Role of HMG-CoA Reductase Inhibitors

in Neurological Disorders [1]

Progress to Date

Allison B. Reiss and Elzbieta Wirkowski

Alumnos:
Vanessa C. Canales, Héctor A. Morales, Francisco J.
Rojas, Francisco J. Tapia, Felipe D. Vera, Silvana S.
Villagra.
1. Hipótesis
Las estatinas juegan un rol neuroprotector en la
enfermedad de Alzheimer, llevando a cabo
modificaciones tanto en la fosforilación de la proteína
Tau (τ) como en la deposición de los péptidos β-
Amiloide (βA), que resultan en la reducció n del riesgo de
presentar demencia.

Abreviaturas:
SNC, Sistema Nervioso central. BHE, Barrera hematoencefá lica. βA, péptido
β-Amiloide. APP, Péptido precursor de amiloide (Amyloid precursor
peptide). Aβ40, péptido amiloide de 40 aminoá cidos de longitud. Aβ42,
péptido amiloide de 42 aminoá cidos de longitud. CSF, líquido
cerebroespinal (Cerebrospinal Fluid)
2. Introducción

Alzheimer: es una afecció n neurodegenerativa que afecta al

sistema nervioso central, y que tiene un impacto importante
en la memoria y las emociones acompañ ado de cambios
estructurales específicos en el cerebro.[2]

Tratamiento actual: atenuar deterioro cognitivo con

anticolinesterá sicos.[3,4]
Estatinas: se proponen nuevos blancos farmacológicos
relacionados con la formación de la placa β-amiloide
(izquierda) y la hiper fosforilación de tau (derecha).
Resultados
[5]
Fassbender K, Simons M, Bergman C, et al. PNAS 2001 May 8, 98 (10) 5856-5861
[5]
Fassbender K, Simons M, Bergman C, et al. PNAS 2001 May 8, 98 (10) 5856-5861
Simvastatina in vivo logra disminuir la deposición
del péptido β-amiloide, tanto el segmento Aβ40
como Aβ42. Los datos se consideraron
estadísticamente significativos respecto al control.

La suspensión del tratamiento con simvastatina

mostró una reversión de esta disminución llegando
hasta niveles prá cticamente basales que no se
consideraron significativos respecto al control.
[6]
Riekse RG, Li G, Petrie EC, et al. J Alzheimer’s Disease 2006 10 (4) 399-406
 OH
OH
CH3 CH3 O
OH
O OH
O
O CH3 O CH3

H3C O CH3 HO O CH3

CH3

Simvastatina Pravastatina
Simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia
pero no con rasgos de demencia muestra una
marcada tendencia a la disminución de la proteína
Tau fosforilada en el líquido cerebroespinal obtenido
por punció n lumbar.

Pravastatina presenta una tendencia poco clara, cuyo

centro de gravedad se encuentra muy cercano a no
mostrar cambios.

Pravastatina y Simvastatina se diferencian

bá sicamente en la capacidad de cruzar la BHE.
Pravastatina cruza pobremente la BHE.
Simvastatina cruza mejor la BHE .
4. Conclusiones:
Las estatinas como simvastatina, es decir que tengan un acceso má s
libre al SNC a través de la BHE, pueden tener un impacto en la
patogenia de la enfermedad de Alzheimer, teniendo entonces acció n
sobre blancos nuevos como la fosforilación de la proteína Tau y la
deposición neuronal del péptido β-Amiloide.

El estudio que se hizo sobre simvastatina y la deposició n β-Amiloide

fue realizada sobre un modelo animal filogenéticamente alejado del
ser humano (Cavia porcellus), y convendría realizar un estudio
farmacoló gico sobre un modelo celular neuronal humano.
El estudio que se hizo sobre la simvastatina y la pravastatina en la
fosforilació n de la proteína Tau fue realizada en pacientes mediante
punció n lumbar, y convendría llevar estos resultados al plano
farmacológico.
 5. Referencias
1. Reiss AB, Wirkowski E. Role of HMG-CoA Reductase Inhibitors in
Neurological Disorders. Drugs 2007; 67(15):2111-2120
2. Puglielli L, Tanzi RE, Kovacs DM, Alzheimer’s disease: the cholesterol
connection. Nat Neurosci 2003 Apr; 6 (4):345-51.
3. Caselli RJ, Beach TG, Yaari R, et al. Alzheimer’s disease a century later J
Clinical Psychiatry 2006 Nov; 67(11):1784-800
4. Golde TE, Disease modifying therapy for AD? J Neurochem 2006 Nov;
99(3):689-707
5. Fassbender K, Simons M, Bergman C, et al. Simvastatin strongly reduces
levels of Alzheimer’s disease β-Amyloid peptides Aβ42 and Aβ40 in vitro
and in vivo. PNAS 2001 May 8, 98 (10) 5856-5861.
6. Riekse RG, Li G, Petrie EC, et al. Effect of statins on Alzheimer’s disease
biomarkers in cerebrospinal fluids. J Alzheimer’s Disease 2006 10 (4) 399-
406.