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Université FERHAT ABBAS de SETIF

Faculté de médecine
Département de pharmacie
Laboratoire de Pharmacie Galénique

LA STABILITÉ DES MÉDICMANTS


Définitions - Facteurs d’instabilité – Etudes de stabilité

Dr Y.CHELLIK
L’industrie pharmaceutique est tenue d’un point de vue légal
comme d’un point de vue moral à fournir des médicaments
qui conserveront leur qualité de
départ pendant tout le temps prévu pour leur
utilisation
Médicament Attributs
Développement

Qualité
Fabrication

Efficacité
Distribution & stockage
Sécurité

Utilisation

Date limite d’utilisation


Pour comprendre les études de stabilité des
médicament, il faut tenir compte de trois volets

3
- Réglementaire

- Physicochimique

- Protocole & pratique


I. Qualité & assurance qualité

Qualité : Ensemble des propriétés et caractéristiques


d'un produit ou service qui lui confère l'aptitude à satisfaire
des besoins exprimés ou implicites.

Assurance qualité : Ensemble des actions


préétablies et systématiques nécessaires pour donner la
confiance appropriée en ce qu'un produit ou service satisfera
aux exigences données relatives à la qualité.
La qualité n'est pas la performance maximale mais

le respect de la performance Spécifiée pour

répondre aux besoins

La qualité coûte cher. Or, il coûte toujours moins


cher de faire bien dès la première fois
Défaut de qualité
?
− Lors de l’utilisation par le patient ou le médecin,
− En pharmacie,
− Dans les réseaux de distribution,
− Lors d’analyses de la qualité ou de la stabilité par le titulaire
de l’autorisation,
− Dans le cadre de la surveillance continue du marché d’une
entreprise,
− Dans le cadre des annonces à la Pharmacovigilance.
Pourquoi un défaut de qualité doit-il être annoncé
?
De manière générale, il faut garantir que les patients ne

reçoivent que des médicaments irréprochables, conformes à

leurs autorisations respectives et qui ne présentent aucun

défaut essentiel de qualité. Il s’ensuit que tous les défauts de

qualité qui remettent en cause l’usage établi, l’efficacité ou la

sécurité d’emploi doivent être annoncés.


Que faut-il annoncer
?
De manière générale, il faut annoncer tout défaut de qualité
rencontré avec des médicaments prêts à l’emploi ainsi que les
défauts BPF.
Qui doit annoncer
?
Toute personne peut en principe annoncer un défaut de
qualité.
Mais les personnes suivantes sont contraintes de les annoncer:
Titulaire de l’autorisation, fabricant, grossiste,
médecin, pharmacien.
Quand et dans quel délai l’annonce doit-elle être faite
?
Procedure for handling rapid alerts and recalls arising

from quality defects" du Pharmaceutical Inspection Co-

operation Scheme (PIC/S) et "Classification of Batch

Recalls for Quality Defects" de l’EMEA.


Classe Définition Délai d’annonce
Classe I Mise en danger potentiellement mortelle ou grave 24 heures
de la santé
Défauts qui peuvent provoquer des maladies ou
Classe II conduire à un traitement erroné et ne relevant 3 jours
pas de la classe I
Défauts ne laissant pas conclure à une mise en
danger grave de la santé mais qui, pour d’autres
Classe III raisons, requiert un retrait, pas nécessairement 15 jours
exigé par les autorités compétentes selon les
circonstances, et ne relevant pas des classes I et II
Qualité

Assurance Qualité
CONTROLE QUALITE ASSURANCE QUALITE
Activité dont la mission est
essentiellement d'accepter ou de refuser C'est un système complet qui englobe
pour l'usage prévu l'objet que l'on vient toutes les activités de l'entreprise en vue
de produire, c'est à dire contrôler que la de prévoir, de mettre en œuvre et
production est conforme aux normes du d'améliorer les conditions de production
produit. et la qualité du produit.

L'assurance est ce que l'on fait pour que


Le contrôle se préoccupe du présent : un dans le futur, l'objet, le lot soient de la
objet, un lot a été produit et on doit qualité prévue et vise à
vérifier qu'il est conforme aux normes, rechercher les failles éventuelles du
que le dossier de fabrication et les système et à améliorer la mise à
contrôles sont complets et satisfaisants jour de l'ensemble des pratiques et
procédures de production et de
contrôle.
II. Glossaire des termes spécifiques aux études de stabilité

 Médicament stable :

Selon la Pharmacopée Helvétique, un médicament

est considéré comme stable lorsque, dans un laps de

temps déterminé, ses propriétés essentielles ne


changent pas ou changent au plus dans des
proportions tolérables.
 La stabilité : selon ICH

Est l’aptitude d’un médicament à conserver ses

propriétés chimiques, physiques, microbiologiques


et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées,

pendant toute la durée de validité.


Selon l’USP, Il existe cinq types distincts concernant la stabilité :

 Stabilité chimique : « chaque principe actif doit conserver son


intégrité et sa teneur déclarée ».

 Stabilité physique : « maintien des propriétés physiques initiales,


tels que l’aspect, goût, odeur, dureté, dissolution, et pouvoir de
remise en suspension ».

 Stabilité microbiologique : la stérilité ou la résistance au


développement microbien est maintenue, et les agents
antimicrobiens éventuellement présents conservent leur efficacité
dans les limites prescrites.

 Stabilité thérapeutique : «l’effet thérapeutique demeure


inchangée».

 Stabilité toxicologique : «aucune hausse notable de la toxicité».


STABILITE

Stabilité
Stabilité chimique : toxicologique : Stabilité
Intégrité et Produits de thérapeutique :
concentration déclarée dégradation non Effet inchangé
toxiques

Stabilité physique : Stabilité


Pas de modifications microbiologique :
Sécurité, stérilité
Un médicament est stable jusqu’à la date d’expiration
indiquée, sous réserve que les conditions de
conservation préconisées par le fabricant soient
respectées.

Une fois le médicament ouvert ou sorti de son


emballage original, en plus d’une potentielle diminution de
la stabilité physico-chimique, se pose également le
problème de la contamination microbienne.
Le milieu aqueux est très favorable à la prolifération
microbiologique.
Un médicament est stable tant :

 Qu’il ne montre pas de signes organoleptiques d’altération.

 Que son taux de principe actif dosé à l’état intact ne baisse pas
au dessous de 95 % du taux déclaré.

 Que dans cette limite de baisse du titre, les produits de


dégradation ne sont pas toxiques.

 Que le pH ne dépasse pas ses limites spécifiées.

 Que l’essai de dissolution soit conforme.


 La date limite d’utilisation :

Date jusqu’à laquelle le médicament est sensé rester


conforme aux spécifications s’il est conservé
correctement c'est-à-dire garde l’activité
biologique et thérapeutique correspondant a à la
déclaration de sa teneur en PA.

La date de péremption indique que le médicament est


stable jusque là, non
qu’il soit forcement
instable au-delà.
Elle n’est plus applicable une fois l’emballage ouvert.
Cette date doit figurer en clair sur les
conditionnements primaires et secondaires. Elle
est précédée des mentions suivantes :

« À UTILISER AVANT …. » ou
« DATE LIMITE D’UTILISATION …. ».
Cette date est formulée généralement en terme de mois et
d’années.

Par convention, le dernier jour du mois fixe la date limite.


« À UTILISER AVANT MAI 2016 »

Signifie que le médicament sera valable


jusqu’à la fin Avril 2016 et sera périmé au
1er Mai 2016.

A ne pas utiliser le 01 Mai 2016


 Comment détermine-t-on la date de péremption?

Le fabricant établi cette date de péremption à partir


d’étude de stabilité en temps réel ou par
extrapolation du résultat d’études de dégradation accélérée.

Cette date doit toujours être confirmée


par des
études dans des conditions normales
puisque ces prédictions demeurent grevées de certaines
limitations : Tels que la survenue d’un mécanisme de dégradation
supplémentaire au-delà d’un seuil de température (oxydation), ou en présence d’un
adjuvant (transformation polymorphique), un changement de la nature physique de
la préparation (liquéfaction), …etc.
 Les propriétés à évaluer lors d’une étude de stabilité

L’étude de stabilité est définie comme une série


d’analyses permettant de connaître l’évolution dans le
temps de la qualité des principes actifs et des produits finis
sous l’influence de différents facteurs.

− Les propriétés chimiques.


− Les propriétés physiques.
− Les propriétés microbiologiques.
− Les propriétés biopharmaceutiques.
 Ligne directrice :

Les lignes directrices sont des documents destinés à


guider l’industrie et les professionnels de la santé sur la
façon de se conformer aux politiques et aux
lois et règlements qui régissent leurs activités.

Les lignes directrices sont des outils administratifs


n’ayant pas force de loi, ce qui permet une
certaine souplesse d’approche.
 Directives internationales :

International Conference of Harmonization ou ICH


s’attache au niveau mondial aux aspects scientifiques et
techniques de l’enregistrement des médicaments.

Parmi ces directives, ICH Q1 traite des tests de stabilité.


Directives Descriptions des différents tests de stabilité
ICH Q1 A « Essais de stabilité des nouveaux PA et de leur formes
médicamenteuses »
ICH Q1 B « Tests de photosensibilité »
ICH Q1 C « Essais de stabilité des nouvelles formes galéniques »
ICH Q1 D « Méthodes des extrêmes et matricielle »
ICH Q1 E « Evaluation de la date de péremption »
ICH Q1 F « Données de stabilité dans les zones III et IV »
III. Instabilités des différentes formes galéniques
Formes solides
Gélules
Changement de l’apparence physique ou de la consistance (durcissement ou ramollissement
de la capsule).
Comprimés non enrobés
Présence de poudres ou fragments de comprimés au fond du conditionnement.
Craquelures ou éclats à leur surface. Taches de coloration suspectes. Fusion entre comprimés.
Présence de cristaux.
Comprimés enrobés
Craquelures, taches et collages, …etc.
Poudres sèches et Granulés
Caking. Changement de couleur. Si ces poudres sont destinées à la reconstitution :
augmentation de l’humidité.
Comprimés, Granulés et Poudres effervescents
Gonflement & Pression de gaz : Les produits effervescents sont particulièrement sensibles à
l’humidité ; un gonflement ou une pression de gaz sont des signes spécifiques d’une
effervescence ultérieure.
Suppositoires
Ramollissement. Durcissement et sécheresse.
Formes liquides
Solutions et sirops
Les paramètres à contrôler sont la précipitation et le dégagement de gaz suite à une réaction
chimique ou microbiologique. Ainsi que la cristallisation du sucre.
Emulsions
Les instabilités irréversibles sont les plus à craindre, telles que la coalescence ou la séparation
des phases. (Ou même inversion de phases sous l’effet de la chaleur).
Suspensions
Le phénomène de « Caking » peut apparaître, entraînant un précipité difficile à disperser. La
présence de cristaux de dimension importante, est le signe d’une éventuelle croissance des
cristaux.
Préparations injectables et produits stériles
La maintenance de la stérilité est le paramètre critique. La présence de nuage, de film à la
surface, de particules, de floculat, le développement de couleur ; le dégagement de gaz, est
suffisante pour suspecter une éventuelle contamination.
Formes semi solides
Crèmes : Pour cette forme on craint la
Séparation de phase.
Croissance de cristaux.
Réduction de l’eau par évaporation.
Contamination microbienne.
Pommades
Changement de consistance.
Séparation de liquide.
Formation de grumeaux.
IV. Effets indésirables potentiels de l’instabilité

- Une perte en substance médicamenteuse.


- Augmentation en principe actif.
- Altération de la biodisponibilité.
- Une perte en l’uniformité de teneur.
- Détérioration du statut microbiologique.
- Une perte des propriétés pharmaceutiques et en l’observance.
- Formation de produits de dégradation toxiques.
- Une perte de l’intégrité du conditionnement.

- Réduction de la qualité globale du produit.


V. Objectifs et intérêts des études de stabilité

Au niveau de la PRÉFORMULATION

Au niveau de la FORMULATION

Au niveau de la FABRICATION
Au niveau de la PRÉFORMULATION

 Etude du principe actif seul

Les essais de stabilité sur le principe actif sont un moyen et non un but.

La dégradation forcée permet de déceler les éventuels produits de


dégradation et d’orienter le choix des méthodes d’analyse.

Choix de la voie d'administration. Choix de la forme pharmaceutique.

Choix du type de conditionnement primaire & des conditions optimales


de conservation.

Déterminer la durée de validité ou de la période de recontrôle.


Au niveau de la PRÉFORMULATION

 Etude des mélanges binaires +++

- Compatibilité principe actif - excipient : Ces essais se réalise sur des


mélanges binaires de principe actif - excipient en se rapprochant le
plus possible d’une formulation type.

- Identifier les formules les plus stables.


Au niveau de la PRÉFORMULATION

 Interaction contenu - contenant

- Le conditionnement fait partie intégrante du médicament, le couple


formulation - conditionnement primaire doit obligatoirement faire
l’objet d’une étude de compatibilité.

- Compatibilité contenu - contenant (par rapport aux interactions qu'il


peut générer et à la protection qu'il peut apporter).
Au niveau de la FORMULATION

- Appréciation différentielle de formules comparables, mises à essai


en parallèle, pendant la période de mise au point (choisir une
formulation et un système récipient fermeture adéquat).

- Constitution du dossier d’homologation.

- Détermination de la durée de validité et conditions de stockage.


Au niveau de la FABRICATION

- Détermination et confirmation de la durée de validité.

- Détermination des conditions de stockage jusqu’à péremption ainsi


qu’après ouverture du contenant ou reconstitution de la forme
galénique.

- Propositions des recommandations de stockage.

- Détermination des spécifications.


Dans l’ensemble, il y a trois types d’études de stabilité
qui seront pratiqués tout au long du processus de
développement :

Stade But (objectifs et intérêts)


Préformulation Scientifique surtout, mais peut être
Etude de stress utilisé pour justifier le choix dans le
Formulation dossier d’A.M.M
- Scientifique ; pour tracer la droite
Formulation d’Arrhenius et
Etudes accélérées
Fabrication - réglementaire ; pour justifier la date de
péremption provisoire.
Fabrication Surtout réglementaire : ajuster la date de
Etude en temps réel validité et confirmer les hypothèses
émises.
VI. Principales causes d’instabilités d’un médicament

Instabilité Protection

Voie de dégradation. 1 Facteur. n Moyen. n

Voie de dégradation. 2

Voie de dégradation. 3
Facteur. 3 Moyen. 3

Facteur. 2 Moyen. 2

Voie de dégradation. n Facteur. 1 Moyen. 1


VI.1. Stabilité chimique – Voies de dégradation

Comment étudier une voie de dégradation


?
- L’étude de la réactivité de la molécule fournit des
renseignements précieux sur l’évaluation chiffrée de
la dégradation selon le type des fonctions chimiques.

- Les études cinétiques chimiques ont une place


importante dans l’étude de stabilité.
DÉGRADATION PAR HYDROLYSE

L'hydrolyse est l'une des réactions les plus communes


aux médicaments.

L'hydrolyse est souvent la voie principale de dégradation


pour des substances ayant les groupements :

- Les esters et les β-lactames. +++

- Les liaisons amides.

- Les Lactamines et les benzodiazépines.


 Les esters :

Beaucoup de molécules contiennent une liaison ester.

Ces composés d'ester sont principalement hydrolysés par


l'attaque nucléophile de l'ion ou de l'hydroxyde sur l'ester.
 Les amides :

Moins susceptibles à l'hydrolyse que les liaisons esters parce


que le C de la liaison amide est moins électrophile.

Donnent une amine et un acide par l'hydrolyse de la liaison


amide.
 Les Barbiturates, hydantoines, et Imides :

Contiennent des groupements fonctionnels liés aux amides.

Les acides barbituriques subissent l'hydrolyse par ouverture


du cycle.
Phénytoine
LA DÉSHYDRATATION

L’érythromycine est susceptible de la déshydratation par


catalyse acide, tandis que les prostaglandines E1 et E2
subissent la déshydratation suivie d’isomérisation.
ISOMÉRISATION & RACÉMISATION

Les énantiomères ont des propriétés physiques et chimiques


identiques dans un environnement achiral.

En revanche, dans un environnement chiral (un


réactif ou un récepteur chiral), leurs propriétés se

différencient et il en résulte des réactions

différentes.
 Une épimérisation est une réaction chimique qui
inverse la configuration absolue d'un et un seul
centre asymétrique tétraédrique dans une molécule
en contenant plusieurs.

La pilocarpine subit l'épimérisation par catalyse


alcaline, tandis que tétracyclines font l'objet d'une
épimérisation par catalyse acide.
 Une racémisation distingue la conversion partielle
d’un énantiomère vers un autre.

L’Epinephrine est oxydé puis subit la racémisation dans des


conditions fortement acides.
DÉCARBOXYLATION & ELIMINATION

 Les molécules médicamenteuses ayant un groupe d'acide


carboxylique sont parfois sujettes à la décarboxylation.

 D'autres réactions d'élimination ont été rapportées pour


différentes molécules.
L’OXYDATION

L’agresseur principal est l’oxygène de l’air, qui va


entraîner des réactions d’oxydation.

Les substances les plus touchées par une telle dégradation


sont :

 Les narcotiques.
 Les vitamines.
 Les antibiotiques.
 Les stéroïdes.
Généralement catalysée par des valeurs de pH > pH
optimum de stabilité, par des ions métalliques polyvalents,

par l’exposition à l’oxygène et aux rayons


U.V: peuvent justifier l’usage d’antioxydants
chimiques, le remplissage sous azote, le conditionnement

primaire ou secondaire opaque.


Les produits de dégradation par oxydation ne possèdent
généralement pas d’activité thérapeutique.
LA PHOTODÉGRADATION

La photodégradation a été rapportée pour un grand nombre


de substances médicamenteuses. Les mécanismes sont
généralement très complexes.

La photodégradation est souvent accompagnée

d'oxydation en présence de l'oxygène.


Photodégradation de la chloroquine
Photodégradation de la primaquine
INTERACTIONS CONTENU - CONTENU

Un mauvais choix des ingrédients de la formulation peut entraîner :


- Incompatibilité chimique.
- Modification de l'état physique du principe actif.

Deux catégories :

 Dégradations intrinsèques : sans réactions PA –


Excipients

 Dégradations extrinsèques : réactions covalentes.


 Réactions de bisulfite, un antioxydant

Dans les années 50, on a signalé que l’Epinephrine, subit le


déplacement de son groupe OH par le bisulfite.

 Réaction des amines avec les sucres réducteurs

Les sucres réducteurs réagissent aisément avec des amines


primaires, y compris ceux des acides aminés, par la réaction
Maillard. Exemple de la réaction de l'amphétamine avec le
lactose.

 Réactions de Transestérification

En présence des groupements OH de l'aspirine, les molécules


médicamenteuses subissent une réaction réversible de
transacylation pour former l'acide salicylique.
INTERACTIONS CONTENU - CONTENANT

Peuvent avoir deux origines :


 Interactions dues à la formulation du contenu
Adsorption. Absorption. Perméation

 Phénomène du à la composition du contenant


Diffusion des molécules du matériaux à travers la matrice
polymère. La perméabilité est de deux ordres :

- Physique : avec passage par diffusion au sein de la matière


polymérique.

- Chimique : Avec altération de la matière et apparition de


cassures ou de fissures.
VI.2. Stabilité chimique – Facteurs influençant

Les facteurs déterminant la stabilité chimique des PA :

 Les facteurs intrinsèques tels que la structure


moléculaire du PA lui-même et ;

 Les facteurs environnementaux (extrinsèques),


tels que la température, le pH, la force ionique, la
lumière, l'oxygène, l'humidité, les additifs, et les
excipients.
PRINCIPES CINÉTIQUES DE BASE

Le concept le plus simple de la réaction chimique et


physique est le cas d'une molécule réagissant pour former

un produit dont l’énergie libre est plus


faible.
LA STRUCTURE MOLÉCULAIRE

La structure moléculaire d'une substance détermine

son mécanisme et sa voie de dégradation et que les

substituants peuvent fortement influencer sa


réactivité.

Les facteurs stériques peuvent être significatifs pour

beaucoup de réactions chimiques.


LA TEMPÉRATURE

La température constitue le facteur de dégradation potentiel

le plus actif et le plus permanent.

La température peut manifester son action néfaste sur les


médicaments :
- Directement.
- Indirectement.
Température

Effet indirect Effet direct


Gonflement des
bouchons.
Développement de Modification de l’état Fuites des flacons.
Vitesse de dégradation
micro organismes physique Déformation des
Déliquescence emballages
Efflorescence
Accroissement de la dureté
Changement de coloration
concentration
Floculation
Energie d’activation

Faible : PHOTOLYSE
de la réaction

Peu sensible à la température

Elevée : PYROLYSE
Très sensible à la température
Selon la Pharmacopée Française Xème édition, chaque
emballage doit comporter une mention d’une

température de stockage :

- Congelé ou au congélateur ……………………… < -15°C.


- Réfrigéré ou au réfrigérateur …………………… + 2°C à + 8°C.
- Au frais …………………………………………………… + 8°C à + 15°C.
- A température ambiante …………………………. + 15°C à + 25°C.
TEMPERATURE (°C) MEDICAMENT EFFET NEFASTE OBSERVE
0°C Soludecadron Précipitation
>15°C Solumedrol Baisse de concentration

Injection IV ou IM douloureuse
>30°C Aspégic (dégradation de l’acétylsalicylate de lysine
en acide acétylsalicylique)

Bicarbonate de sodium Dégazage du CO2 avec altération du produit


40°C

Exemples de dégradation par effet de température


La température est un paramètre
qu’on ne peut contrôler ou
maintenir par un choix approprié du
type de conditionnement
Conservation Effet de temp. Précautions

+2 à +8°C Aucun A utiliser assez rapidement une fois


sortis du réfrigérateur
Attention à la chaine de froid

Inférieure à Aucun si dépassement Attention si plus longue durée


25°C ou à 30°C ponctuel Attention au transport

Température Aucun Attention point de fusion


ambiante Attention au transport
LE pH – ACIDITÉ & ALCALINITÉ

L'effet du pH sur la vitesse de dégradation peut être


expliqué par les effets catalytiques que les ions
d’hydronium H+ ou d'hydroxyde OH- peuvent avoir sur de
diverses réactions chimiques.

Un catalyseur est une espèce qui ne change pas l'énergie


libre des réactifs et des produits mais agissent pour
baisser la limite de l’énergie libre
d’activation.
 Systèmes acides, bases et tampons

On a signalé que les diverses espèces de phosphate


augmentent la dégradation de diverses substances telles
que la benzylpénicilline, le cefadroxine, et le carbénicilline, …etc.

Le tampon peut agir en tant que donateur de proton ou


accepteur : acide ou base de BRONSTED, il peut
également agir en tant qu'acide de LEWIS ou base
par les mécanismes nucléophiles ou électrophiles.
LA FORCE IONIQUE

Pour la dégradation impliquant des réactions avec ou entre


des espèces ioniques, la vitesse est affectée par la présence
de l'autre espèce ionique telle que des sels.

LA CONSTANTE DIELECTRIQUE

Les vitesses de dégradation entre les ions et dipôles dans les


solutions dépendent des propriétés du solvant, telles que le
constant diélectrique.
L’OXYGENE O2

Influence de l’air
OXYGÈNE Oxydation

Hydrolyse &
HUMIDITÉ
effervescence

- Pour les corps solides : On remarque que la taille des particules et la


surface de contact jouent un rôle dans l’état d’oxydation du corps.

- Pour les solutions : Il ne faut pas négliger l’oxygène dissous dans les
solvants et l’oxygène de l’air résiduel dans les récipients clos.

- Pour les corps gras : Ils sont souvent sujets à l’oxydation à cause de
la présence des liaisons insaturées.
Influence de l’air
TEMPÉRATURE

PRESSION

Elle s’exerce dans la quasi-totalité des cas dans le sens de la dépression.

Celle-ci est le fait des transports aériens, où le plus souvent les


médicaments sont transportés dans des soutes à bagages non
pressurisées, ce qui peut affecter solvants contenus dans des récipients
non étanches, …etc.
Reactive Oxygen Species : ROS
L'oxydation générale ne se limite pas juste à l'exposition des
molécules sensibles à l'oxygène mais également aux conditions
qui favorisent l'oxydation, telle que la photodécomposition, la
présence de diverses dérivés d'oxygène, d'autres radicaux, …etc.
LA LUMIÈRE
L’exposition à la lumière peut induire une dégradation pour les
molécules susceptibles d’absorber l’énergie fournie par
les photons.
Intensité
α-1 (λ)

Cinétique de
dégradation

Temps
d’exposition
2
− Si la molécule qui absorbe l’énergie est impliquée
directement dans la réaction de dégradation, cette dernière

est dite PHOTOCHIMIQUE.

− Si par contre, la molécule qui absorbe la radiation transmet


seulement de l’énergie à d’autres molécules, la molécule est

dite PHOTOSENSIBILISATRICE.
Perte d’électron

Modification
des Photo-
propriétés oxydation
physiques
Altération de la coloration des
solutions de vitamine C, d’adrénaline

LUMIÈRE

Photolyse

Exemple de l’ouverture des cycles du


phénobarbital
Classe I

I Pas de photodégradation du produit hors


conditionnement. La forme pharmaceutique
peut protéger le principe actif

Classe II
II Le conditionnement primaire doit protéger
le produit de la photodégradation.

Classe III
III Même le conditionnement secondaire doit
être très opaque
ETAT CRISTALLIN ET POLYMORPHISME

 Différents cas de figure :

- Substances amorphes.

- Substances polymorphes.

- Substances pseudo polymorphes.

- Formes métastables.

 Transitions polymorphiques – Stabilité.

 Compromis Biodisponibilité – Stabilité.


LA SOLUBILITÉ

Lorsqu’on dépasse la solubilité d’une substance dans un


solvant donné, on parle de sursaturation.

Une solution sursaturée peut précipiter à tout


moment.

Mannitol à 10% : Solution stable.


Mannitol à 20% : La solution est à la limite de la solubilité <15°C précipitation
possible.

La solubilité peut être augmentée par adjonction de


cosolvants et/ou par ajustement du pH.
 Exemple de médicament en solution sursaturée :

Clonazepam (Rivotril) : propylèneglycol, ac.acétique.

Diazépam (Valium) : propylène glycol, éthanol.

Paracétamol (Perfalgon) : mannitol, cystéine, phosphate.

Phénobarbital de Na (Gardénal) : glycine, NaOH.


EFFET DE L'HUMIDITÉ

L’humidité joue un rôle considérable sur la stabilité des


formes pharmaceutiques.

Plusieurs types de réaction peuvent être observés :

− Modification des caractères organoleptiques.


− Déliquescence.
− Efflorescence.
− Hydratation.
− Effervescence lente.
− Développement de microorganismes et champignons
− Hydrolyse.
L'eau s’adsorbe sur la surface et forme
une couche humide dans laquelle la
drogue est dissoute et dégradée.

L'eau participe au processus de dégradation de la drogue elle-


même comme réactif.

Dans ces cas, la vitesse de dégradation est directement affectée


par les concentrations de l'eau, de l'ion hydronium, ou de l'ion
d'hydroxyde.
FACTEURS DIVERS

 La contamination microbienne.

 Le temps de conservation.

 Manipulations de fabrications brutales.

 Action des chocs, vibrations et agitations.

 …etc.
VI.3. Stabilité chimique – Approches de protection

La vitesse de déclaration chimique de substances


médicamenteuses est affectée par de divers facteurs.

Dans une stratégie donnée de formulation, des facteurs tels


que le pH, la force ionique, et la constante diélectrique du

solvant ont pu être contrôlés afin d'atteindre le


plus bas niveau de dégradation.
 Modification de la structure moléculaire

Le plus souvent, des modifications de structure sont


effectuées pour augmenter l'activité ou pour avoir un
impact positif sur les propriétés in vivo & la stabilité PA.

Plusieurs études ont été effectuées in vivo sur la stabilisation des drogues contre
la dégradation enzymatique, comme la protection des peptides contre
le métabolisme.

 Formation de complexes

La formation de complexes entre les PA et les excipients


mène souvent à la stabilisation des molécules.

La stabilisation des esters tels que le benzocaine, la procaïne par formation de


complexes avec de la caféine.
 Complexes d'inclusion avec les cyclodextrines

En raison de leur structure chimique unique, les cyclodextrines


sont capables de former de très stables complexes d'inclusion avec
beaucoup molécules.

 Encapsulation

L'incorporation des substances médicamenteuses en liposomes et


micelles peut mener aux changements de leur stabilité, en
réduisant la vitesse de dégradation.

 Addition des stabilisateurs – Antioxydants

Il faut parfois travailler sous atmosphère inerte pour réaliser le


conditionnement.
Pour plus de protection : antioxydants, agents chélateurs,
tampons.
Agent causal Incidence Moyens d’action
 Oxydation  Elimination : travail sous gaz
 Dégradation des aromes inerte, sous vide
 Rancissement des corps  Masquage : addition
gras d’antioxydants dont l'affinité
AIR
 Apparition & évolution pour l’oxygène est supérieure à
des colorations celle du produit
 Développement des  Barrière : conditionnement
processus aérobies étanche
 Hydrolyse  Elimination : séchage des MP et
 Dégradation de produits travail sous hygrométrie réduite
secs hygroscopiques  Masquage : addition à la forme
(lyophilisats, elle-même ou à l’extérieur
HUMIDITE effervescents…) (bouchon déshydrateur) de
 Délavage des dragées composés plus hydrophiles que
 Mottage des poudres le produit.
 Apparition ou croissance  Barrière : conditionnement
des formes végétatives étanche
 Elimination : travail et transfert
en récipients clos et opaques,
en lumière inactinique
 Catalyse des réactions  Masquage : addition de
LUMIERE d’oxydation par création colorants permettant de
de radicaux libres rattraper la coloration parasite
 Evolution des colorations  Barrière : pelliculage,
enrobage, conditionnement en
récipients appropriés
 Recristallisation
 Prise en masse,
solidification
 Elimination : réchauffage des
 Démélange « cassage »
appareils ou installations de
 Casse de
TEMPERATURE (FROID) fabrication, stockage….
conditionnements :
 Barrière : conditionnement iso
 Par choc thermique
thermique
 Par extension de la
phase aqueuse lors de la
prise en glace
 Catalyse des R
précédentes
 R réversibles ou non
propres à des
changements d’états :
 Fusion suivie ou non de
recristallisation
 « fat blooming » des
suppositoires
 Vaporisations (perte de
 Elimination : refroidissement
constituant et
des appareils ou installations
modification de l’HR si
de fabrication, de stockage….
les vapeurs ne sont pas
TEMPERATURE (CHAUD)  Barrière : conditionnement iso
captées.
thermique (cas particuliers)
 Déshydratations des
gélules ou des capsules
 Sublimation
 Concentration des
liquides
 Inflammation,
explosion,
 Croissance des
microorganismes
thermophiles
Par réactivation de formes
végétatives, on note 2
phénomènes :
 Directs : présence de
 Stérilisation en vapeur fluente,
germes = filaments,
sous pression
trouble, opalescence…
 Tyndallisation
 Indirects : dus aux
 Stérilisation chimique : oxyde
produits du
MICROORGANISMES d’éthylène, acide per
métabolisme :
acétique…
- Production de gaz ou de
 Emploi de radiations
substances :
 Bactériostatiques,
modification d’odeur et
bactéricides, fongicides
du goût
 Filtration stérilisante
- Modification de pH et
altération du PA ou de la
forme
 Erreur dans la
manipulation de
 Hygiène
produits, d’appareils
 Procédures strictes de
 Nature de la qualité des
fabrication, de nettoyage, de
surfaces ou des fluides
contrôle d’appareillage,
pouvant entrer en
INTERVENTION HUMAINE d’installation, de prise en
contact avec le produit
MATERIEL compte de matériels
 Défaillance
LOCAUX  Traitement de l’air dans les
d’automatismes
zones de fabrication ;
 Contaminations diverses
barbotage, filtration, contrôle
apportées par l’air
température et hygrométrie.
(polluants gazeux,
solides….)
VII.1. Stabilité physique – Voies de dégradation

La plupart des études sur la stabilité se sont concentrées sur


la stabilité chimique.

Cependant, la stabilité physique doit également être mise en


évidence.

L'état physique d'une drogue détermine ses propriétés


physiques telles que sa solubilité.
TRANSITION POLYMORPHIQUE

 Des tentatives sont souvent faites afin de formuler des


PA peu hydrosolubles dans leur état amorphe :
meilleure solubilité.

 Cependant, en raison de l'énergie libre


inférieure de l'état cristallin, les substances
amorphes tendent vers leur état cristallin stable avec le
temps : lors de l’entreposage, …etc.
Changements des caractéristiques de
libération du PA et, par conséquent,
changements de son comportement
thérapeutique et toxicologique
 La NIFÉDIPINE amorphe, coprécipité avec de la PVP,

subit la cristallisation partielle pendant le stockage sous


des conditions d'haute humidité. Ce changement a eu
comme conséquence une modification de dissolution.
 La température et l'humidité induisent des transitions
polymorphes.

 Cependant, on n'a observé aucune différence


dans la vitesse de dissolution parmi ces formes
cristallines.
 Des transitions entre les formes anhydres et hydratées
ont été rapportées pour beaucoup de substances telle
que la THÉOPHYLLINE.
CROISSANCE DES CRISTAUX

Des molécules dans un cristal, et les cristaux eux-mêmes, ne


devraient pas être considérés comme statiques.

Les cristaux peuvent se développer ou diminuer


dans la taille.

Le CARBAMAZEPINE contenant l'acide stéarique


forme des cristaux sous forme d'une colonne sur la surface
de comprimé.
LA SUBLIMATION

Les médicaments contenant des composants qui subliment


facilement peuvent subir des changements dû à la
sublimation des PA ou des excipients.

Dans le cas de la NITROGLYCÉRINE, qui est un


liquide avec une pression significative de vapeur, le
comprimé sublingual exhibe des variations significatives de
contenu.

Ce transfert a été inhibé en ajoutant un agent


hydrosoluble, non-volatile tels que le PEG.
VII.1. Stabilité physique – Facteurs influençant

La stabilité physique des médicaments est affectée par


plusieurs des mêmes variables qui affectent la stabilité
chimique.

Puisque les limites entre stabilité chimique et stabilité


physique ne sont pas encore bien distinguées ; et bien que
les paramètres soient d’ordre physique, les
mécanismes et /ou les conséquences sont purement
d’ordre chimiques ; ainsi, on préfère la désignation :
stabilité physico-chimique.
VIII. Les types d’études de stabilité

Etudes de stress

Etudes de vieillissement accéléré

Etudes en temps réel


Réel

- Déterminer les conditions de stockage.


- Déterminer la durée de validité du produit.
- Dépendent des paramètres : type de
matériaux de conditionnement primaire;
forme pharmaceutique; conditions
climatiques du pays de commercialisation.
Accéléré

- Accélérer la vitesse de dégradation.


- Argumenter la demande initiale de durée de validité, en
complément des résultats partiels en temps réel.
- Prédire la durée de validité.
- Réduire la durée de l’essai de stabilité.
- En Préformulation : tester la compatibilité.
- Argumenter une demande de prolongation de durée de la
validité.
- Justifier et maitriser les changements.
Stress

- Se réalisent en solution et/ou à l’état solide.


- Impliquent des conditions plus sévères que celles
des études accélérées.
- Incluent les conditions : thermique, hydrolytique,
oxydative et photolytique.
- Ne font pas partie du programme formel de
stabilité : Ces études ne sont pas exigées par la
réglementation.
PRINCIPE ACTIF PRODUIT FINI
Solide Liquide Solide Liquide
Acide / Base + -
Oxydation - + + +
Photosensibilité + - + +
Chaleur + + +
Chaleur/Humidité + +

Tableau montrant un protocole général des études de stress


avec

(+) : recommandée et (-) : optionnelle.


IX.1. Aspects réglementaires des études de stabilité – Textes officiels

 Partie 211 à 166 des GMP test de stabilité.

 I.C.H.

 O.M.S : Lignes directrices pour l’étude de la stabilité des

formes pharmaceutiques classiques contenant des

principes actifs connus.

 EMEA.

 …etc.
IX.2. Aspects réglementaires des études de stabilité – Zones CZ

Proposé par Paul Schumacher en 1972 et


Wolfgang Grimm en 1986 et en 1998 : ils ont
défini 04 conditions différentes d’essai à long terme.

II IV
I
III
Au 40ème meeting du comité d’experts OMS sur les

spécifications des préparations pharmaceutiques, Genève,

Octobre 2005, il a été proposé et recommandé de subdiviser

la zone climatique IV en deux : VI.A & IV.B.


IX.3. Aspects réglementaires des études de stabilité – Réalisation

Le but des essais de stabilité est de fournir des données


sur la façon dont la qualité d'une substance active ou
d'une formulation galénique évolue au cours du temps
sous l'influence d'une variété de facteurs
environnementaux.

L’étude de stabilité s’intéresse aussi bien à la stabilité du


principe actif en tant que matière première avant
transformation qu’à la stabilité du produit fini.
 Fréquence des Tests

 Conditions des études de stabilité

 Engagement sur la poursuite des études de stabilité

 Paramètres à tester

 Evaluation des données


Spécialité Générique
Essais
6 mois 6 mois
accélérées
Essais 6 mois jusqu’à 12
6 mois jusqu’à 12 mois
intermédiaires mois
Essais en temps 12 mois jusqu’à 24 mois ou 06 mois jusqu’à 24
réel plus mois ou plus
MERCI DE VOTRE ATTENTION