Hemofilia

Hemofilia. Concepto.
Trastorno hereditario de la coagulación, que se transmite ligado al cromosoma X,
caracterizado por una deficiencia cualitativa y/o cuantitativa de los F VIII
(Hemofilia A) y IX (Hemofilia B).

Tipos
Hemofilia A: 80 %
Hemofilia B: 20 %

Epidemiología
Afecta todas las razas
HA: 1/ 10 000 varones nacidos.
HB: 1/ 60 000 varones nacidos.

Hemofilia Hemo: Sangre

Filia : Aficción
 Historia de la Hemofilia.

 Las referencias escritas más tempranas de lo que parece ser Hemofilia,

se encuentran en textos hebreos del siglo II.

 Si bien no se ha dispuesto de un tratamiento eficaz hasta décadas

recientes, el mundo antiguo conocía la Hemofilia.
 Historia de la Hemofilia.

Moisés Maimónides, (1135-1204), médico hebreo, aplicó esta regla

en lo que parece ser un reconocimiento de la naturaleza
hereditaria del trastorno. .. Si una mujer ha circuncidado a su primer
hijo y este muere porque la circuncisión debilita sus fuerzas, y si ella
también circuncida a su segundo hijo y también muere como consecuencia
de la circuncisión, ya sea que el segundo niño sea de su primer marido o de
su segundo marido, el tercer hijo no debe ser circuncidado en el tiempo
establecido. Es preferible que se posponga la operación hasta que el niño
crezca y se restablezca su fuerza…..

Abulcasis, (1013-1106), médico árabe, también describió una

familia en la que los varones murieron luego de una lesión trivial.
 Historia de la Hemofilia.

 La primera descripción moderna de la Hemofilia se atribuye al doctor:

John Conrad Otto, médico de Filadelfia que en 1903 describió
claramente las tres características fundamentales de la hemofilia: una
tendencia hereditaria hemorrágica en varones.
 No obstante, la palabra HEMOFILIA, aparece por primera vez en una
descripción del trastorno escrita en 1828 por Hopff en la universidad
de Zurich.
 No fue hasta 1952 cuando se pudo distinguir entre el tipo más común
de hemofilia, hoy llamada hemofilia A y la hemofilia B, conocida como
enfermedad de Christmas, por el apellido del primer niño en el que se
describió este trastorno.
 Historia de la Hemofilia.

 La hemofilia ha sido llamada a veces : La enfermedad Real,

debido a que la han padecido diversos miembros de las familias
europeas.

 La reina Victoria de Inglaterra, no tenía antepasados con el

trstorno, pero poco después del nacimiento de su hijo Leopoldo
en 1853, fue evidente que transmitía hemofilia. Por tanto la reina
Victoria constituye un ejemplo de que el trastorno puede surgir
como una mutación espontánea.
 Historia de la
Hemofilia.

 Dos de las hijas de la reina Victoria, Alice y Beatrice, tambiénfueron

portadoras de la hemofilia y transmitieron la enfermedad a diversas
familias reales de Europa.
 Tal vez la persona más famosa afectada por el trastorno haya sido
Alexei, el hijo del Zar Nicolás II de Rusia, nacido en 1904. Se especula
con que su tratamiento permitió a rasputín ejercer una enorme
influencia sobre la zarina y en general en toda la corte.
 Historia de la Hemofilia.

1934 : MacFarlane, patólogo británico, descubre que el veneno de la

serpiente Russell contribuye a la coagulación de la sangre hemofílica.

1936 : Por primera vez se usa plasma para el tratamiento de la hemofilia.

1937 : Los investigadores estadounidenses A. J. Patek y F. H. L. Taylor

descubren que la administración IV de precipitados de plasma reduce el
TC de la sangre. Posteriormente, Taylor nombra a los precipitados
globulina an tihemofílica.

1939 : El patólogo estadounidense Kenneth Brinkhous demuestra que los

pctes hemofílicos tienen deficiencia en el factor plasmático que
posteriormente se llamaría factor antihemofílico.
 Historia de la Hemofilia.
1952: Investigadores de San Francisco, Nueva York y Oxford describen un
nuevo tipo de hemofilia causada por defecto de F IX. Rosemary Biggs
le llama en fermedad de Christmas, por el apellido del 1º pcte,
Stephen Christmas.
1955 : Los patólogos estadounidenses Robert Langdell, Robert Wagner y
Kenneth Brinkhous desarrollan la infusión IV de F VIII, la 1º terapia
eficaz para la hemofilia.
1957-1958 : Se desarrollan preparaciones de F VIII humano en Inglaterra,
Francia y Suecia.
1958: Inga Marie Nilsson, doctora sueca, inicia la profilaxis en el tto de
niños con hemofilia severa tipo A. El tratamiento profiláctico
cotidiano no se inicia sino hasta principios de los años 70.
1964 : El crioprecipitado revoluciona el tratamiento de la hemofilia.
 Historia de la Hemofilia.

1968 : El 1º concentrado de F VIII se encuentra disponible

comercialmente.

1977 : El italiano Pier Mannucci reconoce que la DDAVP puede

incrementar los niveles de F VIII.

1982 : Se reportan los primeros casos de SIDA en personas con

hemofilia.

1984 :El gen del factor VIII es caracterizado y clonado.

1992 : Los primeros productos de F VIIIr se encuentran disponibles.

1997 : Los primeros productos de F IX r se encuentran disponibles.

1998 : Se inician pruebas de terapia genética en humanos.

 Aspectos genéticos.

 Patrón de herencia: Recesivo ligado al cromosoma sexual X

 Gen del factor VIII al final del brazo largo, Xq28.
 Gen del factor IX también en el brazo largo, más cercano al
centrómero, Xq27.

 Las posibilidades de transmisión de la enfermedad en cada

embarazo serán:
 Aspectos
genéticos.

Padre normal con madre

portadora: La mitad de sus
hijos varones tendrán la
posibilidad de padecer la
enfermedad y la mitad de sus
hijas el estado de portadora.
Mujer sana con padre
hemofílico, todos sus hijos
varones serán sanos, y sus
hijas portadoras de la
enfermedad.
 Aspectos
genéticos.

Madre portadora con un

hemofílico, el 50% de sus hijos
varones serán hemofílicos, la
mitad de las hijas portadoras y
la mitad hemofílicas.
Aspectos
genéticos.
 Aspectos
genéticos.

Existen dos tipos de portadoras de hemofilia

Portadoras obligadas Posibles portadoras

• Mujeres hijas de pacientes • Mujeres con familiares

hemofílicos. maternos con Hemofilia.
• Madres de más de un hijo con • Madres de un paciente con
hemofilia. Hemofilia.
• Madre de un hemofílico y
antecedentes familiares de
hemofilia.
 Aspectos genéticos.
Teoría de Mary Lyon
Establece que en un momento muy temprano de las primeras divisiones
celulares del embrión de una mujer en cada célula se inactiva 1 de los 2 cr X
y todas las células hijas que deriven de ella, mantendrán el mismo
cromosoma inactivado.

Esta explica por qué las mujeres heterocigóticas para la hemofilia tienen un
rango tan amplio en la dosificación del factor VIII.

La inactivación del crX es al azar, por lo que en la mayoría de las mujeres

portadoras los valores serán aproximadamente el 50 % (50 % de las células
inactivarán un cromosoma y el otro 50 %, el otro).

Podemos encontrar los casos extremos en que una mujer portadora se

comporte como una persona normal( se inactivaron los que llevan el gen
afectado) o como un enfermo (se inactivaron todos los cromosomas
normales).
 Aspectos genéticos.
F VIII
Gen del factor VIII Molécula 2332 aa en su estado maduro
Brazo largo del cromosoma X: xq28 Síntesis hepática
Activado por la Trombina
186Kb Inactivado por la P C
26 exones Participa en la coagulación
Denominado cofactor por no actv. proteolítica
25 intrones Mutación inversion intrón 22 causando 50%
HA severa.

F IX
Gen del factor IX
Brazo largo del cromosoma X: Xq27.1 Molécula más pequeña 461 aa.
27.3 Síntesis hepática (Dep de Vit K)
Activado por XIa o por VIIa-FT
34 Kb Su función es activar al FX en conjunto con el
8 exones FVIII.
Las mutaciones mas frecuentes son las
7 intrones puntuales.
 Aspectos
genéticos
Mutaciones
Origen de la variación genética
En la hemofilia A y B se han descrito más de 1000 mutaciones

Se mantiene el mismo patrón de mutación dentro de la misma familia.

 Aspectos
genéticos
Tipos de mutaciones
 Mutaciones puntuales de la secuencia codificadora:
 Mutaciones con sentido falso (missense):
( Se produce el cambio de un nucleótido por otro, pero la proteína es formada )
La mayoría causa fenotipos leves.

 Mutaciones sin sentido (nonsense):

( Se produce el cambio de un nucleótido por otro, pero la proteína no es
Seformada
codifica en la mayoría
para un codónde
delas ocasiones)TAA/TAG/TGA
terminación
Fenotipos severos.
Fenotipos leves.
 Aspectos
genéticos

 Mutaciones con corrimiento del marco de lectura

Se inserta o delecciona uno o más nucleótidos de la secuencia de lectura.
Afecta la lectura de la ARN polimerasa
(Se produce un corrimiento del marco de lectura)
Se observan fenotipos severos.

 Mutaciones en el sitio de empalme:

Pérdida de la secuencia de codificación
Retención de las secuencias de los intrones
Corrimiento del marco de lectura
Fenotipos severos.
 Tipos de mutaciones

 Mutaciones de la secuencia no codificadora. Delecciones o inserciones de

la secuencia reguladora que dificultan unión de factores de transcripción.
Deleciones o inserciones:
Pueden modificar el marco de lectura de la cadena de ADN
Duplicaciones:
Replicación de un exón dando como resultado una molécula inestable y con
escasa actividad.
 Inversiones:
Disrupción del gen del Factor VIII debida a una inversión del intrón 22 que
separa a los exones 1-22 de los exones 23-26. Causa el 50% de la hemofilia
A severa.
Factor VIII.Genética y bases moleculares

En el gen del FVIII pueden verse las siguientes mutaciones:

 Mutaciones en los codones (se asocia con la hemofilia A severa
inversión intrón 22).
 Mutaciones en los sitios de ruptura (disminuye la función del
factor).
 Mutaciones que afectan los dominios A3y C2 del FVIII donde
( enlazan FVIII-FvW)
 Disminución de la secreción del FVIII y acumulación intracelular
 Mutaciones que afectan la unión entre FVIII-FIX
Factor IX. Genética y bases moleculares

 Las mutaciones más frecuentes son las puntuales dando origen

a una molécula disfuncional.

1. Deleciones grandes y pequeñas.

2. Inserciones.

3. Alteraciones en la unión de empalme.

4. Sustituciones de aa.

5. 30% responden a mutaciones de novo

6. Hemofilia B Leyden. Mutaciones en el promotor del gen del

FIX
¿Por qué sangran los hemofílicos?
La deficiencia de factor VIII o de factor IX, compromete la
activación del factor X, por lo que la formación de fibrina está
notablemente afectada, y en ambos tipos de hemofilia está
afectado el mismo paso esencial de la generación de trombina.
 Tenasa IXa
X
intrinseca
FL
Ca
Xa
VIIIa

Xa Protombina
FL
Protombinasa
Ca
Va
Trombina
 Complejo X-asa

El complejo activador del factor X plaquetario no se forma.

Las cantidades de factor Xa que alcanzan la superficie plaquetaria

son insuficientes para fomentar la generación de trombina en
cantidades efectivas.

Se forma el tapón hemostático primario (plaquetario) pero este se

encuentra escasamente estabilizado por fibrina lo que conduce a un
coágulo friable, inestable y fácil de romper.
FORMAS CLÍNICAS DE LA HEMOFILIA

Leve 6%-30%

Moderada 1%-5%

Grave <1%
 Sitio de localización de las hemorragias
• Hemartrosis Hemartrosis y hematomas
• Hematomas musculares:
• Hematuria Sello distintivo de la
enfermedad
• Hemorragias gastrointestinales
• Hemorragias en el SN
• Hemorragia oral
• Epistaxis
 Sitio de localización de las hemorragias
Hemorragias en sitios poco usuales
• Intraabdominal
• Retroperitoneal
• Pulmonar
• Pericárdica
• Traqueal
Hematuria
Son frecuentes en los pacientes con enfermedad severa y en
algunos casos es recurrente. Casi todos los pacientes han tenido
al menos una vez en su vida un episodio de hematuria.
El origen del sangramiento suele ser en la pelvis renal o en el
tracto urinario inferior, en los casos de hematuria terminal.
En algunos casos se presenta como un cólico renal intenso
secundario a la formación y eliminación de coágulos por los
uréteres.
Si es poco intensa se autolimita. Si es más grave y/o recurrente
debe imponerse tratamiento específico y buscar otras causas
como: infecciones, malformaciones, uropatías obstructivas,
enfermedades malignas, ingestión de medicamentos, etc.
HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES

Este tipo de hemorragia no es frecuente, pero en caso de

aparición debe sospecharse alguna lesión orgánica como gastritis,
úlceras pépticas, presencia de divertículos, ingestión de
medicamentos.
Se observa sangramiento digestivo alto en forma de melena o
sangramiento digestivo bajo como rectorragias.
Debe imponerse tratamiento rápidamente con :
Ingreso , reposición de líquidos, que puede incluir transfusiones
de glóbulos, medidas locales, tratamiento sustitutivo,
interconsulta con la especialidad de cirugía.
Hemorragias del SN
Son muy peligrosas, de no tratarse inmediata y adecuadamente suelen ser
mortales.
SE DEBE IMPONER TRATAMIENTO DE INMEDIATO ANTE LA
SOSPECHA DE LA MISMA
Se manifiestan clínicamente de acuerdo a la extensión y sitio de la
hemorragia. A diferencia de la población normal un trauma mínimo o
espontáneo puede desencadenar un grave episodio hemorrágico

Síntomas y signos de aviso : Cefalea creciente . Vómitos.Irritabilidad

Somnolencia o pérdida de la conciencia. Debilidad en las extremidades.
Alteraciones del habla . Convulsiones.
Pérdida del control de los esfínteres. Anisocoria.
Otorragia o rinorragia . Comportamiento no habitual
El diagnóstico de certeza debe establecerse a través de estudios
imagenológicos. Se realizarán luego de la administración del tratamiento
sustitutivo.
Hemorragia oral

Es frecuente en los primeros años de la vida. Puede ser

secundaria a ruptura del frenillo labial, erupción dental, caída de
dientes, laceraciones de encías y lengua.
El sangramiento suele ser profuso y de duración variable.
Puede observarse posterior a exodoncias, constituyen un riesgo
para los pacientes con hemofilia
•Hemorragia de la base de la lengua
•Hemorragia amigdalina
EPISTAXIS

Es más frecuente en pacientes con trastornos plaquetarios y en la

enfermedad de von Willebrand.
Suelen ser de cuantía leve-moderada, pero de persistir pueden llegar
a anemizar a los pacientes.
Suelen ser recurrentes y en estos casos debe consultarse la
especialidad de ORL para descartar lesión local.
Hemorragia en cuello

Pueden ocasionar la muerte por obstrucción de las vías aéreas

superiores.
Suelen ser causadas por traumatismos, venipunturas o tracción.
Debe sospecharse cuando el paciente refiere imposibilidad para
tragar saliva.
El diagnóstico suele confirmarse con la radiografía lateral del
cuello.
 EVOLUCIÓN NATURAL DE LA HEMOFILIA SEVERA

RN: Los niveles de F IX fisiológicamente bajos en los primeros meses, sólo se

puede diagnosticar la HB severa
La HA puede presentar sangramiento neonatal, por inyecciones o por el
cordón umbilical
Lactante: Hematomas submucosos por brotes dentarios, laceraciones de las
encías o del frenillo. Hematomas al cargar al bebe
Transicional: Más manifestaciones con la deambulación. Debuta la hemartrosis
Escolar y adolescencia: Se intensifican y recurren las manifestaciones
articulares. Complicaciones del tratamiento
Adultos: Discapacidad crónica por secuelas
Diagnóstico de la enfermedad
Diagnóstico de la enfermedad

Historia clínica
Antecedentes personales
Tipo de sangramiento, ingestión de algún medicamento,
hemorragias relacionados con el parto.
Antecedenets familiares
Familiares afectados, patrón familiar ligado al cromosoma X.
Diagnóstico de la enfermedad

Pruebas de laboratorio
Coagulograma
Tiempo de sangramiento
Recuento plaquetario
Tiempo de protrombina normales
Retractibilidad del coágulo

Tiempo parcial de tromboplastina activada con

Caolín: prolongado
(más de 10 segundos en relación con el control)

Cuantificación de factores VIII y/o IX

(Actividad coagulante) DISMINUIDOS menos del 50%

Diagnóstico genético
Consejo genético
Detección de portadoras
Diagnóstico prenatal

Consejo genético
Elaboración del árbol genealógico
INFORMACIÓN Detección de portadoras
Y APOYO Diagnóstico prenatal
PORTADORAS Obligadas:
Se sabe que son portadoras sin realizarles pruebas genéticas.

Hijas de varones hemofílicos

Madre de dos varones hemofílicos en partos separados
Madre de un varón con hemofilia y un familiar materno enfermo

PORTADORAS Potenciales:

Aquellas en las cuales el status de portadora no está bien definido

y se requieren de otras pruebas para establecer el diagnóstico

Hija de una mujer portadora

Mujer con familiares maternos hemofílicos
Madre de un varón con hemofilia sin historia familiar
DETECCIÓN DE PORTADORAS
Detecta después de un análisis de ADN hasta el 80-90% de los
casos en la hemofilia A. Generalmente se requiere realizar el
estudio a varios miembros de la familia
(un hemofílico de la familia y a un varón no enfermo).
Permite calcular las probabilidades de status de portadora junto a
la elaboración del árbol genealógico y la medición de la actividad
del factor implicado en el tipo de hemofilia.
Deben hacerse las mediciones en tres ocasiones diferentes, en el
caso de la hemofilia A.
En el caso de la hemofilia B el estudio es más sencillo por el menor
tamaño del gen del factor IX.
Diagnóstico prenatal
Determinacón del sexo fetal
Amniocéntesis (16 semanas)
Biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) (10-12 semanas)

Análisis directo : identificación directa

de la mutación causante de la
enfermedad
Análisis indirecto: estudios de
polimorfismos del ADN

1/3 DE LOS CASOS OCURREN MUTACIONES DE NOVO

MUJERES CON HEMOFILIA
Lionización extrema al azar
Hija de padre hemofílico y madre portadora
Vinculación de la enfermedad con el síndrome de Turner
Tratamiento
 Principios Básicos del tratamiento

 Atención médica integral (ortopédico-rehabilitador,

estomatólogo, psicólogo y hematólogo).

 Prevención de los traumatismos.

 Prevenir complicaciones, con el tratamiento sustitutivo (precoz y

sostenido).

 Evitar productos que provocan disfunción plaquetaria (ASA y

AINES).
 MEDIDAS GENERALES.

Atención médica integral.

Administración precoz de terapia en 2 primeras hs de inicio del episodio de sangrado sin

esperar señales físicas

Ventajas
 Recuperación es más rápida
 Si sangrado articular, el daño articular será menor
 Disminuirá las cantidades requeridas para la terapia sustitutiva.
 No habrá interrupción en las actividades.
 MEDIDAS GENERALES.

Tratar las venas con cuidado.

 Se recomienda: agujas mariposas 23 ó 25
 Presión post- venipunción por 3 ó 5 minutos
 No disecar venas.
 MEDIDAS GENERALES.

Para el tto del dolor se recomienda:

Dipirona
Acetaminofen
Dextropropoxifeno
Derivados de la codeína.
. Narcóticos (dolor muy severo)
ATENCIÓN MÉDICA INTEGRAL DEL PACIENTE HEMOFÍLICO

El paciente es evaluado por un equipo multidisciplinario

formado por:

 Hematólogo
 Ortopédico
 Fisioterapeuta
 Estomatólogo
 Coordinador de enfermería
 Psicólogo
 Genetista
 Trabajador social
 Modalidades terapéuticas.

Tratamiento profiláctico.
Tratamiento domiciliario.
Tratamiento coadyuvante
Reposo
Hielo
Compresión
Elevación
Inmovilización
Antifibrinolíticos: EACA, Ácido Tranexámico.
DDAVP.

Sustitutivo:
Crioprecipitado. A demanda
PFC Infusión continua
Concentrados de FVIII y FIX
plasmático y recombinante.
 VENTAJAS DE LA INFUSIÓN
CONTINUA

 Nivel estable del factor transfundido.

 Alta seguridad y eficacia.

 Reducción de los requerimientos del factor.

 HEMORRAGIAS ARTICULARES

 Identificar signos flogísticos en la articulación referida.

 Administrar dosis apropiada de terapia sustitutiva.

 Rayos X si existe trauma.

 Inmovilizar articulación con férula posterior durante 48 – 72 hrs.

 Control del dolor

 HEMORRAGIAS ARTICULARES

 Atención adyuvante.

 Movilizar la articulación tan pronto como los síntomas agudos hayan pasado (
fisioterapia)

 Si contractura en flexión: tratar rápida y agresivamente por medios conservadores para

evitar su irreversibilidad.

 Medidas conservadoras: férulas y tracción.

 HEMORRAGIAS DEL M.ILIOPSOAS

 Elevar nivel del factor al 60 %

 Siempre tratar aunque no se tenga el diagnóstico de certeza.
 Hospitalizar para seguimiento.
 Estudio imagenológico, ultrasonográfico, TAC para confirmar el diagnóstico, y permitir
D/D (abdomen agudo quirúrgico, hemartrosis de cádera)
 Antifibrinolíticos las primeras 24 – 48 hs si sangramiento activo.
 Limitar actividad hasta que el dolor concluya.
 La fisioterapia es útil para restaurar una vida plena.
 HEMORRAGIAS EN EL SNC/TRAUMAS CEREBRALES.

 Son verdaderas emergencias médicas.

 Tratar antes de evaluar.
 Elevar el factor a niveles normales
 Tratar todos los traumas craneales y cefalea como si fueran hemorragias cerebrales.
 No esperar a que se desarrollen todos los síntomas o una evaluación radiológica confirmativa.
 Ingreso hospitalario bajo vigilancia estrecha.
 Evaluación médica continuada.
 Realizar estudio de TAC ó RMN, para confirmar diagnóstico.
 Si antecedentes de trauma craneal, evaluar con Neurocirugía.
 HEMORRAGIAS DE LA GARGANTA Y NUCA. AMIGDALITIS SEVERA

 Es otra de las emergencias médicas.

 Tratar inicialmente y después evaluar.

 Ingresar para observación y seguimiento por hematología y otorrinolaringólogo.

 Podría requerirse TAC.

 Para prevenir hemorragias en amigdalitis aguda severa, tratar con terapia sustitutiva,
cultivo y antibióticoterapia.
 Hematoma de la base de la lengua, orofaringe y cuello.
.

EMERGENCIA MÉDICA.

Tratar inicialmente (elevar el factor al 100%) y después evaluar.

Ingresar para observación y seguimiento por hematología y

otorrinolaringólogo.

Podría requerirse TAC.

Para prevenir hemorragias en amigdalitis aguda severa, tratar con

terapia sustitutiva, cultivo y antibioticoterapia.
 Hemorragias gastrointestinales agudas.

 Elevar inmediatamente el nivel del factor.

 Hospitalizar al paciente.

 Evaluación quirúrgica para definir tipo de sangramiento y conducta.

 Terapia coadyuvante a la hemofilia (antifibrinolíticos y bloqueador histaminérgicos H2).

 Tratar la anemia aguda con transfusión de GR y vigilar hemodinamia.

 HEMORRAGIAS RENALES

 Evitar uso de agente antifibrinolíticos.

 Tratamiento sustitutivo para aumentar el nivel del factor.
 Reposo en cama.
 Hidratación amplia, e ir ↓ según ceda la hematuria.
 Descartar lesión orgánica que justifique el sangramiento (estudio de función renal, U.S).
 Valoración con especialista en Nefro-urología.
 Si persiste la hematuria: Utilizar la terapia esteroidea Prednisona 1–2 mg/Kg/día X 5
ó 7 días.
 HEMORRAGIAS ORALES Y NASALES

 Terapia antifibrinolítica en colutorios orales o instilaciones nasales.

 Instruir al paciente para que evite tragarse la sangre.

 Controlar hemodinamia.

 Si anemia aguda: transfusiones de GR.

 Si sangramiento mantenido: terapia sustitutiva (elevar el nivel del factor) o utilizar

agentes tópicos como la trombina, y el hielo.

 Si es necesario consultar a especialista en ORL.

 HEMORRAGIAS EN TJ. BLANDOS.

Hemorragias superficiales:
 no requieren terapia sustitutiva ni hospitalización.

Hemorragias en zonas laxas (escroto, nalgas, muslos):

 terapia sustitutiva si evidencia de trauma, dolor o aumento de volumen.
 LACERACIONES Y ABRASIONES

 Superficiales:

• Limpiar la herida
• Aplicar presión
• Cerrar el área dañada.

 Profundas:

• Limpiar la herida.
• Elevar el nivel de factor.
• Suturar la herida.
• Para retirar las suturas utilizar terapia sustitutiva.
 CUIDADOS ODONTOLOGICOS

 Anestesia local no está contraindicada en hemofílicos.

 Siempre administrar factor antes de anestesia local por bloqueo.
 Antes de un bloqueo mandibular se eleva el nivel del factor
 Las extracciones dentales requieren : ↑ nivel del factor.
 Evitar uso de antifibrinolíticos con concentrados de complejo de protrombina.
 Uso de agentes antifibrinolíticos hasta que las suturas se retiren y la herida sane.
 Inmunizaciones.
Utilizar el esquema infantil normal de vacunación.

Aplicar de forma SC en lugar de IM

Presión directa al lugar de la inyección durante 5 minutos.

Utilizar agujas número 23.

En niños con el sistema inmune comprometido no administrar

vacunas con virus vivos (PRS).

Pacientes con VIH deben recibir vacunaciones antineumoccócica

y contra la Influenza.

Administrar vacunas para hepatitis A y B a pacientes recién

diagnosticados y a los que no han estado expuestos al virus.
 CIRUGIAS
 En centros con equipo multidisciplinario: hematólogo, cirujanos identificados con la
enfermedad y laboratorio experimentado en la coagulación mínima.

 Chequear presencia de inhibidores.

 Terapia sustitutiva (Elevar el nivel del factor previo a la cirugía)

 En procedimientos menores (punciones lumbares, gasometrías arteriales y

broncoscopías con frotaciones o biopsias) utilizar terapia de reemplazo.
 DEPORTES Y HEMOFILIA
 Fomentar actividades deportivas para promover fortalecimiento muscular y aumentar la
autoestima.

 Fomentar actividades de bajo impacto, tales como natación y golf.

 No recomendables deportes de alto contacto como fútbol americano y lucha libre.

 Terapia profiláctica.
Disminuye las hemorragias articulares.
Preserva la función articular.
Mejora la calidad de vida.
No está asociado a un mayor riesgo de desarrollo de
inhibidores.
Profilaxis primaria Profilaxis secundaria:

En pctes que no han tenido En pctes con hemorragias

episodio hemorrágico.
Iniciar desde los 2 años o
desde el 1° episodio articular
hasta culminar la adolescencia
o más allá con dosis de:
FVIII o IX entre 25 y 40 ud/kg
3 V/sem para la hemofilia A y
2 para la hemofilia B.
repetidas en articulaciones
diana, por 4 - 8 sem.
Puede utilizarse para interrumpir el
ciclo hemorrágico.
Suministrar a pctes muy
sintomáticos o que serán sometidos a
un proceder muy riguroso a la dosis
anterior.
 Tratamiento domiciliario.
Permite acceso inmediato al tto.

Acorta el intervalo de tiempo entre el comienzo de los

síntomas y el tratamiento.

Disminución de las secuelas músculo- esqueléticas a largo

plazo.

Reducción de ausencias a la escuela y al trabajo.

Reducción del número de hospitalizaciones.

Previene la aparición de la hemartrosis recurrente.

 AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS
 Útiles en las hemorragias mucosas.

 Pueden administrarse por vía tópica, oral o intravenosa.

Efectos secundarios: náuseas, vómitos y raras veces, exantema cutáneo o subfusión conjuntival.

Contraindicaciones:
 Hemorragias del T.U. por la producción de coágulos al inhibir la uroquinasa. Los coágulos no disueltos
podrían comportarse como cálculos, ocasionando cólico ureteral y nefropatía oclusiva.
 No prolongar el tto más de 72 h en hematomas musculares.
 No deben administrarse junto con concentrados de complejo de protrombina activados o no activados
debido a posibles complicaciones trombóticas.
 AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS
Ácido epsilón aminocaproico (EACA)
• Puede ser utilizado solo o con terapia sustitutiva para trabajos dentales, hemorragias mucosas.
• Amp. 2 y 4 g/ 10ml
• Dosis: 100 mg / Kg / dosis cada 4 – 6 –8 hs diluido por via oral o en infusiones EV
• Dosis máxima al día 24 gramos.
• No se recomienda para hemorragias renales.

Ácido tranexámico
• Acción más potente que el EACA y se requieren dosis menores.
• Por sí sólo no es útil para prevenir hemartrosis en la hemofilia.
• Es valioso para controlar hemorragias en superficies mucosas.
• Útil en cirugías dentales.
• Tab: 500mg Jab. 500mg/5ml Amp: 500mg
• Dosis: Para uso oral: 25 mg / Kg / dosis cada 8 – 12 horas.
Para via EV 10 mg / kg / dosis.
 ACETATO DE DESMOPRESINA [DDAVP].
 Medicamento sintético análogo de la vasopresina.
 Útil para el caso de la hemofilia A leve.
 Acción: libera el F VIII almacenado y aumenta su nivel en 2 – 3 veces, lo cual es suficiente
para episodios hemorrágicos menores.

 Ventaja: reducción de la exposición del paciente a hemoderivados o evitarla.

 Desventajas: Efectos adversos relacionados con la velocidad de infusión rubicundez o

flushing facial, disnea, anafilaxia; otros con el uso repetido como la retención sódica e
hídrica con HTA
 ACETATO DE DESMOPRESINA [DDAVP].

 Dosis
• Uso EV: 03 g/Kg /dosis en 30 – 50 cc de SSF 0,9%. durante 15-30 minutos: medir el nivel
de factor de 30 – 60 min. posterior a la infusión

• Uso intranasal (Stimate)

 Niños > 5 años: una aplicación en cada fosa nasal.

 Adultos: Una aplicación en cada fosa nasal.
 Debe usarse una vez al día para evitar el agotamiento de los sitios de almacenamiento.
 TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
 Crioprecipitado

 Hemoderivado que resulta de la descongelación del PFC a 4 oC, por centrifugación del precipitado obtenido al
descongelarlo.

 Almacenamiento: ≤ - 18 oC
 Tiempo de almacenamiento : hasta 2 años.
 Bolsas : 30 – 50 ml (25ml)
Contiene:
• FVIII (80-100U).
• FvW (40-70U)
• Fibrinógeno (100-300mg)..
• Fibronectina (50-70).
• Trazas de F XIII.

 Útil para el tratamiento de Hemofilia A, EvW y Afibrinogenemia.

 TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
 Crioprecipitado

Ventajas:
• Bajo costo.
• Vida útil de 2 año.

Desventajas:
• Riesgo de infección viral.
• Baja concentración de factores de la coagulación.
• Reacciones alérgicas frecuentes.
• Requiere almacenamiento y transportación congelado.

 Cálculo de dosis
Peso en Kg por el nivel de factor deseado
Ej: 70 Kg X 30 (% del nivel deseado) = 2100 U

 El tiempo de vida medio del factor VIII es de 8 – 12 hs, por lo que debe tenerse en cuenta para su administración.
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
 PFC
 Hemoderivado que se obtiene de la congelación precoz (< de 6 hs de la donación) .
 Almacenamiento: ≤ - 25 oC
 Tiempo de almacenamiento : hasta un año.
 C/U de PFC (bolsa): 250 ml
0,7 – 1 U /ml de C/ F de la coagulación
1 – 2 mg/ml de fibrinógeno
 Vida ½ del F IX es de 18 – 24 horas.
 Dosis cada 12 – 24 horas.
 Niños : 10 –20 cc / Kg / dosis.
 Adultos: 500 ml / dosis.
 Bajas concentraciones de FVIII.
 Útil en el tto de la Hemofilia B y debe evitarse en la Hemofilia A

Desventajas:
• Riesgo de infecciones virales
• Requiere gran volumen para alcanzar concentraciones terapéuticas de factores.
CONCENTRADO IDEAL

SEGURIDAD
PUREZA
+
ACCESIBILIDAD
 TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
 Concentrados de factor VIII y factor IX de origen plasmático

Ventajas
 Alta pureza
 Tratamiento domiciliario
 No requiere congelación
 Tratamiento antiviral
 Seguridad y facilidad para la administración
 TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
1. Concentrado de FVIII porcino

Ventajas:

 Reacción cruzada limitada con el Ac humano.

 Puede monitorearse el nivel de factor VIII.
 No transmite virus humanos.
 No causa eventos trombóticos.
 No provoca hemólisis.
 A pesar de ser semejante a su contraparte humana es suficientemente diferente para pasar desapercibido por inhibidores humanos de F
VIII

Desventajas:

 Relativamente costoso.
 Trombocitopenia transitoria.
 Menos efectivo con más de 20 UB de inhibidor específico.
 Reacciones alérgicas.
 CONCENTRADO RECOMBINANTE
Ventajas

 Reducción de contaminantes virales.

 Muy alta pureza.

 Actividad biológica similar al FVIII derivado del plasma.

 Bien tolerado a largo plazo.

 MÉTODOS DE INACTIVACIÓN VIRAL
 SOLVENTE-DETERGENTE:
• Mas fiable para reducción de virus envueltos altamente infeccioso (VIH, VHC, VHB)
• Ineficaz contra virus no envueltos ( VHA y PvB19)

 TRATAMIENTO POR CALOR

• Puede inactivar virus envueltos y no envueltos incluidos VHA
• Ineficaz para PvB19
• Pérdida de actividad del factor de coagulación

 VAPOR O PASTEURIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE CALOR SECO

 NANOFILTRACIÓN
• Opción para el F IX y otras proteínas del plasma de menor tamaño.

 CROMATOGRAFÍA POR INMUNOAFINIDAD

 TRATAMIENTO EN EPISODIOS HEMORRÁGICOS
Tipos de
Nivel del Factor a Elevar (%)
sangramientos
Hemartrosis 20 - 40

Hematomas Musculares 40 -50

Hematuria 25-30

Extracciones Dentarias 30 -40

Intervenciones Quirúrg. Normal los primeros dias

postoperatorio: 25 -30

Sangramientos en Sitos Normal

Peligrosos
CÁLCULO DE LA DOSIS DE CONCENTRADOS
 1 U de concentrado de FVIII por Kg de peso eleva el
factor 2%

 1 U de concentrado de FIX por Kg de peso eleva el

factor 1%

 Dosis FVIII = Peso (Kg) X % del nivel deseado / 2.

Peso (Kg) X % del nivel deseado X 0.5

 Dosis FIX = Peso (Kg) X % del nivel deseado.

CONDUCTA EN MUJERES PORTADORAS
 Se efectuará una valoración del FAH
 El sexo fetal se debe averiguar antes del parto
 Parto transpelviano.
 Si factor superior a 50UI/dL se puede indicar anestesia
epidural.
 Se debe tomar una muestra de cordón umbilical.
CONDUCTA EN MUJERES PORTADORAS
 Se efectuará una valoración del FAH
 El sexo fetal se debe averiguar antes del parto
 Parto transpelviano.
 Si factor superior a 50UI/dL se puede indicar anestesia
epidural.
 Se debe tomar una muestra de cordón umbilical.
Terapia Génica
Introducción de material genético a un paciente con fines terapéuticos.

Ventajas de la hemofilia para la terapia génica:

Fácil determinación de la eficacia terapéutica mediante ensayos de los
factores de la coagulación ya estandarizados .
Un pequeño aumento en los niveles de los factores disminuye
marcadamente los síntomas severos.
Los factores circulan en cantidades mínimas en el plasma.
Tanto el F VIII como el F IX no tienen que expresarse necesariamente en
su tejido de síntesis normal.

Desventajas:
Los niveles de los factores VIII y IX alcanzados hasta ahora son
insuficientes.
Es necesario mantener niveles de por lo menos el 5%.
No se ha logrado que la transferencia de genes asegure una producción
continua del factor de por vida.
Perspectivas futuras de tratamiento

Reparación del ARN: mecanismo de corte y empalme.

Progenitores endoteliales circulantes, modificados

genéticamente: Síntesis de FVIII y FvW.

Uso de Stem cells.

Prolongación de la vida media del FVIII: bloqueo de LRP.

Seguimiento del paciente hemofílico
Los pacientes más severos :
Consultas de hematología semestralmente

Los pacientes más ligeros: anualmente.

Debe chequearse aspectos como :

 Episodios hemorrágicos.
 Tto sustitutivo.
 Detección de inhibidores.
 Examen músculo-esquelético.
 Examen dental.
 Asesoramiento psicológico.
 Evaluaciones para fisioterapia y ejercicios.
 Chequeo de serologías virales.
 Cuadro hemático.
Complicaciones del tratamiento
 Transmisión viral:
 VIH.
 Hepatitis B.
 Parvovirus B19
 Hepatitis C.
 50% hepatitis crónica.
 20% cirrosis hepática.
 0.08% carcinoma hepatocelular.

 Control;
• Usar concentrado de factores
• Pesquizaje frecuente a pacientes politransfundidos.
 HEPATITIS C
 50% hepatitis crónica
 20% cirrosis hepática
 0.08% carcinoma hepatocelular (es 30 veces más frecuente en
hemofílicos que en la población en general)
Seguimiento de pacientes con anticuerpos contra el virus
de la Hepatitis C
 Determinación de enzimas hepáticas
 PCR para detectar ARN del VHC
 Si enzimas anormales: exámen periódico cada 4 o 6 meses
 Ecografía abdominal

Tratamiento
 PEG-Interferon 
 Ribavirina
 ¿Qué son los inhibidores?

Son anticuerpos que se producen contra el factor VIII ó IX que

pueden ser autoanticuerpos que se ven en el curso del
puerperio, enfermedades autoinmunes, malignas y otras o
aloanticuerpos neutralizantes formados como consecuencia de
la terapia sustitutiva en los pacientes hemofílicos.

Tipos de anticuerpos Cinética de la reacción

IgG4 Tipo I: Todo el anticuerpo se une
IgG4 + IgG1 al antígeno y lo neutraliza.
Tipo II: El antígeno es inactivado
por el anticuerpo, parcialmente.
 Factores de riesgo que influyen en la formación y
detección de los inhibidores

Relacionados con el paciente:

Historia familiar de inhibidores.
Severidad de la hemofilia.
Recombinaciones
 Tipo de mutación.
intracromosómicas 42%
 Raza.
Mutaciones puntuales 35%
Edad.
Grandes delecciones 23%
 Genotipo HLA.
Pequeñas delecciones 9%
Mutaciones sinsentido 6%
 Relacionados con la
terapia
 Transfusión sanguínea previa al reemplazo del factor.
 Activación del sistema inmune.
 Tipo de producto para el reemplazo.
Ocurren
 Tipo de inactivación viral.
modificaciones en la
 Interacción con otros medicamentos. actividad biológica y
neoantigenicidad de
la molécula de fVlll.
 ENSAYOS RELACIONADOS

 Tipo de método, sensibilidad y especificidad

 Frecuencia del exámen.
 Definición de alto y bajo respondedor y de inhibidor
transitorio.
 Presencia de autoanticuerpos y anticuerpos antifosfolípidos.
 IDENTIFICACIÓN DEL INHIBIDOR

Sospecha clínica Diagnóstico de laboratorio

El paciente no responde a Método de BETHESDA

dosis incrementadas del
factor

CLASIFICACIÓN DEL PACIENTE

Bajo respondedor.
Alto respondedor.
Inhibidor transitorio.
 MANEJO DE PACIENTES HEMOFÍLICOS CON
INHIBIDORES
Agentes bypassing del factor VIII
• Concentrados de complejos protrombínicos no activados PCCs).
• Concentrados de complejos protrombínicos activados (aPCCs).
•FEIBA
•AUTOPLEX T
•r factor VII a

Terapia de reemplazo
• Factor VIII humano
• Factor VIII porcino
 MANEJO DE PACIENTES HEMOFÍLICOS CON
INHIBIDORES (continuación)

Agentes o procedimientos de apoyo

• Plasmaféresis.
• Concentrados de plaquetas.
Inmunotolerancia
• Método de Bonn y sus variaciones.

 Inmunosupresión.
• Gammaglobulina EV.
• Agentes citotóxicos.
Título del inhibidor nunca mayor de 10 UB humanas

Factor VIII humano

Dos veces la cantidad administrada a pacientes sin

inhibidores
 Hemorragia leve

Menos de 10 UB Más de 10 UB

Factor VIII 100 u/kg y a PCC 80-100 u/kg c/ 4-8 h

repetirlo hasta que le
o r factor VII a 90 g/kg c/ 2h
sangramiento se controle
hasta el control del sang.
o se corriga el TPT (k).
Puede necesitarse concentrados
Puede ser necesario
de plaquetas
plasmaféresis.
 MENOR DE 10 UB MAYOR DE 10 UB
La cirugía debe posponerse
Factor VIII 100u/kg Plasmaféresis o
Factor VIII 4U/kg en infusión inmunoadsorción
comtinua. Gammaglobulina
Apcc 80-100u/kg c/ 4-12 h EV

generalmente cuando los títulos Factor VIII humano

aumentan a los 5-7 postoperatorio. o porcino a altas dosis

Si niveles altos de anticuerpos antiporcinos e imposible realizar

plasmaféresis
 UTILIZAR AGENTES BYPASSING

•PCC
•aPCC
•r FVIIa

Reactividad cruzada
CR=Título inh porcino x100
Título inh. humano
SI CR>30 % NO UTILIZAR F VIII PORCINO
(HYATE C)
TRANSMISIÓN VIRAL REACCIONES
•HIV
INMUNOLÓGICAS
•HBV
•Formación de ac.
•HCV específicos
•HAV •Anamnesia
•TTV
•PB19
•PARVOVIRUS PORCINO
ENFERMEDAD POR PRIONES
TROMBOGENICIDAD

TROMBOCITOPENIA

REACCIONES ALÉRGICAS

EFECTOS MISCELÁNEOS
• Identificación temprana del inhibidor mediante exámenes
periódicos.
• Prevención de hemorragias a través del fomento de la educación
para la salud (realizar ejercicios físicos, calzado adecuado,
mantener buen estado músculo esquelético).
• Cuidado dental activo y profiláctico.
• Evitar el abuso del alcohol y medicamentos antinflamatorios
esteroides.
• Reconocimiento precoz y tratamiento oportuno de episodios de
sangrado.
• Considerar tratamiento ortopédico adecuado antes del primer
indicio de sinovitis crónica.