/quinupristin)
 Legionella, Coxiella

Reprezentanţi:
• Pristinamicina
• Dalfopristin/quinupristin (Synercid)

Indicaţii:
• infecţii respiratorii, ORL, osteoarticulare (staf) – pristinamicina
• antibiotic de rezervă pentru enterococ vancoR (synercid)
 4. Ketolide: TELITROMICINĂ

Avantaje faţă de macrolide: lărgire spectru CGP:

• S pneumoniae rezistent la macrolide
• unele tulpini de S. pyogenes rezistent la macrolide
• 25% dintre tulpinile de S aureus rezistent la macrolide

Indicaţii:
• infecţii respiratorii
• infecţii ORL
Toxicitate hepatică!
 III. Oxazolidinone: LINEZOLID
Linezolid a apărut ca răspuns la:

• problema extensiei rezistenţei CGP la glicopeptide

(enterococ, stafilococ)

• probleme de PK ale glicopeptidelor - difuzie

respiratorie superioară

Mecanism de acţiune:
Blochează formarea complexului 70S ribozomal (etapă
precoce în sinteza proteică)
 LINEZOLID – clinică

De regulă – antibiotic de rezervă !

Indicaţie de primă intenţie:
• Pneumonii nosocomiale cu risc Staf.auriu meticilinoR

Indicaţii etiologice:
• Infecţii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR,VR
• Pneumonii, meningite cu SA meticilinoR
Reacții adverse
• 1. Diaree, greţuri, cefalee;
• 2. Mielosupresia: trombocitopenie (2,4%), întâlnită
mai ales după terapia prelungită (de peste 2
săptămâni), mediată imun, impune monitorizare
hematologică, anemie prin supresia eritropoiezei; mai
rar neutropenie
• 3. Flush syndrome cu febră, agitaţie, tremor, modificări
ale statusului mental, HTA (se evită tiramina şi
precursorii ei);
• 4. Citoliză hepatică
• 5. Neuropatie periferică, nevrită optică
• 6. Acidoză lactică în cazul terapiei de lungă durată
• 7. Alte: cefalee, insomnie, constipaţie, psihoză acută
 IV. Cloramfenicol

• Activ asupra cocilor, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili,

atipici
• Difuzie bună LCR

Datorită toxicităţii hematologice (risc aplazie medulară) a

rămas un AB de rezervă pentru infecţii SNC/abcese
profunde (în lipsa altor soluţii de terapie)
Reacții adverse
• 1.Toxicitate hematologică
• - aplazie medulară precoce (trombopenie, leucopenie, anemie) reversibilă
după întreruperea tratamentului, la doze mari, prin deficit de
glucuronoconjugare hepatică
• - aplazia medulară tardivă, independent de doză, ireversibilă, prin mecanism
imunoalergic
• c. anemie hemolitică la cei cu deficit de G6PDH
• reversibilă la întreruperea tratamentului
• d. cofactor în leucemiile la copii
• 2. Sindrom cenuşiu–la sugarii imaturi prin deficit de glucuronoconjugare,
prin fixare pe mitocondrii şi blocarea proceselor oxidative şi a fosforilării.
• Clinic: flaciditate, detresă respiratorie, insuficienţă cardiacă, dureri
abdominale şi distensie abdominală, coloraţie cenuşie a tegumentelor.
• 3. Manifestări neurologice
• nevrită optică, oftalmoplegie, nevrite periferice, confuzie, depresie
• 4. Manifestări digestive- greaţă, vărsături, diaree, dismicrobisme
• 5. Tulburări de coagulare – interferă cu acţiunea vitaminei K
• 6. Reacţie Herxheimer – în febra tifoidă, bruceloză, sifilis
 V. Cicline
– doxiciclina , tetraciclina, minociclina-

• active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici

• nu se utilizează la copii sub 8 ani

Indicaţii de primă intenţie:

- infecţii cu atipici,
- pneumonie necomplicată/acutizări bronşite cronice
- holeră

ATENŢIE la DOZE: 200 (400) mg/zi !!! şi la toleranţa

digestivă (administrare după mese!)
Reacții adverse
1. tulburări digestive : greaţă, vărsături, epigastralgii, ulceraţii esofagiene, rareori
enterocolite (prin dismicrobism) sau pancreatită
2. hepatotoxicitatea – uneori fatală – poate să apară după: administrarea iv a unor
doze mari de tetraciclină);
3. anomalii dentare şi osoase în cazul administrării în timpul sarcinii (este afectată
dentiţia temporară şi creşterea oaselor lungi) sau în primii 8 ani de viaţă (este
afectată dentiţia permanentă).
Anomaliile dentare apar prin :
- depunere şi colorare brun-cenuşiu-galbenă a dinţilor
- hipoplazia smalţului dentar
4. nefrotoxicitate- agravarea unei insuficienţe preexistente, fals sindrom Fanconi,
diabet insipid renal
5. neurotoxicitate
- sindrom vestibular la 2-3 zile de la iniţierea terapiei cu minociclină (mai frecvent la
femei)
- moderat sindrom de hipertensiune intracraniană
6. tulburări hematologice
- anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie, eozinofilie
7. manifestări cutanate
- fotosensibilizare (mecanism toxic)
- erupţii morbiliforme, urticarie, edem periorbitar, erupţie fixă postmedicamentoasă,
eritem polimorf
 VI. Tigeciclina
- un derivat nou al ciclinelor (glicilciclină), dar cu rezistență mai bună la
mecanismele de apărare bacteriană
- apărut pentru a compensa apariţia MRSA, BGN carbapenem-R
(spectru “prea larg să fie frecvent utilizat!”)
- metabolizare hepatică

Spectru:
- BGN multirezistenţi
- CGP: inclusiv MRSA (nu enterococ rezistent la glicopeptide)
- Nu este activ asupra Ps aeruginosa: acoperire ideală în
infecţii severe Tigeciclină + Colistin

Indicaţii de primă intenţie:

- infecţii de părţi moi complicate
- infecţii intraabdominale
- infecţii respiratorii
Reații adverse
• 1. Vărsături, greaţă (de regulă apar din primele
zile de tratament);
• 2. pancreatită acută (impune întreruperea
administrării)
• 3. fotosensibilizare
• 4. citoliză hepatică, efect catabolic
Recapitulare
Ce puteți comenta despre acest stafilococ auriu?
Dar despre acesta?
C. Inhibitori ai sintezei acizilor
nucleici
 1. Fluorochinolone (FQ)
 Au apărut la mijlocul anilor “80 ca răspuns la extinderea rezistenţei
BGN (Beta-lactami, AG) şi a stafilococului auriu
 Avantaje:
 Spectru extins

 PK – biodisponibilitate excelentă, penetraţie tisulară, T1/2

prelungit
 Efecte adverse reduse

 Dezavantaje: costul, risc emergenţă rezistenţă

Mecanism de acţiune: doză-dependent

 Inhibă enzime necesare pentru definitivarea structurii
supraspiralate a ADN bacterian:
 DNA giraza
 Topoizomeraza IV
 Fluorochinolone

FQ “vechi”
 Norfloxacin – doar infecţii digestive/urinare
 Ciprofloxacin – PO, IV
FQ “noi”
 Levofloxacin – PO, IV
 Gatifloxacin – PO, IV
 Moxifloxacin (Avelox®) – PO, IV
 FQ – spectru de activitate

1. Coci Gram-pozitivi – activitate redusă a FQ “vechi”; cele noi au

activitate sporită:
 Stafilococ auriu meticilino-S, Str. pneumoniae chiar multirezistent
 Limitat: Str. viridans, Enterococcus sp.

2. Gram-negativi – toate FQ au activitate foarte bună

(cipro=levo>gati>moxi)
 Enterobacteriaceae.

 H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.

 Pseudomonas aeruginosa – dar rezistenţă în creştere

3. Alţi germeni:
•Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp
 FQ – indicaţii de elecţie

1. Infecţii urinare, genitale

2. Infecţii digestive
3. Infecţii respiratorii, ORL (cele pneumococice:
moxifloxacina)
4. Infecţii osteoarticulare (în asocieri)
5. Infecţii oculare
6. Micobacterioze atipice, tuberculoza
7. Antrax
Reacții adverse
1. Tulburări digestive:
• anorexie, greaţă, vărsături, dureri abdominale
• reprezintă un factor de risc major pentru infecția cu Clostridium difficile, inclusiv pentru cea
determinată de ribotipul 027
2. Reacţii cutanate:
• erupţii nespecifice, prurit, fotosensibilizare, reacţii de hipersensibilizare (1%)
3. Neurologice (1-7%):
• cefalee, vertij, mioclonii, convulsii
4. Osteomusculare: artralgii, mialgii, tendinopatie cu risc de ruptură de
• tendon (mai frecvent la vârstnic)
5. Hepatice : citoliză hepatică
6. Renale : cristalurie şi nefrită interstiţială secundară
7. Hematologice:
• leucopenie moderată, trombocitopenie, hemoliză acută
8. Cardiace: torsada vârfurilor în asociere cu alte preparate care măresc QT
9. Interacţiuni medicamentoase:
– potenţează efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale,
– absorbţia este scăzută de antiacide, fier şi antisecretorii gastrice prin inhibare H2,
- risc de efecte neurotoxice în asociere cu AINS
 2. Metronidazol
Mecanism de acţiune: doză-dependent
- inhibă sinteza ADN bacterian

Utilizare
• iniţial în tratamentul infecţiilor cu protozoare
• ulterior evidenţiată activitate anti-anaerobă foarte bună

Anaerobi Protozoare anaerobe

Bacteroides sp. Trichomonas vaginalis
Fusobacterium Entamoeba histolytica
Prevotella sp.
Giardia lamblia
Clostridium sp.
Gardnerella vaginalis
Helicobacter pylori
 Metronidazol

Indicaţii clinice de elecţie:

1. Infecţii cu implicare anaerobi digestivi – cost redus!
2. Diaree postantibiotică (Clostridium difficile)
3. Eradicare H pylori (boală ulceroasă)
4. Tetanos
5. Giardioză, trichomoniază
Reacții adverse
1. Tulburări digestive: greţuri, vărsături, anorexie, gust metalic
(la doze mari), dureri abdominale, pancreatită;
2. Neutropenie tranzitorie, reversibilă;
3. Tulburări neurologice: neuropatie periferică reversibilă
(după doze mari şi pentru perioade prelungite), convulsii,
encefalopatie şi disfuncţie cerebeloasă (foarte rar);
4. Manifestări cutanate: erupţii, urticarie, prurit;
5. Potenţial mutagenic şi carcinogenic (este contraindicat în
sarcină);
6. Colorarea în roşu a urinii;
7. Interacţiuni:
• efect disulfiram în cazul asocierii cu alcoolul;
• efect antivitamină K;
• efect curarizant
 3. Rifamicine
Mecanism de acţiune:

• Inhibă sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-polimeraza

ADN-dependentă

• Selectivitate ridicată pentru ARN bacterian

Reprezentanţi
• rifampicina

• rifabutina
• rifaximina
 Rifamicine
Indicaţii clinice:

Rifampicină
1. Tuberculoză
2. Legioneloză
3. Infecţii osteoarticulare (în asocieri)

Rifabutina: tuberculoză, micobacterioze atipice

Rifaximina: diaree turişti, scăderea amoniogenezei intestinale

Risc major: hepatotoxic – mai ales asociere RIF + HIN

nefrotoxic
D. Inhibitori ai unor căi
metabolice
 1. Cotrimoxazol
(sulfametoxazol –trimetoprim)
Dublu atac al metabolismului acidului folic:
• inhibă transformarea PABA în ac dihidrofolic -sulfametoxazol
• inhibă transformarea dihidrofolat în tetrahidrofolat - trimetoprim

Spectru:
Limitare netă datorită aplicării timp de peste un deceniu (anii “80)
a principiului: “Dacă te simţi nasol, ia un Biseptol!”
 Cotrimoxazol - clinica

Indicaţii
• Pneumocistoză
• Toxoplasmoză
• Infecţii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonas
• În raport cu antibiograma: infecţii urinare, diaree
Reacții adverse

1. Alergie: eritem nodos, sindrom Stevens- Johnson, sindrom

Lyell
2. Intoleranta digestiva
3. hematotoxicitate: anemie, agranulocitoza, trombocitopenie
4. Hepatotoxicitate: citoliza hepatica, icter la nou-nascut
5. Neurotoxicitate: cefalee, acufene
6.Toxicitate renala: cristalizeaza in tubii renali→necroza tubulara
7. La gravidă – străbat bariera placentară acumulare în ficatul
fătului, cu blocarea glucuronoconjugării, şi icter nuclear
 2. Nitrofuranii

Mecanism
•necesită iniţial activarea grupului nitro ataşat de inelul furan. Astfel,
reducerea unui singur electron determină apariţia radicalilor anionici, care vor
induce apoi, în prezenţa oxigenului, formarea de superoxid, care alterează
proteinele, acizii nucleici şi lipidele bacteriene. Este inhibată de asemenea
activitatea enzimelor implicate în metabolismul glucozei şi al piruvatului.
Nitrofurani de utilizare digestiva Nitrofurani de utilizare urinara

-neresorbabile după administrare orală, - biodisponibilitate orală 40-50%

de aceea nu selectează rezistenţă la -se concentrează bine urinar
antibiotice în rândul speciilor bacteriene - Reprezentanti: Nitrofurantoin
cu alte localizări
-Reprezentanti: Furazolidon, Nifuroxazide

Spectru util Indicaţii

clinice
Enterobacterii : 1. Infecţii digestive Spectru util Indicaţii clinice
- Samonella bacteriene sau enterococi Infecţii urinare
- Shigella parazitare stafilococi joase sau bacteriurii
- E. coli noninvazive Proteus asimptomatice cand
enteropatogen Salmonella spp e indicat
CGP E. coli
amoebe
Trichomonas
De ce nu există interpretare pentru nitrofurantoin?
Nitrofurantoinul se utilizează doar în infecții urinare!
De aceea nu este cazul să se comunice rezultat la nitrofurantoin
în afara uroculturii.

Totuși, uneori se întâmplă și aceasta poate genera administrări

nejustificate de nitrofurantoin în pneumonii, endocardite.

Cum ar fi…
Testarea rezistenţei la AB inutilizabile pentru respectiva
situaţie clinică
APEL DE LA UN COLEG EPIDEMIOLOG DINTR-UN SPITAL, CARE
MI-A TRANSFERAT UN CLINICIAN (octombrie 2013)

- O pacientă din secția de ortopedie, în a 9-a zi de tratament cu

vancomicină, după o intervenție pe șold (protezare) unde s-a
găsit o colecție seroasă din care a crescut un stafilococ.

Azi a făcut un eritem generalizat în timpul perfuziei cu

vancomicină, considerat alergic (nu sindrom de om roșu?) și
am vrea să înlocuim AB cu nitrofurantoin, conform AB-gramei.
Întrebări rapid trecute în revistă (în gând!):

a. Este sau nu o infecție?

Ar putea să nu fie: afebrilitate, colecție seroasă;
germenul izolat o fi stafilococ auriu sau coagN?

b. Alergie la vancomicină?

c. De ce nitrofurantoinul în această poveste?

- Ați putea să îmi trimiteți rezultatul de laborator?

- Desigur!
 PROBLEME

1. Nu pare infecție – să tratez cu AB?

2. De ce s -a testat la nitrofurantoin o bacterie izolată dintr-o

colecție de părți moi?

3. De ce o testare a sensibilității unui stafilococ la:

- 9 beta-lactamine (!!),
- 4 chinolone (!),
- pentru un total de 24 (3 x 8) AB?!?

4. De ce nici clinicianul, nici microbiologul și nici

epidemiologul nu și-au pus aceste probleme?
Testare doar din probe cu relevanță clinică sau
epidemiologică (de ex. portaj MRSA sau
CPE/preoperator)

In schimb…..

Recomandarea unor testările inutile generează

utilizare excesivă de AB!
Reacții adverse
• 1. tulburări digestive : greaţă, vărsături
• 2. tulburări neurologice:
• vertij
• cefalee
• polinevrită
• 3. erupţii alergice
• 4. icter colestatic
• 5. anemie hemolitică
• 6. febră, infiltrate pulmonare eozinofilice, fibroză
pulmonară (în cazul tratamentulor prelungite, cu doze mari)
Strategia cea mai frecventă în recomandările de terapie AB
– linii succesive

Peniciline, cicline,
AB ”urinare” (fosfo,
nitrofurantoin), AB AB ”de primă linie”
digestive (neomicin,
rifaximin), cefalosp 1,
metronidazol…

Cefalosporine 2-4,
glicopeptide, peniciline-IBL, AB ”de
rezervă”
chinolone…

carbapeneme, colistin, AB ”de salvare”

linezolid, daptomicină…
În privința terapiei antibiotice........

Stare of the art ≠ a recurge la cel mai noi antibiotic

State of the art ≠ a considera că există un antibiotic e bun pentru
toate infecțiile (din păcate, nu dispunem de acel antibiotic care să
poată fi considerat total-micina, total-ciclină, total-zolid, total-
enem...)

Corolar

Să utilizăm:

AB cu spectru îngust: penicilină, oxacilină, ampicilină

Sau
AB cu PK particulară: fosfomicină, nitrofurantoin, neomicină...
Examinați o pacientă cu acest buletin de analiză. Ce atitudine
terapeutică propuneţi?
Depinde, în funcţie de situaţia clinică!

• Bacteriurie asimptomatică, nu este însărcinată, nu este

programată pentru o intervenţie urinară invazivă: FĂRĂ AB

• Bacteriurie asimptomatică cu indicaţie de tratament

(interv urologică programată, gravida) sau cistită acută :
FOSFOMICINĂ TROMETAMOL, NITROFURANTOIN

• Pielonefrită acută: AMPICILINĂ injectabil

ESBL ≠ tratament cu carbapeneme (ertapenem)
CAZ 1
♀, 46 ani

Mai 2008: colecistectomie laparoscopică (litiază VB)

După 8 zile:
• febră (39°C), durere HD, icter
• NL= 18,000/mm3, PCT-Q =15 ng/ml

INFECȚIE TRACT BILIAR

Etilogie: E coli ESBL+ (hemoculturi)

S: carbapeneme, colistin, TMP/SMX, tigeciclina
R: FQ, AG, alte BL
RMN: litiază reziduală + zonă inflamatorie hepatică localizată
 Ce tratament AB ați alege?

Ce am ales....

Tratament: ERCP + imipenem-cilastatin (6 săpt)

Resultat: afebrilitate, normalizare NL și sd inflam biol

După 14 zile – nou episod de febră, icter, durere
• sd inflamatore: PCR 131 mg/l ; PCT-Q 34ng/ml
• ↑ Falc, ↑ transaminaze
• Imagistic (RMN, ERCP) – abces hepatic centrat de o stenoză
duct biliar

• hemoculturi (3) – E coli ESBL+

S: carbapeneme, colistin, TMP/SMX, tigeciclina
R: FQ, AG, alte BL

Tratament: meropenem
Abces hepatic in segment II
După 2 săpt de tratament
• Regresie parțială a simptomelor și semnelor clinice
- febră 37,5-38C
- ameliorarea durerii, dar …

…Neutropenie (1,500/mm3) cu eosinofilie (1,100/mm3)

 Ce ar putea fi?

Reacție adversă la BL

Schimbarea trat AB
Tigeciclină

Importanța monitorizării Reacțiilorn adverse !!!

 De ce Tigeciclină?
CON
• spectru prea larg

PRO
• tulpină sensibilă
• monoterapie in loc de asocieri (dar pierde din spectru
Ps.aeruginosa)
• o altă clasă de AB (risc mai mic de a produce aceeași reacție
adversă)
• afebrilitate
• hematologic: WBC, 8400/mm3, eosinofile 200/mm3
• MRI control (4 săpt): reducere semnificativă a modificărilor
Treatment

• switch po TMP-SMX după 3 săpt, tratament continuat pană…

• …hepatectomie segmentară după alte 10 săptamani pentru

prevenirea recurențelor colangitei/abcesului hepatic
CAZ 2
 73 ani , sex feminin
De 10 zile: febră, frisoane, greață, vărsături

Cu 11 ani anterior – colecistectomie (litiază VB)

La 4 zile de la debut – internare TI spital teritorial

Laborator: PCR= 107 mg/dl, NT= 96.000/mmc
Rg pulm, eco abd, ecocardiografie – normale
Trat : cefazolin + amikacin
Mentine febră....este transferată
La internare:
-Febră (38.5C),
- deshidratată, hTA 90/60 mmHg

Laborator
-Sd inflamator biologic (PCR= 148 mg/L, procalcitonină = 15
ng/mL),
- NL= 19.8 00/mmc cu 88% neutrofile,
- NT = 60.000/mmc
- TGO= 1,4 x VN
- Falc – 1,32 x VN
- uree – 150 mg/dl, creatinină = 2,8 mg/dl

Colangita
Ce tratament AB empiric ați alege?
Recoltare HC

Tratament - meropenem
CT abdominal – abces hepatic 5 cm, segm VII

HC – Enterococcus faecium
S – cloramfenicol, CTX, teicoplanină, vancomicină,
linezolid
R – ampicilină, carbapeneme, AG (rezistență de
nivel înalt),
FQ, Rifa, tetraciclină

Pacienta refuză intervenția chirurgicală

Ce tratament AB ați alege?
Teicoplanină
800 mg doza de incărcare
apoi
400 mg/zi
-Ameliorare clinică
- HC negative ziua 7
- regresia sd inflamator biologic
- CT abdominal control (ziua 27) – scăderea
dimensiunile abcesului la 2,5 cm
Cum ați proceda în continuare?
 Ziua 28 – switch po cu TMP/SMX
+ monitorizare săptămanală a HLG

Ziua 40 – CT control – dispariția abcesului hepatic

Stop trat AB

Control 6 luni – asimptomatică, imagistic normal

CAZ 3
37 ani, sex masculin
Tără APP semnificative
Crescător de bovine

Debut de 7 zile: febră, frisoane, greață, vărsături

În ziua 3 de boală
– internat în departament gastro-entrologie (colecistită, colangită?)
-Tratament – ceftazidim
- menține febră, devine dispneic.....transfer
Ex. Fizic la internare:
-febră (38.5°C), hTA (90/60 mmHg)
- hipertrofie amidgliană stg > dr

Laborator:
-Sd biologic inflamator – PCR = 273 mg/l,
procalcitonină =135 ng/ml
- NL = 21.000/mmc
- trombocitopenie = 40.000/mmc
-creat = 1,7 mg/dl
Rg pulmonară – BP

Ecografie abdominală – normal

-Ag streptococic faringian negativ

- uroculturi recoltate...neg la 48 h
- exudat faringian recoltat....neg la 48 ore

Recoltare HC
 La cateva ore de la internare – dispneea diminuează

RMN regiune cervicală în urgență

Abces amigdalian stang

+ traiect fistulos de-a lungul sternocleidomastoinianului
pană în regiunea supraclaviculară
Dg – sepsis sever cu punct de plecare amigdalian complicat
cu abces retrofaringian, cu determinări secundare
pulmonare și disfuncție de organ (hematologic, renal)
Ce atitudine abordați în continuare?

Ce tratament antibiotic alegeți?

Consult ORL
– nu consideră oportună intervenția chir de urgență
- Recomandă amigdalectomie după rezolvarea episodului actual

CGP, anaerobi bucali

Vancomicină + clindamicină (pentru efectul antitoxic)

Ziua 3 – hemoculturi pozitive

Stretococcus pluranimalium
S – penicilină (CMI <0,25 mg/l), clindamicină, eritromicină, GP,
tetraciclină

Clindamicină 600 mg x 3/zi

Evoluție
-Afebrilitate după 5 zile
- ameliorare clinică
- remiterea trombocitopeniei și a sd inflamator
- HC negative din ziua 7
- ziua 21 – RMN control – dispariția abcesului
- amigdalectomie la 1 lună
- puține cazuri de infecții cu Str. pluranimalium în literatură
- de obicei infecții severe – meningite, endocardite, pneumonii
- severitatea infecțiilor se corelează cu disfuncțiile de organ, nu cu
rezistența sa la AB – de obicei este S la BL
-pacienți de obicei fără ID
- contact cu animale (bovine) este factor de risc cunoscut pentru
infecțiile cu această etiologie
CASE 4
B.F., 44 years old woman , smoker (6 PA), from Bucharest, retired
Admitted - January 13th 2017
biphasic fever started 14 days prior + chills

1st episode
– fever, chills
-Family doctor considered that this is an upper respiratory tract
infection and recommends Amoxicillin orally, 500 mg tid for 7 days
→ fever subsides

2nd episode
-Fever + chills started 5 days after AB was finished
- she goes to an ER where she receives treatment with
Metronidazole 500 mg tid + Cefixim 200 mg bid orally
- the fever continues and after 2 days the patient comes to the
infectious diseases hospital
 Other significant history

• Right breast cancer

- Surgery in January 2016
- Radiotherapy before and after surgery (28 courses)
- Chemotherapy before and after surgery (12 courses – last one 6
months prior)
- Chemotherapy implantable port (may 2016); revised 4 days prior to
the first fever episode
• Severe uterine dysplasia – uterine biopsy 14 days prior to first
episode of fever. Hysterectomy was planned.
• Hypothyroidism – levothyroxine treatment
• Non-obstructive right kidney stone
 Clinical exam upon admission
- T= 38,50C
- G=70 kg H=1,70 m BMC= 24,2
- Right mastectomy
- Right subclavicular implanted device, no inflammatory
signs of the skin above the device
- Cardiovascular system: hemodinamically stable; BP=
140/80 mmHg; HR=89 bpm; no valvular murmurs
- Respiratory system: normal
- Abdomen: no pain, normal liver and spleen
- Urinary: no symptoms, negative Giordano sign
- Nervous: GCS=15 p, no focal signs, negative meningeal
irritation signs
What is your diagnosis at this point?
What is your diagnosis at this point?

Febrile syndrome of unknown origin

What is your diagnosis at this point?

Febrile syndrome of unknown origin

What could be the origin?

 What is your diagnosis at this point?

Febrile syndrome of unknown origin

What could be the origin?

-Implanted port +/- endocarditis

- uterus biopsy
- intestinal microbial translocation in a cancer patient
-urinary
- an opportunistic infection in a cancer patient (TB? Fungi? Other?)
What information/tests/consults do you need next?
 What information/tests do you need next?
a. Nonspecific lab tests

WBC= 17920/mmc, Ne 89,2%

PLT= 244000/mmc
CBC
HGB= 9.9 g/dl (MCV= 77,3 fL, MCH=
24,5 pg, MCHC= 31,7g/dl)

Inflammation Fibrinogen= 731 mg/dl

markers
a. Nonspecific lab tests

Biochemical
analysis
a. Nonspecific lab tests
PH=5.5
Density=1.020
Leucocytes= 20.3/uL
Urine Eritrocytes=91.3/uL
analysis
Epitelial cells=19.8/uL
Bacteria=10.7/uL
glucose=N
Proteins=N
b. Etiologic tests

1. Urine culture - negative

 b. Etiologic tests
1. Blood cultures – there were taken 2 sets of blood cultures
for aerobes and anaerobes – all 2 were positive – result after 72 h
Pseudomonas aeruginosa
Antibiotic Valoare UM
Amikacin ≤8 mcg/ml S
Aztreonam 4 mcg/ml I
Cefepim 4 mcg/ml S
Ceftazidim 2 mcg/ml S
Ciprofloxacin ≤0,12 mcg/ml S
Colistin ≤2 mcg/ml S
Fosfomycina ≤32 mcg/ml S
Gentamicin ≤2 mcg/ml S
Imipenem 2 mcg/ml S
Levofloxacin ≤1 mcg/ml S
Meropenem ≤0,12 mcg/ml S
Piperacillin-tazobactam ≤8 mcg/ml S
Tobramycin ≤2 mcg/ml S
b. Etiologic tests

3. Cultures from implantable port tip

- First surgery consult – implantable port remains in place
c. Imaging

1. Chest X ray - normal

2. Abdominal ultrasound – normal
3. Echocardiography – negative for endocarditis
What is your diagnosis at this point?
 What is your diagnosis at this point?
Sepsis with Pseudomonas aeruginosa
Sepsis (old definition) Sepsis (new definition)

SIRS = Systemic inflammatory response Sepsis is defined as life-threatening organ

syndrome – at least 2 from: dysfunction caused by a dysregulated host
 Temperature >38°C or <36°C response to infection
Heart rate >90/min
Respiratory rate >20/min or qSOFA ≥2 (Sequential Organ Failure
PaCO2< 32 mm Hg Assessment)
 WBC>12 000/mm3 or
<4000/mm3 or >10% immature
bands 1) TAs <= 100mmHg
+ 2) Respiratory rate >22 respirații/minut
Clinical/laboratory evidence of infection =
Positive blood culture Pseudomonas 3)Altered mental status (GCS<15)
aeruginosa
How would you treat this patient’s present pathology?
 How would you treat this patient?

The patient had multiple previous contacts with hospitals and had
multiple interventions

We need to think about multidrug resistant organisms

Empiric tratment
– Meropenem iv 1 g x3/day + Vancomycin 1 gx2/day

After bacterial isolation + antibiogram

– Piperacillin-tazobactam iv 4.5 gx3/day
(it is important to preserve the efficiency of carbapenems)
Evolution
22

What is the problem???

2.56 Procalcitonin (ng/ml)
39
normal
38.5

normal Temperature (0C)

Meropenem + Vanco Piperacillin-tazobactam

 Foreign material…..Biofilm formation
• Biofilms = communities of microorganisms attached to a foreign
surface, covered with a layer of polysaccharides

• Made of biomolecules, exopolysaccharides, extracellular DNS,

polypeptides
Extremely resistant to AB
and to the immune system
They maintain the infection
A source of continuous
bacterial release

Remove the
port!!!
Blood culture – same Ps. aeruginosa

The port was removed

Cultures were performed from its tip

Ps.aeruginosa with the same antimicrobial susceptibility

pattern as the one from the blood
Evolution
22

2.56 Procalcitonin (ng/ml)

39
normal
38.5

normal Temperature (0C)

Port extraction + cultures (the same Ps. aeruginosa)

Meropenem Piperacillin-tazobactam
 Take home message

Don’t forget to eliminate the foreign material!!!

Don’t forget to perform cultures from the

foreign body!!!
What is your final diagnosis now?
 What is your final diagnosis now?

1. Sepsis with Pseudomonas aeruginosa with origin in

implantable port
2. Right breast cancer
3. Severe uterus dysplasia
4. Hypothyroidism