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Organisation d’une Etude Clinique

Du protocole au rapport final


UV I2 2008-2009 Faculté Pharmacie Lille

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Sommaire
• Les différentes étapes d’un essai clinique
– Le protocole
– La préparation de l’essai
– La mise en place
– Le suivi
• La gestion des UTs
• La pharmacovigilance / safety
– Les fermetures de centres
– Le data management/la blind review
– Les analyses statistiques
– Le rapport clinique

• Pour aller plus loin


– La gestion de la sous-traitance
– Les “sponsor visits”/audits/les inspections
– Les systèmes IVRS

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Point sur vos connaissances
• Critère de jugement
• Double-aveugle
• Bonnes pratiques cliniques
• ARC & Moniteur
• CRO
• CRF
• SAE
• IVRS
• Blind review

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Métiers/Intervenants développement clinique

• Le Patient/Volontaire/Participant (subject)
• L’investigateur
• Le TEC ou TRC
• Le moniteur
• L’Attaché de Recherche Clinique (ARC)
• Le coordinateur d’essai clinique (CEC)
• Le chef de projets cliniques
• Le responsable affaires réglementaires
• Le responsable pharmacovigilance
• Les assistantes

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Qu’est-ce qu’un essai clinique ?

« Les recherches organisées et pratiquées sur


l’être humain en vue du développement des
connaissances biologiques ou médicales (…)
sont désignées ci-après par les termes
"recherche biomédicale" ». (CSP)

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Qu’est-ce qu’un essai clinique ?
-recherche biomédicale
-induisant une procédure supplémentaire ou
inhabituelle de diagnostic ou de suivi

• S’applique à l'évaluation de médicaments,


dispositifs médicaux, techniques de
chirurgie, protocoles de soins, de protocoles
d’éducation thérapeutique etc etc

• Exclut les études épidémiologiques et les


enquêtes à visée marketing UNIQUEMENT si
ne répondent pas à la définition d’1 EC.
17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
Phase I à phase IV
• Phase I
• Phase II
• Phase III
• Phase IV
• Morbi-mortalité
• Enquêtes, études « marketing »…
• Etudes épidémiologiques
– Cas/témoin
– Exposé/Non exposé

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Du + simple au + complexe ?
• Phase I (ex FIM, PKPD) : 6 à 40 patients, parfois bcp +, nb de
sites limité en général

• Phase II : 20 à quelques centaines, le + svt < 1000

• Phase III : dépend de l’indication mais nb jusque qq milliers

• Phase IV : très variable

• Morbi-mortalité : plusieurs milliers (10 000 fréquent)

• Enquêtes, études « marketing »…

• Etudes épidémiologiques

Conclusion : rien n’est figé, tout se discute !


17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
Réalisation d’un essai clinique

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Réunion Investigateur ou Visites de Mise en Place
• Suivi de l’étude
• Data Management - Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Synopsis
• Titre de l’étude
• Numéro interne de l’étude
• Phase
• Background et rationnel de l'étude
• Design
• Nb de patients / centres / pays
• Calendrier
• Critères de jugements
• Critères inclusion / exclusion
• Analyses statistiques
Le synopsis est un compromis !
Tant qu’aucun patient n’est inclus, il peut changer !
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Synopsis
Nécessité méthodo. d’un
wash-out mais maladie
grave avec ttmt disponible
Ethique Nécessité méthodo. d’un
bas de contention placebo.

Faisabilité
Méthodologie
technique

Synopsis

Nécessité méthodo. d’une


Plan de dose de traitement 1000 mg
Budget
développement
bid mais absence d’étude
Nécessité méthodo. d’un de tolérance (phase I)
grand nombre de patients
mais budget limité
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Design
Méd A 500 mg bid

Méd B 500 mg bid

Screening Baseline V3 Final


V1 V2 (Day 28) V4
(Day -7) (Day 0) (Day 56)

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Design
Méd A 1500 mg bid
Méd A 750 mg bid
Méd A 375 mg bid

Méd B 1000 mg bid


Méd B 500 mg bid
Méd B 250 mg bid
R

Méd A 1500 mg bid


Méd A 750 mg bid
placebo bid

V2 V4 V6 V8
(Day -1) (Day 27) (Day 55) (Day 83)

Screening Baseline V5 V7 Final


V1 V3 (Day 28) (Day 56) V9
(Day -7) (Day 0) (Day 84)

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Synopsis
• Responsabilité importante : Niveau Directeur de la Recherche ou
responsable équipe projet…

• Discuté en réunions avec haute direction : Responsables des


Affaires Réglementaires/Stratégie/Marketing etc

• Recueil d’avis d’experts (après signature d’accords de


confidentialité !)

• Analyse des données publiées/non publiées disponibles…

• Les idées/propositions viennent de tous les intervenants.

• Peut prendre de 2 semaines à des années !

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Synopsis

Document de référence :
– Organisation de la logistique
• fabrication des Unités Thérapeutiques (UTs)
• commande de matériel

– Appels d’offres pour les sous-traitants (CROs)

– Rédaction du protocole, CRF, PIS et ICF

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Réunion Investigateur ou Visites de Mise en Place
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Logistique
« supplies » : matériel de l’étude à fournir aux centres

• Protocole (à faire signer) + accord de confidentialité


• Brochure investigateur (AR à faire signer, doc numéroté)
• Médicaments de l’étude (produit à tester, placebo, comparateur, ttmt
associé ou « rescue medication »)
• Exemplaires vierges de CRFs, PIS & ICF
• Résumé du planning des visites pour les investigateurs : « pocket
card »
• Carte pour les patients à montrer aux autres médecins
• CRF papier ou ordinateur/PDA pour e-CRF
• Tests de grossesse
• Kits de tubes / étiquettes pour les tubes
• Sachets plastiques pour les patients / tubes
• Colis spécifiques pour les envois de tubes +/- carboglace
• …

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17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
Logistique : Unités Thérapeutiques

2 approches pour les UTs:

– Quantité de traitement qui sera utilisée par un participant s’il


participe à l’étude jusqu’au bout :
dans ce cas, svt un gros colis avec un numéro et le ttmt +/-
autres supplies (test grossess, kits de tubes etc)

– Quantité de ttmt délivrable pour une période inter-visite : ex


pack pour le screening, pack pour intervalle V1-V2 etc

Implique souvent d’utiliser des numéros différents


pour chaque packs

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Gestion des UTs
• Maître mot : anticiper !

– Temps de production des UTs et disponibilité des lignes de prod.


– Circuit des UTs (stocks intermédiaires)
– Préparation des colis (le + svt manuel !)
– Pb de vols (grèves aériennes)
– Législation Aérienne / Dédouanement !
– Transport terrestre vers les centres…
– PEREMPTION DES UTs

• Une rupture dans les approvisionnements peut avoir des


conséquences dramatiques pour une étude !!!!

• Suivi des UTs, procédures pour rappel de lots …


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Logistique

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Exercice
Méd A 1125 mg bid
Méd A 750 mg bid
Méd A 375 mg bid

placebo bid
R

Méd B 1500 mg bid


Méd B 750 mg bid
placebo bid

Screening Baseline V3 V4 Final


V1 V2 (Day 28) (Day 56) V5
(Day -7) (Day 0) (Day 84)

Faîtes des propositions pour préparer les UTs.


Comparez.
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Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Réunion Investigateur ou Visites de Mise en Place
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Protocole

• Maquette détaillée (template) avec certaines


mentions légales ou liées aux SOPs.
• Chapitre stat. renseigné par les statisticiens.
• Parfois sous-traité à :
– Une CRO
– Un "Medical Writer" freelance
• Document faisant systématiquement l’objet de
circuits de relecture : document de référence
pour les RA, EC et investigateurs !

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Amendements au Protocole
• Notion Mineur/Majeur (actu : substantiel)
"Les modifications substantielles sont celles qui ont un impact significatif sur
tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y
compris à l’égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la
recherche, le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits
expérimentés, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent
appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de
celle-ci." (Code de la Santé Publique)

• Modification du protocole :
– Chgt des examens, des modalités de suivi (nb visites, dates visites etc)
– Chgt de dose/forme/fabriquant
– Chgt dans l’organisation : sous-traitant etc
– Chgt du nb de participants ou du planning de l’étude (durée
d’inclusion…)
– Chgt des critères inclusion/exclusion

Nécessite amendement au protocole ?


Ou Simple notification aux RA, EC ou nouvelle soumission selon les pays /
la nature des modifications.

Entraîne parfois une obligation de modifier les PIS & ICF !!!!!!
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CRF
• Le + svt maquette détaillée (template).
• Nécessite de travailler en collaboration avec DM.
• Parfois sous-traité.
• Circuits de relecture :
-Importance pour la qualité des données
recueillies d’avoir un CRF bien conçu.
-Cohérence avec le protocole
-Absence d’ambiguïté pour les utilisateurs

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CRF
• Feuillets en triplicate en général :
– Une copie reste sur site : dossier investigateur (obligatoire)
– Une copie à disposition des moniteurs (souvent CRO)
– Feuille originale transmise au sponsor :
• sert à la saisie des données
• archivage dans dossier sponsor (obligatoire)

• Attention !
En dehors des visites dans les centres, le Sponsor n'a pas
accès aux données nominatives !!!

• Saisie manuelle (avec double saisie) ou assistée par


ordinateur (système de reconnaissance des caractères
avec scanner)

• Génération de « query », « Data Clarification Form »


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e-CRF

Système de recueil des informations


électronique, dans la grande majorité des
cas un site internet sécurisé.

EDC = electronic data capture

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17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
e-CRF

Inconvénients:
– Long à construire/valider/tester.
– Ncste une connexion internet haut-débit dans
chaque centre
• Fournir les ordinateurs, la connexion
• Former les investigateurs
• Pb d’accès au réseau dans certains pays
– Complique le travail de vérification des données
sources par les moniteurs sur site

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


e-CRF
Avantages :
– Amélioration importante de la qualité des données
recueillies…et donc facilite grandement le travail des DM
• Reconnaissance en temps réel des valeurs aberrantes
• Validation croisée entre les visites (ex sexe)
• Calculs automatiques (BMI, moyenne de BP, scores, date de visite
suivante)
• Menu déroulants…

– Suivi en temps réel des visites par le CPM

– Possibilité de créer un véritable système d’information !

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


e-CRF

Diapositive tirée du site internet de la Sté Medsharing


17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
e-CRF
Avantage !

Diapositive extraite d’une présentation du Dr Pröve, VP Bayer Germany


disponible sur internet.
17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
e-CRF
Avantage !

Diapositive extraite d’une présentation du Dr Pröve, VP Bayer Germany


disponible sur internet.
17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
e-CRF

Conclusion

– Discuter les avantages / inconvénients pour tout projet

– Cas idéal :
• étude de grande ampleur (nb centres, nb patients)
• pays avec un certain niveau de dvpt (facilité d’accès à internet,
formation de base du personnel)
• système bien intégré à l’organisation du sponsor (DM, PV…)

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


PIS & ICF
• Participant Information Sheet : PIS
= Document d’information du participant
• Informed Consent Form : ICF
= Formulaire de consentement éclairé
• Formulation la plus succinte (2-3 pages maximum) et la
plus simple possible : objectif compréhensible par un
enfant de 12 ans.
• Document toujours disponible en langue(s) locale(s).
• Relu en détail par les CE et exigences/spécificités locales
fréquentes (ex: Finlande, US)
• Permet de documenter le fait que les participants ont reçu
toutes les informations avant de participer à l’étude.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Exemple de l’AP-HP
Tiré du site internet de l’APHP

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


PIS & ICF

• Particularités pour certaines catégories de


personnes :
– Personnes ne sachant pas lire/écrire
– Mineurs
– Personnes « incapables » (démence, handicap mental,
ou tout simplement contexte d’urgence !)
• Signale obligatoirement que le participant peut à
tout moment cesser sa participation à l’étude sans
préjudice.
• ICH GCP impose un délai de réflexion.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Question
Si un amendement au protocole conduit à une modification de l'ICF :

A: Utiliser le nouvel ICF seulement pour les nouveaux participants.

B: Continuer à utiliser les anciens ICF car ce sont ceux en annexe du


protocole original.

C: Contacter tous les participants (même ceux ayant terminé l’étude)


pour leur faire signer un nouvel ICF.

D: Envoyer le nouvel ICF aux anciens participants et utiliser le nouvel


ICF seulement pour les nouveaux participants.

E: Contacter uniquement les participants encore actifs pour leur faire


signer le nouvel ICF (en + de l'ancien) et utiliser le nouvel ICF pour
tous les nouveaux participants.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Réunion Investigateur ou Visites de Mise en Place
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire
Pas d’harmonisation pour le moment !

• Directive Européenne (2001) appliquée mais particularités


/ exigences locales toujours présentes !

• Exigences réglementaires parfois complexes et souvent


changeantes.

« Pourquoi faire simple quand on peut faire compliqué ???! »

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire
• Métier à part entière ex : « responsable enregistrement zone-
europe».

• Seule constante : fournir les PIS & ICF en langue(s) locale(s)

• Le + souvent, tâche déléguée aux CROs implantées


localement ou appel à des consultants locaux (ex Tunisie).

• Suivre l’avancement et vérifier que l’ensemble des


documents officiels est disponible avant d’envoyer les UTs
dans les centres (feu vert réglementaire).

NEC: National Ethics Committee


LEC: Local Ethics Committee
RA: Regulatory Authority
17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
Réglementaire
France :

• IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier) doit être validé + obtention N°


Eudract (directive européenne).

• Soumission en parallèle à l’AFSSAPS (RA) et au CPP responsable de l’étude


(NEC), accord des deux nécessaire. Réponse AFSSAPS en 60 jours maxi.

• Pour le NEC, il est exigé en général un représentant du promoteur. Le NEC fixe lui-
même ses dates de réunion (svt ferme l’été, réunion 1 fois par mois en général).

• Déclaration au CNOM, avec le détail des rémunérations allouées aux


investigateurs. Dossier lourd à gérer. Partenariat avec Sté savante ou personnalité
importante dans un des comités de l’étude facilite les contacts.

• Approbation complémentaire parfois nécessaire dans certains hôpitaux (LEC) +


Certificat d’habilitation à pratiquer des recherches biomédicales pour certains
type d’études (FIM, biotech…)

• Documents en Anglais acceptés sauf PIS & ICF.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire

Chine :

• Notification à la State Food and Drug Administration SFDA (RA),


mais peut demander une réunion pour clarifier le dossier.

• Soumission au NEC, date de réunion à la demande ! Préférable


d’envoyer un (ou mieux, plusieurs) représentant(s) du sponsor et
l’investigateur national Chinois.

• Niveau d’exigence important sur les envois UTs. Documents


requis changeants !

+ LEC concernés par l’étude mais peut débuter sans avoir l’accord
de tous les LEC.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire

Tunisie :

• RA simple notification

• Soumission dans tous les LEC concernés par l’étude


avant de pouvoir commencer. Pas de NEC. Présence
obligatoire de l’investigateur principal.

• Documents en Anglais rejetés mais en Français


acceptés. PIS & ICF obligatoirement en langue Arabe.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire
USA :
• Dépôt d’un dossier de IND (Investigational New Drug Application) auprès de la
FDA :
pas de réponse en 30 jours = accord !
Valable pour plusieurs études cliniques !

• Obtention du "regulatory package".


– 1572 form
– Financial Disclosure Form
– CV & Medical license
– Protocol Signature Page

• Soumission du protocole à un IRB (Institutional Review Board) (NEC).

• Mais n’exclut pas des exigences locales (par ex soumission à un IRB universitaire
pour certains centres).

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réglementaire
• Ne doit pas être perçu comme une contrainte.

• Les exigences sont destinées à apporter un maximum de


sécurité pour tous les intervenants :
– Participants (sécurité du produit : IND, IMPD et protocole
respectant l’éthique)
– Investigateurs / Promoteurs (aval réglementaire et cadre
légal bien définit)

• Les pays les + exigeants sont au final ceux où il y a le moins


de risque de litiges par la suite !

• MAIS impact sur le planning à prendre en compte !!!

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


« Kick-off meeting »

• Réunion de lancement
• Participants :
– Représentants du promoteur
– Tous les sous-traitants/CROs (IVRS, UT, monitoring…)
– Investigateur coordinateur international / national
• Objectifs :
– Mise en présence de tous les intervenants : prise de
contact
– Rappel des objectifs/délais
– Rappel/Finalisation de l’organisation générale (qui fait
quoi)

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Réunion Investigateur
• Réunion de lancement
+/- Réunions annuelles
+/- Réunion de présentation des résultats
(souvent en marge d’un congrès)

• Participants:
– Représentants du promoteur
– CRO monitoring
– Soit tous les Investigateurs Nationaux, soit tous les investigateurs

• Objectifs :
– Rappel des Bonnes Pratiques Cliniques
– Présentation du protocole de l’étude axée sur les aspects scientifiques
– Motivation des investigateurs
– Maintien de la qualité des relations avec les investigateurs
+/- avancement de l’étude
+/- mise au point sur les déviations qui surviennent dans l’étude

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Visite de mise en place

• Effectuée dans le centre par le moniteur +/- promoteur


• Peut être l’occasion d’amener les « supplies »
• Si possible présentation à toutes les personnes qui seront
impliquées : co-investigateurs, infirmières et study nurses,
pharmacien, internes, techniciens de labo, secrétariat…
• Présentation axée sur le terrain :
– Résumé du protocole (insister sur le planning des visites)
– Démonstration et formation pratique au matériel spécifique à
l’étude (tensiomètre automatique, ECG électronique, e-CRF…)
– Rappels des BPC !
Ex : Que faire en cas de SAEs, gestion des UTs…

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Suivi de l’étude

• 2 niveaux de suivi
– Terrain ou « Opérations Cliniques »
– Suivi général

• Terrain
– Les moniteurs effectuent des visites régulières dans les
centres : vérification des données, motivation des
investigateurs et surtout recherche de SAEs et
déviations au protocole.
– Leur Chef de Projet coordonne leur activité (planning de
visites par ex) et gère le budget (négociations avec les
centres). Le Chef de Projet est aussi une référence en
cas de pb.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Suivi de l’étude

• Suivi général
– Planning / Timelines (ex recrutement, publicité)
– Formation des chefs de projet / moniteurs (tous pays
impliqués)
– Suivi des comptes-rendus des visites (Monitoring Visit
Report)
– Référence en cas de pb au niveau terrain, questions
des investigateurs
– Gestion de la logistique (UTs et autres « supplies »)
– Gestion de la sous-traitance

– Le Chef de Projet est responsable en + de la gestion du


budget de l'étude + lien avec la direction.

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Data management

Responsable de la saisie des données ET du contrôle qualité sur les


données.
• Impliqué dès le début des projets : conseils sur le CRF et le circuit des
données

• Double-saisie ou système e-CRF

• « coding » des procédures / évènements (WHO-drug, MedDRA)

• DM génère des demandes de clarification (DCFs) :


– valeurs aberrantes
– données illisibles ou manquantes
– vérification croisée (taille qui varie selon les visites, valeurs bio
Hématocrite/Hb…)

• Organise la « Blind Review »

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


DM Blind Review
• Revue générale des données.

• Vérification de la cohérence globale des données

• Recherche d’effet centre

• Listings des SAEs, endpoints

• Discussion de la manière de traiter les données manquantes, les


déviations au protocole etc

• Dernière génération de DCFs (si 2 blind review)

• PUIS : gel de base (soft lock, hard lock).

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Statistical Blind Review
• Finalisation du Plan d’Analyse Statistique (PAS/SAP)

• Définition très détaillée des sets qui seront utilisés pour l’analyse
statistique :
– «Safety set» (au – une prise de ttmt),
– «Per protocol set»,
– «Intention to treat»,
– « Full analysis set» proche de ITT mais peut exclure certains patients
(ne répond pas à un critère d’inclusion important, aucune prise de
ttmt…)

• Comment vont être considérés dans l’analyse les patients avec une
déviation au protocole ?

• Quelles analyses stat, quels sous-groupes etc

• Discussion en aveugle de la manière d’interpréter les analyses.

• Pas de "hard lock" avant de finaliser le PAS !

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Fermeture des centres

Effectué par les moniteurs


• Vérification des dernières visites patients, réponse à toutes
les DCFs.
• Vérification du dossier investigateur (tous les documents
requis sont présents/signés etc).
• Rappel des conditions d’archivage.
• Comptabilité des supplies +/- Récupération ou envoi en
destruction/stockage.
• Clôture officielle du centre en présence de l’investigateur
(document à remplir).

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

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Rapport d’étude clinique
2 types de Rapport : Rapport ICH et Rapport abrégé

• Rapport conforme ICH E3


– Contient l’ensemble des TFL (Tables Figures
and Listings)
– Anglais obligatoire
– Format obligatoire pour enregistrement de
l’étude auprès des agences (AFSSAPS, EMEA,
FDA)
– Obligatoire si vise une indication ou
présentation des résultats dans le RCP
– Expose à des inspections

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Rapport d’étude clinique

• Rapport abrégé

– Beaucoup plus rapide à rédiger


– Doit pouvoir être justifié (étude abandonnée
rapidement, peu ou pas de recrutement, étude
exploratoire)
– Diminue le risque d’inspection MAIS étude non
recevable auprès des autorités

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Quelque soit l’étude…

• Définir le design / synopsis


• Organisation logistique
• Rédaction du protocole, CRF et de PIS / ICF
• Soumission réglementaire
• Lancement de l’étude
• Suivi de l’étude
• Data Management Blind Review
• Statistical blind review
• Fermetures des centres
• Rapport d’étude
• Archivage

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA


Archivage
Suit AU MINIMUM les BPC (ICH E6)
• Svt découpé en plusieurs niveaux:
– Niveau international
• Protocole original
• PAS
• Contrats avec les CROs impliquées à l’échelle internationale
(transport, UT, IVRS)
• Comptes-rendus des réunions internationales (kick-off,
clôture…)
– Niveau pays
• RA, NEC
– Niveau centre
• LEC
• Documents relatifs aux centres (CV, organisation des
tâches)
• CRFs et cas de PV

« Ce qui n’est pas écrit, n’existe pas ! »


17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA
Références internet

Guidelines ICH :
• E3 Clinical Study Reports
• E6 Good Clinical Practice
• E9 Statistical Principles for Clinical Trials
• E8 General Considerations for Clinical Trials

Site de l’EMEA (avis disponible en ligne)

Site de la FDA (réglementation applicable en ligne)

17 Oct 2007 Cours UV I2 Julien SAMIER, senior CRA