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NEUROLEPTIQUES ET

ANTIPSYCHOTIQUES

Docteur A.MORALI
Psychiatre – Centre Hospitalier d’Erstein
Neuroleptiques
Historique
Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine
(antihistaminique) sur la schizophrénie  ralentissement +
indifférence comportementale

Psychotrope psycholeptique (diminue le tonus psychique)

5 effets des neuroleptiques (« saisissent le nerf »)

- Induit un état d’indifférence psychomotrice


- Réduit l’agitation et l’agressivité
- Réduit le délire et les hallucinations
- Induit effets sec. neurologiques et végétatifs
- Action sous corticale prédominante rendant compte des
effets secondaires
Psychopharmacologie
Découverte des propriétés « spécifiques » aux
neuroleptiques (Carlsson 1963).
Expérimentalement, les NL bloquent les
modifications comportementales induites par les
agonistes dopaminergiques (amphétamines)

 blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA)

Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies


-mésolimbique
-mésocorticale
-nigrostriée
-tubéro-infundibulaire
Voie dopaminergique
mésolimbique
Impliquée dans le plaisir, la récompense,
le renforcement comportemental, lieu
d’action de plusieurs psycho stimulants
Dans la schizophrénie : hyperactivité DA
mésolimbique responsable de symptômes
productifs (délire, hallucinations).
Neuroleptiques  blocage récepteurs 
diminution DA  réduction symptômes
productifs (effet antipsychotique ou incisif)
Voie dopaminergique
mésocorticale
Impliquée dans les symptômes négatifs et
cognitifs (émoussement, indifférence,
retrait…)
Schizophrénie : Hypodopaminergie méso
corticale
Neuroleptiques  blocage récepteurs D2
 aggravation des symptômes négatifs
«syndrome déficitaire induit par les
neuroleptiques »
Voie dopaminergique
nigrostriée (1)
SN extrapyramidal : régulation de la motricité.

NL blocage récepteurs D2 post synaptiques


«syndrome parkinsonien» par augmentation de
l’acétylcholine entraînant
 dyskinésie précoce (torticolis spasmodique,
trismus, crise oculogyre…) et/ou
 tremblement repos+hypertonie+akinésie
Traitement : ttt anticholinergique (p.e. Lepticur IM
et relais per os +/- BZD)
Réduction de la posologie des neuroleptiques
Voie dopaminergique
nigro-striée (2)
Hyperkinésie : akathisie ou « impatiences »,
tasikinésie (non hypercholinergiques  BZD).
A terme hypersensibilisation des récepteurs
provoquant une hyperdopaminergie nigro-striée
responsable de dyskinésies tardives (<10%)
mouvements involontaires bucco-linguaux,
musculature axiale.
Traitement: les correcteurs anticholinergiques
sont sans action et peuvent aggraver. Réduire la
posologie neuroleptique avant d’envisager
changement de molécule. Gène fonctionnelle et
retentissement psychique.
Voie dopaminergique
tubéro-infundibulaire
La dopamine inhibe la sécrétion de la
prolactine (physiologie)
NL blocage réc D2  désinhibition de la
sécrétion de la prolactine : hyperPRL
aménorrhée, galactorrhée, troubles
sexuels, gynécomastie, prise de poids
Toujours un bilan étiologique (tumeur
hypophysaire). Si bilan négatif, réduction
posologique
Effets « extra dopaminergiques »
Anti-cholinergiques : syndrome confusionnel,
troubles mnémo attentionnels, sédation,
sécheresse buccale, rétention d’urine,
constipation, troubles de l’accommodation
visuelle (mydriase:risque de glaucome), troubles
sexuels…
Anti-noradrénergiques : principalement
régulation TA (hypotension orthostatique),
allongement intervalle QT, troubles sexuels,
troubles régulation thermique, somnolence…
Anti-histaminiques : sédation, prise de poids
Indications habituelles
États psychotiques aigus et chroniques,
schizophrénies et autres psychoses
États d’agitation (d’origine psychiatrique)
Troubles thymiques avec participation
délirante et/ou comportementale
débordante (en association avec
thymorégulateurs et / ou antidépresseurs)
Angoisse psychotique ou manifestations
anxieuses « névrotiques » sévères
Effets indésirables des
neuroleptiques (1)
Atropiniques : globe urinaire, constipation,
glaucome, hyposialie (Sulfarlem, Artisial)
Neuropsychiques : indifférence
psychomotrice, confusion , dépression
Neurologiques purs : dyskinésies, SEP,
crises convulsives
Endocrino-métaboliques:
hyperprolactinémie, prise de poids
Neurovégétatifs: hypotension
orthostatique (Hept-a-Myl)
Effets indésirables des
neuroleptiques (2)
Cardiaques : allongement intervalle
QT, torsades de pointe, TV…arrêt
cardiaque
Cutanés : alllergies,
photosensibilisation
Hématologiques : leucopénie,
agranulocytose, éosinophilie
Oculaires : rétinopathie pigmentaire
Syndrome malin +++
Effets indésirables des
neuroleptiques (3)
Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité
(risque vital) qu’en fréquence!
Débute par une intensification des signes
d’imprégnation puis apparaissent
progressivement : Hyperthermie >40°c,
tachycardie, labilité TA, rigidité musculaire,
altération de la conscience (de la confusion
jusqu’au coma), biologie : élévation des CPK,
hyper leucocytose, hypocalcémie.

Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et


transfert en soins intensifs (rhabdomyolyse, Ins
Rén Aigue, Ins Resp Aigue).
Surveillance neuroleptiques
ECG
Tension artérielle, pouls et
température quotidiennement (lors
de l’instauration et des modifications
posologiques).
NFS, glycémie, B HCG
+/- fréquents : dosages hormonaux,
bilan lipidique…
Blocage dopaminergique par les
neuroleptiques : le dilemne !
Action incontestable sur le délire et les
hallucinations mais…
en même temps : aggravation symptômes
déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et
hyperprolactinémie!

Dilemne: comment diminuer le niveau de


dopamine au niveau mésolimbique et l’augmenter
au niveau méso cortical, tout en laissant
indemnes les voies nigro-striée et tubéro-
infundibulaire?

 les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques


Classification des neuroleptiques
(1)
Selon la molécule (classification chimique)
- Phénothiazines (Tercian, Nozinan)
- Butyrophénones (Haldol)
- Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol)
- Benzamides (Tiapridal, Solian)
- Diazépines et oxazépines (Loxapac,
Leponex, Zyprexa)
- Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa,
Leponex, Solian, Abilify, Quétiapine
Classification (2)
Selon leur polarité : spectre allant de
la sédation à la composante
antiproductive.
- Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac
- Anti productifs : Haldol
- Antidéficitaire : Solian à faible
posologie
- Antiproductif et Antidéficitaire voire
antidépresseur (?) : antipsychotiques
Les antipsychotiques ou
neuroleptiques atypiques

LEPONEX (clozapine)
SOLIAN (amisulpride)
ZYPREXA (olanzapine)
RISPERDAL (rispéridone)
ABILIFY (aripiprazole)
Les antipsychotiques ou
neurolpetiques atypiques
Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années
1970 mais usage limité en raison du risque
d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les
18 premières semaines) d’où des restrictions
dans son emploi (schizophrénie résistante) et
nécessité d’une étroite surveillance biologique
(carnet).
Amisulpride (SOLIAN) … Olanzapine (ZYPREXA) …
Rispéridone (RISPERDAL) …Aripiprazole (ABILIFY) …
depuis les années 1990 et actuellement en 1ere
intention +++
Atypiques car moins d’effets secondaires
neurologiques et hormonaux (relatif)
Dans les faits…
Effet extrapyramidal
Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via
propriétés anticholinergiques)
Pour RISPERIDONE : idem seulement à
faible dose
Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er
effets secondaire)

Hyperprolactinémie
Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN
Effets secondaires à surveiller sous
antipsychotiques

En plus des effets précédemment


mentionnés pour les neuroleptiques
(neuropsychiques, endocriniens,
cardiaques…)
Risques cardio-vasculaires+++
- prise de poids (antagonisme
histaminergique H1 et sérotoninergique
5HT2C)
- dysrégulation glucidique et dyslipidémie :
le syndrome métabolique
Dysrégulation glucidique et
lipidique
LEPONEX et ZYPREXA +++
Intolérance au glucose avec résistance
périphérique à l’insuline (diabète type 2)
Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie
Syndrome métabolique : 3 critères sur 5
- Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F)
- TG > 150 mg/dl
- HDL chol < 40 mg/dl (H); < 50 mg/dl (F)
- TA > ou = 130/85 mm Hg
- Glycémie à jeun > 110 mg/dl
Conclusion
Afin de diminuer les effets latéraux des
neuroleptiques, le développement de molécules a
reposé sur un ciblage spécifique des mécanismes
d’action (antipsychotiques)

Actuellement l’objectif est devenu la recherche


d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule
donnée pour différents récepteurs (ABILIFY)

Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage


individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer
la tolérance)!
Bibliographie
Beau C. Synopsis 2008 des
médicaments en psychiatrie
M.Plaze et coll. Les antipsychotiques
: actualités. L’Encéphale, vol 34,
décembre 2008, 237-245.
Stahl S. Psychopharmacologie
essentielle (2003).