Vous êtes sur la page 1sur 33

INSTITUT ZA FARMAKOLOGIJU, KLINIČKU

FARMAKOLOGIJU I TOKSIKOLOGIJU

FARMAKOLOGIJA ACE INHIBITORA I


SARTANA
Glavni mehanizmi uključeni u regulaciju arterijskog
krvnog pritiska
ACE Inhibitors for CCF
ACE Inhibitors for CCF
Kontrola oslobađanja renina i formiranje i djelovanje
angiotenzina II
1. Inhibitori sistema RENIN-ANGIOTENZIN
- Inhibicija oslobađanja renina
Antagonisti beta-adrenergičkih receptora
- Inhibicija aktivnosti renina
Inhibitori renina
- Inhibicija ACE
ACE Inhibitori
- Inhibicija AT1 receptora za angiotenzin II
Antagonisti AT1 – R (SARTANI)
ACE INHIBITORI

 Kaptopril
 Enalapril
 Lizinopril
 Ramipril
 Perindopril
 Trandolapril

Osnovne razlike:
 Vrijeme djelovanja
 Distribucija u tkivima
DJELOVANJE ACE INHIBITORA

 Dominantno djelovanje na krvne sudove osjetljive


na angiotenzin (bubrezi, srce, mozak)

 Djelovanje na krvne sudove otpora i na krvne


sudove kapaciteta uz smanjenje opterećenja srca,
kao i smanjenje arterijskog pritiska
- Smanjenje hipertrofije lijeve komore
- Poboljšanje koronarne hemodinamike
FARMAKOLOŠKI EFEKTI ACI

 Inhibira enzim konvertazu angiotenzina


 Postepeno smanjuje arterijski pritisak
 Smanjuje hipertrofiju lijeve komore
 Poboljšava koronarnu hemodinamiku
 Smanjuje sklonost srca ishemičkim
oštećenjima
 Smanjuje učestalost ventrikularnih aritmija
 Smanjuje nekrozu miokarda nakon infarkta
 Poboljšava metabolizam
 Smanjuje učestalost reperfuzijskih aritmija
Inhibitori angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE
inhibitori)
ACE inhibitori koče pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin
II i uklanjaju nepovoljne učinke tog hormona na srce, krvne
žile i bubrege.
ACE inhibitori apsolutno su opravdani u svim stepenima
simtomatske i asimptomatske sistoličke HF (NYHA II-IV).
U HF koriste se zbog efekata smanjenja perifernog otpora,
poboljšanja anaerobnog metabolizma skeletnih mišica (bolja
tolerancija napora), smanjenja aktivnosti simpatičkog
nervnog sistema i smanjenja koncentracije cirkulišućeg
noradrenalina, smanjenja hipertrofije lijevog ventrikula.
Djelujući na arteriole i venule, ACE inhibitori smanjuju
volumno i tlačno opterećenje (smanjuju remodeling
ventrikula i arterija).
KLINIČKA PRIMJENA ACI
Kontraindikacije u liječenju
sa ACE inhibitorima
Preosjetljivost
Utvrđen angioneurotski edem
Stenoza bubrežne arterije (bilateralna ili kod postojanja
jednog bubrega)
Valvularne stenoze većeg stepena
Hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija
Insuficijencija jetre i bubrega
Trudnoća i dojenje
Hiperkalijemija
Liječenje imunosupresivima
SARTANI

ANTAGONISTI AT1-RECEPTORA ANGIOTENZINA II


ANGIOTENZIN II RECEPTOR ANTAGONISTI
BLOKATORI ANGIOTENZIN RECEPTORA (ARBs)
SARTANI

 CANDESARTAN
 EPROSARTAN
 IRBESARTAN
 LOSARTAN
 EPROSARTAN
 IRBESARTAN
 OLMESARTAN
 TELMISARTAN
 VALSARTAN
Vaskulotoksično djelovanje angiotenzina II

Moždani udar
Ateroskleroza*
Vazokonstrikcija
Vaskularna hipertrofija Hipertenzija
Disfunkcija endotelija
A II AT1
Hipertrofija lijevog ventrikula
receptor
Fibroza Zatajenje srca SMRT
Remodeliranje infarkt miokarda
Apoptoza

Glomerularna filtracija
Proteinuria
Zatajenje bubrega
lučenje aldosterona
glomerularna skleroza
*predklinički podaci

Prilagođeno prema Willenheimer R i sur. Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl
5): S37S44, Daugherty A i sur. J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F i sur. J Hum Hypertens 1995;
9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck
Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704,
Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188
Blokada RAS sistema

Angiotensinogen
(Jetra)
Inhibitor
renina - Himaza
Bradikinin Angiotensin I

- Ace
Inhibitor -
Peptidi Angiotensin II
Blokator AT1 receptora
-
AT1 AT2
LOSARTAN

Hemijska formula: C22H23ClN6O


Molekularna masa: 422,91
MEHANIZAM DJELOVANJA SARTANA

 Sartani blokiraju vazokonstriktorne efekte angiotenzina II i


njegove efekte na sekreciju aldosterona putem selektivnog
blokiranja vezivanja angiotenzina II na AT1-receptore mnogih
tkiva (vaskularni glatki mišić, nadbubrežna žlijezda i sl.).

 Afinitet za AT1-receptore je oko 1000 puta veći nego za AT2-


receptore.

 Ne inhibiraju ACE (kinaza II).

 Ne vežu se niti blokiraju druge hormonske receptore niti jonske


kanale bitne u regulaciji KVS sistema.
FARMAKODINAMSKI I KLINIČKI EFEKTI SARTANA

 Inhibira presorne efekte angiotenzina II.


Doza od 100 mg inhibira presorne efekte cca 85% pri “peak”
koncentraciji, a 25-40% inhibicije perzistira 24 sata.
 Uslovljava dvostruki do trostruki porast plazmatske
aktivnosti renina.
 Ne utječe na odgovore na bradikinin, za razliku od
ACE inhibitora.
 Dovodi do pada plazmakoncentrecije aldosterona.
 Veoma mali efekat na nivo kalijuma u serumu.
FARMAKODINAMSKI I KLINIČKI EFEKTI LOSARTANA

 sartani statistički signifikantno smanjuju srednje


vrijednosti odnosa sistolički/dijastolički krvni pritisak u
poređenju sa placebom.
 Nema značajnih razlika u odnosu na starost, spol i rasu
pacijenta.
 Efekti sartana se značajno očituju unutar jedne
sedmice.
 Nema pojave povratnog efekta naglim prekidom
terapije.
 Nema promjena srednje vrijednosti srčane frekvencije.
INDIKACIJE

 Arterijalna hipertenzija

 Dijabetička nefropatija

 Redukcija progresije renalnih oboljenja kod


pacijenata sa tipom II dijabetesa, hipertenzijom i
mikroalbuminemijom (>30mg/24 sata) ili
proteinurijom (>900mg/24 sata)
ROSSI S. editor Australian Medicines
Handbook, 2006. ADELAIDE, 2006.
INDIKACIJE

 Lijek prvog izbora kod pacijenata sa rastućim


kardiovaskularnim rizikom.

- Signifikantno efikasniji od atenolola u primarnoj prevenciji


neželjenih kardiovaskularnih komplikacija (infarkt
miokarda) sa signifikantnom redukcijom
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odnosu na
redukciju krvnog pritiska.

DAHLOF B, DEVEREUX RB, KJELDSEN SE, et al.


CARDIOVASCULAR MORBIDITY AND MORTALITY IN THE LOSARTAN
INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION
STUDY (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359 (9311):
955-1003.
Antagonisti angiotenzin II
receptora
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora
primjenjuje se u pacijenata sa HF koji ne podnose
ACE inhibitore radi poboljšanja simptoma HF.
Neželjeni efekti, posebno kašalj, značajno su rjeđi
nego kod terapije ACE inhibitorima. Praćenje
parametara bubrežne funkcije je podjednako važno i
u terapiji blokatorima receptora an-giotenzina II kao
i kod terapije ACE inhibitorima.
U kombinaciji sa ACE inhibitorima, blokatori
receptora angiotenzina II mogu poboljšati simptome
HF i smanjiti broj hospitalizacija zbog pogoršanja
HF.
KONTRAINDIKACIJE

 Alergije na jednu od komponenti lijeka


 Trudnoća i dojenje
 Porfirije
 Anurije
 Stanja nakon transplantacije bubrega
 Teža oštećenja renarnih funkcija
 Teške insuficijencije jetre, bilijarne ciroze i holestaze
 Primarni hiperaldosteronizam
 Refraktarne hipokalijemije, hiponatremije, hiperkalcemije
i simptomatske hiperurikemije
Učinak ACE inhibitora i AT1 antagonista na renin-angiotenzin sistem

ANGIOTENZINOGEN
ACEI
Renin
t-PA ANGIOTENZIN I Bradikinin
katepsin G
Himaza ACE
tonin (CAGE)
ANGIOTENZIN II
AT1 Inaktivni
antagonist peptidi
AT1-receptor AT2-receptor
• vazokonstrikcija
• vazodilatacija
• krvni pritisak 
• renalni protok krvi
• krvni pritisak 
• reapsorpcija • stvaranje NO 
Na+/H2O • reapsorpcija Na+/H2O
• stvaranje TGF-ß 
• stvaranje matriksa • fibroza 
Blokada RAAS
Enzimska blokada Receptorska blokada
ACEi ARB

• kompletno blokiraju sav


ne mogu da inhibiraju ne- ANG II, nastao bilo kojim
ACE puteve (tkivna himaza) enzimskim putem
dodatna korist od • selektivno blokiraju AT1
nakupljanja bradikinina receptor
(NO, vazodilatacija) • pojačavaju stimulaciju
kašalj (5–40%) AT2 receptora
angioedem (vazodilatacija)
• angioedem
 Losartan je prvi u novoj klasi
antihipertenziva – antagonista
angiotenzina II
 Najviše ispitan u ovoj grupi lijekova
sa najviše odobrenih indikacija od
FDA zahvaljujući rezultatima
kliničkih studija:
- ELITE, ELITE II, RENAAL, LIIFE,
OPTIMAAL
Antagonist AT1 receptora
angiotenzina II

 Antihipertenzivni učinak sartana


rezultira vazodilatacijom rezistentnih
krvnih žila, dijelom zbog odsustva
djelovanja angiotenzina II, a dijelom
zbog simpatičkog nervnog sistema i
djelovanja aldosterona.
Losartan posjeduje
urikozurično djelovanje

 ne utječe na glomerularnu filtraciju

 blago povećava renalni protok

 značajno smanjuje mikroalbuminuriju


i nivo mokraćne kiseline u krvi
Ostale prednosti losartana

• Losartan smanjuje oksidaciju LDL-H kod pacijenata


sa hipertenzijom i diabetes mellitusom tipa 2

• Losartan i njegov aktivni metabolit posjeduju


antiinflamatorna i antiagregacijska svojstva

• Sartani sprječavaju adheziju i agregaciju trombocita


preko NO ovisnog mehanizma.

(Circ Res. 2002;90:770-776.), (Hypertension. 2002;40:521-527.), Clin Pharmacol Ther 2002; 72:302-7
Kako liječiti hipertenziju prema evropskim vodičima?

ACEI • HSP
• disfunkcija lijevog ventrikula
• post MI - stanje
• nedijabetična nefropatija
• dijabetična nefropatija tipa 1
• proteinurija
ARB • dijabetična nefropatija tipa 2
• dijabetična mikroalbuminurija
• proteinurija
• HLV
• kašalj induciran ACEI