CITOCROMO P-450

MOSTACERO ANHUAMÁN, NATHALI

CONCEPTOS BÁSICOS
XENOBIOTICO: Sustancias
extrañas que ingresan a COMPUESTO ENDÓGENO:
SUSTRATO: es una molécula
nuestro organismo por la piel, Que se origina en el interior
sobre la cual actúa una
sangre o pulmones y pueden del organismo por causas
enzima
ocasionar trastornos internas de tipo biológico.
inmediatos o a largo plazo.

POLIMORFISMO: Existencia de
INDUCIBILIDAD: Enzima varios alelos (formas
sintetizada por la célula en diferentes de un mismo gen). CARCINOGÉNESIS: Conjunto
cantidades muy pequeñas y cuya Este fenómeno resulta de de fenómenos que determinan
velocidad de síntesis puede ser mutaciones genéticas. la aparición y desarrollo de un
aumentada por otra molécula cáncer
"poli" -múltiples- y "morfismo"
denominada inductor
-forma-
DEFINICIÓN:
 El citocromo P450 o CYP
 Es una familia de hemoproteínas cuya función es la de reducir el dioxígeno en las
moléculas orgánicas de los xenobióticos, con el fin de convertirlos en sustancias más
solubles y así puedan ser eliminadas fácilmente por el sistema renal.
 También es el encargado de la degradación de sustancias producidas por el propio
organismo, como son las sales biliares, vitaminas liposolubles A y D, alcaloides
endógenos, etc.
 Es el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos.
Se encarga del metabolismo de toxinas en alimentos y fármacos.
 También pueden aumentar la eficacia de ciertos productos, tales como la codeína o la
cafeína.
 Se encarga de la eliminación de compuestos tóxicos que pueden ocasionar trastornos
inmediatos o a largo plazo.
 LOCALIZACIÓN
 Los P-450 pueden encontrarse en numerosas especies (bacterias, hongos, plantas,
insectos, nematodos, peces, aves, mamíferos).
 Los citocromos P450 se encuentran localizados en el retículo endoplasmático de los
hepatocitos y los enterocitos; sin embargo también se pueden encontrar en diferentes
tejidos del organismo, pero con mayor expresión en el hígado.
 Se ha definido que existen aproximadamente 7,700 isoformas de CYP-450
distribuidas en 866 familias, de las cuales 2,740 se encuentran en animales y 2,675 en
plantas.
ANTECEDENTES:
Los Citocromos P450, fueron descritos por primera vez tras la realización de estudios
sobre los pigmentos en las células hepáticas a finales de los años cincuenta. Es de ahí de
donde proviene su nombre

CITOS CÉLULA CROMOS COLOR

En un estudio realizado por Omura y Sato (1964), identificaron en los microsomas

hepáticos del hígado de conejos, un pigmento que al ser reducido por NADPH+
(nicotinamida adenina dinucleótido fosfato), eran capaces de unirse al CO (dióxido de
carbono), resultando un pico de absorbancia UV de 450nm; por ello se le designa P por
pigmento y 450 por su absorbancia en UV
NOMENCLATURA
Desde su descubrimiento, la identificación de nuevos isoenzimas del Citocromo ha sido
constante.
En un inicio, estas enzimas se fueron nombrados en función de la reacción que
catalizaban o por su inducibilidad
Un mismo CYP podía recibir nombres distintos
Es por este motivo que, a finales de los años 80, la comunidad científica se planteó la
necesidad de establecer nuevos criterios de nomenclatura.

En la actualidad se utiliza la nomenclatura basada en la homología estructural de los distintos

isoenzimas. Con este sistema de homología, quedan identificados todos los P-450 tanto en células
procariotas como eucariotas.
FAMILIA • Deben de presentar 40% o más de identidad en su
secuencia, independientemente de su fuente
Todos los P-450
identificados a lo largo
de la escala filogenética
• Las isoenzimas que tengan (desde bacterias hasta
SUBFAMILIA más 55% de similitud en su mamíferos) se nombran
identidad. según el mismo criterio y
se incluyen dentro de la
misma clasificación.
Algunos P-450 son
comunes a varias especies
(p. e. CYP1A2 y CYP2E1
presentes en diferentes
mamíferos y roedores) y
otros son característicos
de una especie en
particular (p. e. CYP2A6
o CYP3A4 exclusivos del
hombre).
CARACTERISTICAS GENERALES
 Desde su descubrimiento, el citocromo P450 se relacionó con el metabolismo de
algunos fármacos y compuestos tóxicos, como los xenobióticos.
 Es de gran versatilidad funcional, ya que interviene en procesos que puede catalizar
reducciones e hidrataciones, en substratos que es capaz de metabolizar, en las
reacciones de oxidación. En ocasiones requiere oxigeno molecular y NADPH para
oxidar el substrato.
 Participa en el metabolismo de sustratos endógenos de importancia biológica como
colesterol, ácidos biliares, hormonas esteroidales y ácidos grasos.
 Entre las oxidaciones catalizadas por el P-450 se incluyen hidroxilaciones aromáticas y
alifáticas, N- y S-oxidaciones, epoxidaciones, O-, N- y S-desalquilaciones,
desaminaciones, desulfuraciones, deshalogenaciones y deshidrogenaciones.
 Ninguna otra enzima tiene la capacidad de acomodarse a substratos de naturalezas
distintas.
 Su principal característica es su inducibilidad por los propios xenobióticos, esto debido
el 50% de fármacos que consume el hombre son metabolizadas por estas enzimas.

Donato, M. (2004), afirmaba en su estudio: “Las primeras

alusiones en este sentido se remontan a los años 50-60, al
observarse que pacientes que eran tratados con ciertos fármacos
desarrollaban una tolerancia al mismo de manera que eran
necesarias dosis crecientes para producir el mismo efecto…se
comprobó la existencia de tipos o grupos de inductores que
actuaban de forma selectiva sobre diferentes enzimas P-450
 De acuerdo con la forma de captar los electrones del NADPH:
CLASIFICACIÓN
 Las clases I y II de todos
los organismos participan
en la detoxificación , a su
vez, estas contribuyen en
los procesos de
carcinogénesis y son
determinantes en el
metabolismo, tolerancia
selectividad y
compatibilidad de drogas
y pesticidas.
 Las clases III y IV están
involucradas en la
detoxificación de especies
de oxígeno no activo
Clase I: Son las encargadas
Clase II: Son las más
de captar los electrones de
comunes. Están
Ferredoxina y también
encargadas de recibir los
catalizan diferentes pasos
electrones directamente
en la biosíntesis de
del NADPH dependiente
hormonas esteroideas y la
de CYP-450 reductasa.
vitamina D3 en mamíferos.
Clase III: Son
autosuficientes, por ello no
requieren captar
electrones. Catalizan las
Clase IV: Reciben los
reacciones de electrones directamente
deshidratación de alquil-
de NADPH
hidroperóxidos y alquil-
peróxidos inicialmente
generados por
dioxigenasas.
CLASIFICACIÓN: FAMILIAS CYP450
• CYP1A1
CYP1A
• CYP1A2 Juegan un papel
importante en la
activación de algunos
FAMILIA procarcinógenos.
CYP1
CYP1B • CYP1B1
FAMILIA CYP1
SUBFAMILIA CYP1A SUBFAMILIA CYP1B
CYP1A1: es muy inducible por el  CYP1B1: Enzima podría participar como
receptor Ah (humo del tabaco, etc). La modulador de ciertos procesos de
exposición a estos compuestos aumenta crecimiento y diferenciación.
sus niveles en tejidos como el pulmón
CYP1A2: Se trata de un enzima
inducible por hidrocarburos. Entre los
substratos están los precarcinógenos,
compuestos tóxicos y moléculas con
actividad farmacológica.
 • CYP2A6
CYP2 • CYP2A7
A
• CYP2A13

CYP2
• CYP2B6
B

• CYP2C8
FAMILIA CYP2
C
•
•
CYP2C9
CYP2C18
CYP2 • CYP2C19

CYP2
• CYP2D6
D
Está constituido por 20
subfamilias pero solo 5 se
CYP1E • CYP2E1
han identificado en el
hombre.
FAMILIA CYP2
SUBFAMILIA CYP2A SUBFAMILIA CYP2B
 CYP2B6: Único enzima identificado en el
 CYP2A6: Es inducible fármacos hombre, sus substratos son compuestos
antiepilépticos e interviene en la tóxicos y algunos fármacos.
biotransformación de algunos
fármacos. Activación de algunos
procarcinógenos.
 CYP2A7 es una proteína no
funcional
 CYP2A13 no se expresa en el hígado
y sí de forma importante en la
mucosa olfativa
FAMILIA CYP2
SUBFAMILIA CYP2C
 CYP2C19: es responsable del metabolismo
de un número importante de fármacos y
presenta polimorfismo.
 CYP2C9: Cataliza el metabolismo de
gran número de compuestos de interés
terapéutico tales como fármacos
antiinflamatorios
 CYP2C8: Sus substratos se encuentran
moléculas endógenas (retinol) y algunos
fármacos.
 CYP2C18: Se desconoce su activ. funcional
SUBFAMILIA CYP2D
 CYP2D6: Se encuentra en el hígado y no es
inducible.
 Se han establecido tres fenotipos:
metabolizadores lentos, metabolizadores
rápidos y metabolizadores ultrarrápidos.
 Entre los fármacos cuyo metabolismo se ve
afectado por estos fenotipos funcionales se
incluyen antiarrítmicos, antidepresivos
tricíclicos, neurolépticos o beta-bloqueantes
 Considerado el segundo enzima más
importante en el metabolismo de fármacos
(25% de los fármacos son sus substratos).
FAMILIA CYP2
SUBFAMILIA CYP2E
CYP2E1: Único miembro identificado en la especie humana. Se
encuentra en el hígado y también en otros tejidos.
 Este enzima participa en la activación de ciertos
carcinógenos y en el metabolismo de solventes de uso
común como etanol y acetona.
 Son pocos los fármacos metabolizados, entre los que cabe
destacar el paracetamol y ciertos anestésicos.
 • CYP3A4
FAMILIA CYP3A
• CYP3A5
CYP3 • CYP3A7
• CYP3A43
FAMILIA CYP3
SUBFAMILIA CYP3A
CYP3A5: En el hígado (forma polimórfica), pulmón, riñón, colon, esófago o glándula
pituitaria.
CYP3A7: En el hígado fetal, donde es la forma mayoritaria.
CYP3A4: es el más abundante en el hígado humano (30-40% del total) y también esta
en la mucosa intestinal, se estima que la mitad de los fármacos con rutas metabólicas
conocidas son metabolizados por este. Tiene mas de 20 variantes.
 La administración simultánea de dos o más fármacos es probable que sea
metabolizado por este enzima.
 El aumento de la actividad CYP3A4 dará lugar a una rápida metabolización del
fármaco, por lo que sus niveles plasmáticos no alcanzarán los niveles deseados y el
fármaco se mostrará ineficaz.
OTRAS FAMILIAS:
 El resto de P-450s tiene una escasa repercusión en el metabolismo
de fármacos y otros xenobióticos.
 Se tratan de enzimas implicados fundamentalmente en el
metabolismo de substratos endógenos.
 La única subfamilia con interés fármaco-toxicológico es la CYP4A
LOS ENZIMAS P-450 EN EL HOMBRE.
 En un principio se pensaba que los CYP-450 solo estaban en el hígado. La idea se
descartó al encontrarse estas enzimas en otras partes del organismo e incluso en tejidos
extrahepáticos.
 La amplia distribución tisular de los P-450s se debe probablemente al gran número de
funciones que realizan.
 Por ello, el hígado se considera como el principal órgano de metabolización de
xenobióticos, encargándose de la eliminación de estos compuestos y de su privilegiada
situación anatómica que le permite el contacto directo con todos los compuestos que
acceden al organismo por vía oral.
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
CITOCROMO P450

• Actividad heredada AMBIENTALES

baja del P450A. EDAD • Las dietas con alto
• Variación de la contenido proteico
activan a las enzimas • Los contaminantes
respuesta a las
• Con el incremento de del citocromo P450. ambientales pueden
drogas o
la edad hay una • La malnutrición alterar la expresión de
xenobióticos debida
disminución en la calórica-proteica las enzimas del
a las variaciones
actividad del P450. produce una citocromo P450
genéticas del CYP
• Las enzimas de la inhibición de las (inductores e
GENÉTICO fase II no se alteran enzimas del P450. inhibidores).
significativamente. • La exposición al tabaco
DIETA Y o al alcohol produce la
NUTRICIÓN inducción del P450.
CITOCROMO P450 Y CIERTAS
PATOLOGÍAS
 La actividad y la expresión de las diversas especies de CYP son profundamente
alteradas en la enfermedad.
 Existe escaso conocimiento del efecto de las enfermedades sobre la actividad del CYP
en seres humanos, a pesar de que existen numerosas evidencias que demuestran que el
CYP se encuentra alterado en animales (no se puede extrapolar a humanos).
Este escaso conocimiento se debería en parte, a que la expresión y actividad del CYP son
moduladas por la especie, dieta, edad, estado hormonal y tratamiento con drogas,
factores que dificultarían su estudio en humanos.
 Función cardiovascular e
hipertensión
• En animales: Se ha demostrado
• El ácido araquidónico (AA), es
metabolizado por el CYP
generando derivados
hidroxilados(20 HETE) y una
serie de epóxidos (EETs).
• El AA: Control del volumen de
los líquidos corporales y
fisiopatología de la hipertensión
arterial.
• Algunos EETs poseen
propiedades vasodilatadoras
• El 20 HETE: Propiedades
vasoconstrictoras.
• El EETS y el 20HETE contribuyen
a la regulación de la función
vascular y tubular renal y por
ende, al control de la presión
arterial
Inflamación e infección
que las enfermedades
infecciosas o inflamatorias
causan profundos cambios en la
expresión de los CYP en el
hígado. H
Diabetes mellitus
• En ratas con diabetes tipo:
aumento de los niveles de varias
enzimas CYP (revertido con
insulina). La inducción del
CYP2E1 y las enzimas de la
subfamilia 4A es causada por
factores como ayuno, diabetes y
la ingesta de dietas ricas en
grasa.
• Por otra parte, el aumento en
los niveles plasmáticos y
tisulares de los ácidos grasos
generados en la diabetes, serían
los responsables de la inducción
de las enzimas CYP4A.
• Hay poca información del nivel
hepático de esta enzima en
humanos por factores
adicionales, como la severidad
en diabetes y el tratamiento
 OBESIDAD
• Animales: el nivel de CYP2E1
hepático se encuentra
reducido y algunas enzimas
de la subfamilia CYP4 están
aumentadas.
• En el hígado de humanos
obesos, en ausencia de
diabetes, se encontró que la
actividad del CYP2E1.
ENFERMEDADES HEPÁTICAS
• En humanos con patologías
hepáticas como la cirrosis de
origen colestásico o
hepatocelular, los niveles de
las enzimas CYP, 2E1 y 1A2 y
las de las subfamilias 3A y 2C
en el hígado están
disminuidas entre 20-80%.
• Una disminución significativa
en los niveles de CYP en el
hígado humano está limitada
a casos de falla hepática
severa.
FARMACOLOGÍA
 En el humano hay 57 genes y más de 59 pseudogenes en 18 familias y 43 subfamilias en
la que se metaboliza una gran cantidad de fármacos.
 La interacción entre medicamentos y CYP-450 trae como resultado una gran cantidad
de reacciones benéficas o no. Muchas interacciones farmacológicas son el resultado de
una alteración del metabolismo del CYP-450.
 Los fármacos que interactúan con CYP-450 de varias maneras pueden tener diferentes
reacciones entre una persona y otra. Los medicamentos pueden ser metabolizados por
sólo una enzima de CYP-450 (por ejemplo, Metoprolol por CYP2D6) o por múltiples
enzimas (por ejemplo, Warfarina por el CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4).
Los fármacos pueden entonces ser clasificados como inhibidores o inductores de
interacciones metabólicas
INDUCTORES:
• Son los que incrementan la
actividad de las enzimas
microsomales
hepáticas(excreción de otros
fármacos), disminuyen su
concentración y su eficacia
terapéutica.
• La carbamazepina induce
su propio metabolismo y el
de otros fármacos,
induciendo a CYP2C9 y
CYP3A
• Bloquean la actividad
metabólica de una o más
enzimas CYP-450 y esto
depende de la dosis y de su
capacidad para unirse a la
enzima.
• Por ejemplo, la sertralina se
INHIBIDORES
considera un inhibidor
moderado de la CYP2D6 a
una dosis de 50 mg, pero si
se aumenta la dosis a 200
mg se convierte en un
inhibidor potente.
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