Inmunopatología de la Infección

por el Virus de la Influenza

Rosaly Correa de Araujo, MD, MSc, PhD

Directora, Oficina de las Américas
Oficina del Secretario
Oficina de Asuntos Relacionados con la Salud Mundial
3a. Capacitación del Centro Regional de Capacitación Sobre el Cuidado de la Salud
Ciudad de Panamá, del 16 al 30 de setiembre de 2007
La Carga de la Influenza
La influenza estacional
Mundialmente: de 250,000 a 500,000 muertes
al año
En los Estados Unidos, cada año:
 36,000 muertes

 más de 200,000 hospitalizaciones

 $37,500 millones en costos económicos

debidos a la influenza y a la neumonía
Influenza pandémica
La eterna amenaza
Cepas de la Influenza Circulantes en los
Seres Humanos y las Pandemias en el
Siglo XX

1918: “Gripe española” 1957: “Gripe asiática” 1968: “Gripe de Hong Kong”

de 40 a 50 1 millón de 1 millón de muertes

millones de muertes
muertes H3N2
H2N2
H1N1 H1N1
1920 1940 1960 1980 2000
H5N1 humano desde
2003
 La Historia Natural de la
Infección de la Influenza
Estacional
Probabilidad de
infectar a otros

Sintomática (67%)

Asíntomática (33%)

0 días
Latencia
1.5d
Incubación Posiblemente sintomática
2d 3.5d

Exposición e infección
Características Clínicas de la
Influenza
Infección aguda: de 24 a 48 horas
 Escalofrío, fiebre, dolores en todo el cuerpo,
fatiga, dolor de garganta, congestión
vascular, síntomas gastrointestinales
(vómito, dolor abdominal, diarrea)
 Neumonía bacteriana secundaria, encefalitis,
miocarditis
El riesgo de complicación aumentó
enormemente en niños pequeños y en adultos
mayores o en pacientes con sistemas
inmunológicos débiles
Características Clínicas de la
Infección de Gripe Altamente
Patógena
 Síntomas mortales:
 Edema pulmonar extenso

 Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

 Hemorragia alveolar
Infiltración masiva de células mononucleares
 Casos muy graves de linfopenia y problemas de
órganos múltiples (renal, cardiaco)

Respuesta Inmunológica Irregular

 Síndrome
Hemofagocítico
Trastorno del sistema fagocítico de los
monocitos
 Proliferación de histiocitos
 Fagocitosis extensa: eritrocitos, plaquetas, células
precursoras
Trastorno de órganos múltiples
Condición impulsada por citocinas (tormenta
de citocinas):
  niveles de IL-2r, IL-6, IFN-γ, TNF-α
 Exacerbación de la enfermedad
 Mal prognostico
H1, H2, H3

N1, N2
 Patología de la Infección por
el Virus de la Influenza A
Células epiteliales respiratorias
Muerte por necrosis
Apoptosis
Grandes cantidades de virus

Macrófagos alveolares
Respuesta inmunológica

Citocinas Quimocinas
Enfermedad temprana - 3er día TNF-α MCP-1, RANTES,
Sangre IL-1 MIP 1 α/β, IP-10, IL-8
Macrófagos,
Neutrófilos, células T
Enfermedad grave, H5N1
Virus de la influenza A
 Las Citocinas y Quimocinas en la
Inmunopatología Clínica Asociada a
la Influenza
La gravedad de la enfermedad se
relaciona estrechamente con los niveles
de citocinas
La gravedad de los síntomas de la
enfermedad se relaciona estrechamente
con los niveles de Il-6, IFN-α, TNF-α
Los más altos niveles de quimocina y el
quimoatrayente de neutrófilos IL8 en
pacientes que fallecieron por la
enfermedad
IFN-γ Inhibe la reproducción viral, estimula
la aniquilación mediada por CTL,
Células T y NK incrementa la expresión MCH I, activa
los macrófagos y los neutrófilos,
promueve la proliferación de células T

TNF-α, Efectos antivirales directos,

quimioatrayente neutrófilo, estimula la
Células T, monocitos/macrófagos, fagocitosis de los macrófagos y la
células dendríticas, neutrófilos producción de IL-1, incrementa la
permeabilidad vascular

IL-1 Incrementa la expresión de los

factores de adhesión en el endotelio,
Monocitos/macrófagos, células incrementa la permeabilidad vascular,
dendríticas simula la producción de IL-6

IL-6 Citocina proinflamatoria

Epitelio respiratorio, células T, Activa las células T
monocitos/macrófagos, células
dendríticas
MIP-1β (CCL4) Monocito, quimioatrayente TC, activa
los neutrófilos
Monocitos/macrófagos, neutrófilos,
células T, células dendríticas

MIG (CXCL9) Monocito y quimioatrayente de célula

T
Epitelio respiratorio,
monocitos/macrófagos

IP-10 (CXCL10) Monocito y quimioatrayente de célula

T
Monocitos/macrófagos, células T,
epitelio respiratorio

RANTES (CCL59 Monocito, célula T, quimoatrayentes

de la célula dendrítica, activa las
células T, epitelio respiratorio células T

IP-8 (CXCL10) Quimioatrayente de célula T y

neutrofilo, activa los neutrófilos
Epitelio respiratorio,
monocitos/macrófagos, neutrófilos
Inmunopatología Relacionada con la
Citocina y Papel del Gene NS de la
Influenza
Los niveles elevados de citocina se
correlacionan fuertemente con la carga
viral y la patogénesis
La proteína NS1 puede influir
directamente en la respuesta inmune del
receptor a la infección de la influenza
La capacidad del NS1 para otorgar
resistencia a la respuesta inmune del
receptor puede causar un aumento masivo
de patología mediada por la producción de
la citocina
 Células CD8 T en la
M
O Inmunopatología de la
D
E
Influenza
L
O
Lisis directa de células
S CD8 infectadas
Células T
A Citocinas proinflamatorias
N IFN-γ TNF- α
I
M
A
L Daño pulmonar
E Resolución de Infiltración inflamatoria mayor
S la infección Infección anticipada (día 3)
del virus Infección posterior (del día 9 al 10)
Células T CD8 en los Mecanismos
de la Influenza del Daño Pulmonar
E
L
I
M
Endógenos irregulares
I
N
Producción de citocina
A
C
I
Células CDT 8 prolongadas
O
N activan y mejoran la
R
producción de citocina
E
T
R Mejora la aniquilación directa de
A células epiteliales respiratorias
S ↑ infiltración monocítica
AD
 Infección de Monocitos y
Macrófagos
Ambos totalmente susceptibles al virus de la
gripe A, pero con propagación limitada
Respuesta inmune inicial distintiva:
Incorporación de M y M al parénquima
pulmonar y al espacio alveolar – propagación
del virus
Macrófagos: síntesis de novo de la proteína
viral
M y M: apoptosis de 24 a 48 horas
M y M: incrementan la producción de citocinas
y quimocinas, exacerba los síntomas clínicos
Se necesita infiltración de M y M para
protección y recuperación
 Monocitos y Macrófagos
Producción de Citocina
Transcripción y producción rápida:
 TNF-α, IL-1 β, IL-6, IFN-α / β…….2 horas
 Activación y migración de monocitos sanguíneos
adicionales, células T y B para el lugar de infección

Promoción de aumento de
quimocinas
MCP 1, MCP3, IP-10
Hay una fuerte correlación entre
la inmunopatología relacionada
con el virus de la influenza y el
incremento en la producción de
citocina

Macrófagos
Papel Principal
 Monocitos y Macrófagos
Producción de Quimocina
Los monocitos/macrófagos producen fácilmente
quimocinas
 MIP-1, MCP- 1 α …….. 4 horas
 RANTES …… 8 horas, su máximo en 16 horas
Inhibe la secreción de quimocinas específicas de
neutrófilos – IL-8, GRO α
Secreción de IP-10 reducido en monocitos infectados
con virus no activados por UV
La infección del virus de la influenza de ratones sin
CCR5 y CCR2 causó un incremento en la mortalidad
y la supervivencia respectivamente.
 Monocitos y Macrófagos
Radicales de Oxico Nítrico y de
Oxígeno
Macrófago infectado
 Liberan cantidades excesivas de
intermediarios reactivos al nitrógeno: NO,
NO2, H2O2
 Liberan cantidades excesivas de especies
reactivas al oxígeno: ROS; O2-, OH, H2O2-)

Falla de intermediarios de nitrógeno y ROS

para ver la diferencia entre agentes patógenos
exógenos y tejidos del receptor endógeno
Fundamental para la respuesta inmune
 Células CD4 T en la
Inmunopatología de la Influenza
Papel importante al eliminar virus de la gripe
A, pero no se entienden bien los efectos
Aumento de respuestas de las células CD8 T
yB
Las células infectadas segregan una cantidad
de citocinas: IL-2, IL-10, IFN-γ
La transferencia de clones de células CD4
Th1 específicas de la influenza protegen a los
ratones y disminuyen la enfermedad mortal
Células CD4 T como células citolíticas in vivo
controversiales
Expresión OX40 en células CD4 T mediando
respuesta para el sugerido.
 Conclusiones
La inmunidad a la influenza A es compleja e
involucra diferentes armas de respuesta al
huesped. Todas las armas necesarias para la
eliminación eficaz del virus.
Cuando se presenta la exacerbación de uno
o más elementos de respuesta - daños
inmunopatológicos severos
La patología inmunomediada aún debe ser
mejor entendida para facilitar la intervención
clínica
 Conclusiones
La información adicional de casi todos los
casos sugiere que los mediadores de la
patología pulmonar y sistémica son
esenciales para la eliminación eficaz del virus
La inmunopatología grave es secundaria y es
una consecuencia de la incapacidad de
resolver la infección del virus
La capacidad para controlar la carga viral es
crítica para limitar la respuesta inmune
¡GRACIAS!
rosaly.correa@hhs.gov

1 (301) 443-7291