Aspek Klinis

Kelainan Kongenital
dan Penyakit
Keturunan

dr. Iwing Dwi Purwandi, M.M.R

“ Apakah penyakit
ini menurun?”
“Sampai seberapa
jauhkah pentingnya
faktor keturunan pada
penyakit ini?”
Faktor ekstrinsik penyakit

Faktor intrinsik penyakit

Interaksi antara faktor

ekstrinsik dan intrinsik
Faktor ekstrinsik
penyakit
• Faktor ekstrinsik merupakan penyebab penting dari
kejadian penyakit pada manusia seperti infeksi, trauma
mekanis, bahan kimia beracun, radiasi, suhu yang
ekstrim, masalah gizi dan stres psikologik.
• Namun pandangan ttg penyakit yang hanya
memperhitungkan Faktor ekstrinsik saja tidaklah lengkap.
• Penyakit merupakan bagian dari individu, jadi harus
dipertimbangkan mekanisme respon intrinsik dari individu
dan semua proses biologis yang terpengaruh oleh agen
ekstrinsik tersebut.
Faktor intrinsik penyakit
• Faktor intrinsik (umur, jenis kelamin, ras) dan
kelainan-kelainan yang didapat dari
perjalanan penyakit sebelumnya yang perlu
dipertimbangkan  patogenesa penyakit.
• Keadaan genetik merupakan bagian esensial
penyebab penyakit. Anatomi, fisiologi, dan
termasuk cara memberikan respon terhadap
cedera ditentukan oleh informasi genetik.
Interaksi antara
faktor ekstrinsik dan
intrinsik
• Terdapat keseimbangan antara keturunan dan
lingkungan sebagai penyebab timbulnya penyakit.
Pada ujung yang satu terdapat penyakit-penyakit
yang disebabkan oleh faktor ekstrinsik sementara
pada ujung yang lainnya terdapat penyakit-penyakit
yang disebabkan oleh susunan genetik yang salah.
Klasifikasi tradisional
penyakit manusia
1.Yang seluruhnya ditentukan genetis
2.Yang hampir seluruhnya ditentukan
lingkungan
3.Ditentukan baik oleh genetik dan lingkungan
 Host

Agen Environment
 GENOM
Gen manusia memiliki beberapa sifat
1. Asam Nukleat dan Kode Genetik
Zat kimia yang bertanggung jawab atas penyimpanan
dan penyaluran semua informasi yang diperlukan untuk
perencanaan dan pembentukan fungsi dari satu sel
bahkan seluruh tubuh secara utuh adalah asam
nukleat.
Terbentuk dari bahan dasar nitrogen mengandung basa
purin dan pirimidin, gula (deoksi ribosa), dan asam
fosfat
 GENOM (Lanjutan)
Asam deoksi ribo nukleat (DNA) mengandung
deoksi ribosa, berfungsi sebagai pembawa kode
genetic
Asam ribo nukleat atau RNA mengandung ribosa,
berfungsi melaksanakan instruksi kode genetik
yang dibawa oleh DNA dalam setiap sel
GENOM (Lanjutan)
2. Gen dan Kromosom
DNA ditemukan hampir di seluruh bagian dalam
nucleus (inti). Sewaktu sel mulai membelah,
bahan tersebut mulai mengatur dirinya untuk
membentuk untaian kromosom. Kromosom ini
mengandung banyak molekul DNA yang tersusun
dalam urutan tertentu.
GENOM (Lanjutan)
Sel manusia 46 kromosom(23 pasang).
Pembelahan setiap kromosom terpisah
terbentuklah dua sel yang identic, disebut mitosis.
Meiosis terjadi pengurutan informasi genetik secara
acak, sehingga setiap kromosom membawa
campuran gen dari kedua pasang orang tua.
Pencampuran informasi genetik ini terjadi pada saat
fertilisasi (pembuahan) dari satu sperma yang terpilih
dan dari satu ovum yang telah tersedia.
• Dalam konteks ini, ada baiknya dilakukan klarifikasi
atas tiga kata yang sering digunakan: herediter,
familial, dan kongenital. Gangguan herediter,
berdasarkan definisi, berasal dari orang tua pasien,
diwariskan dalam gamet melalui generasi sehingga
bersifatfami-Penyakit Genetik faktor (poligenik),
dan (3) gangguan yang berasal dari penyimpangan
kromosom.
 MUTASI
• GANGGUAN MENDELIAN {PENYAKIT YANG
DISEBABKAN OLEH KELAINAN GEN-TUNGGAL}
• GANGGUAN DENGAN PEWARISAN MULTIFAKTOR
• GANGGUAN SITOGENETIK
• GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN POLA
PEWARISAN ATIPIKAL
Gangguan Mendelian (Kelainan Gen
Tunggal)
• Pola Pewarisan Gangguan
Gen-Tunggal
• Gangguan Dominan Autosoma I
• Gangguan Resesif Autosomal
• Gangguan Terkait-X
• Penyakit Akibat Mutasi pada
Protein Struktural
• Sindrom Marfan
• Sindrom Ehlers-Danlos
• Penyakit Akibat Mutasi
Protein Reseptor
• Hiperkolesterolemia FamiliaI
• Penyakit Akibat Mutasi pada
Protein Enzim
• Fenilketonuria
• Galaktosemia
• Penya kit Penimbunan LisosomaI
• Penyakit Penimbunan Glikogen
(Glikogenosis)
• Penyakit yang Disebabkan oleh
Mutasi pada Protein yang
Mengendalikan
PertumbuhanSel
• Neurofibromatosis: Tipe I dan 2
Dominan Autosomal
1. Status heterogen
2. Bila penderita menikah dengan non penderita
anaknya 50% kemungkinan menderita penyakit yang
sama
3. Bbrp tidak mempunyai orang tua yang terkena
4. Gambaran klinis dapat dimodifikasi
5. Biasanya Onset tertunda (muncul saat dewasa)
6. Penurunan 50% produk gen normal menyebabkan
gejala klinis
Dominan Autosomal
• Hiperkolesterolemia famiIiaI
• Penyakit ginjal polikistik
• Penyakit Huntington
• Sferositosis herediter
• Sindrom Marfan
Resesif Autosomal
1. Sifat biasanya tidak mengenai orang tua, tapi
mungkin saudara kandung terkena
2. Saudara kandung memiliki prevalensi 25%untuk
kena
3. Bila gen mutan frekuensi rendah, kemungkinan
perkawinan sedarah
Resesif Autosomal
1. Expresi kelainan cenderung lebih seragam
dibanding dominan autosom
2. Penetrasi lengkap sering terjadi
3. Onset umumnya awal kehidupan
4. Walaupun dpat terjadi, mutasi jarang terdeteksi
5. Banyak kasus mutase mengenai protein enzim
Resesif Autosomal

• Anemia sel sabit

• Fibrosis kistik
• Penyakit Tay-Sachs
• Fenilketonuria
• Mukopolisakaridosis (semua jenis)
• Penyakit penimbunan glikogen
• (semua jenis)
• GalaKosemia
Gangguan Resesif Terkait
-X
• Semua gangguan terkait-seks adalah terkait-X.
• Resesif
• Ciri:
• Diwariskan oleh perempuanpembawa hanya kepada
anak laki2nya
• Perempuan heterozigot jarang memperlihatkan kelainan
fenotipe secara lengkap
• Lelaki yang terkena gangguan tersebut tidak mewariskan
kepada anak lelakinya, tetapi semua anakperempuannya
adalah pembawa sifat
 XX XY

XX XY XX

XX XY
Gangguan Resesif Terkait
-X
• Distrofi otot Duchenne
• Hemofllia
• Penyakit Granulomatosa Kronik
• Deff glukosa 6-Fosfat dehydrogenase
• Agamaglobulinemia
• Sindrom Wiskot-Aldrich
• Diabetes Insipidus
• Sindrom Lesh-Nyhan
• Sindrom X Rapuh / Fragile X Syndrom
Penyakit Akibat Mutasi pada Protein
Struktural

• Sindrom Marfan
• Sindrom Ehlers-Danlos
Sindrom Marfan
• Mengenai fibrilin I
• Fibrilin 1 dikode oleh gen FBN1, yang terletak di
kromosom 15q21
• Prevalensi 2 hingga 3 per 10.000
• manifestasi klinis utama :
• tulang, mata, dan sistem kardiovaskular
Sindrom Ehlers-Danlos
• Kelainan sintesis atau struktur kolagen.
• Gangguan gen-tunggal, dengan pewarisan
mencakup ketiga pola mendelian
• Jaringan yang kaya akan kolagen, seperti kulit,
ligamentum, dan sendi, sering terkena pada
sebagian besar varian EDS.
• Karena serat kolagen yang abnormal tidak memiliki
kekuatan regang (tensile strength) yang memadai,
kulit sanggat mudah diregangkan (hyperextensible)
dan sendi sanggatlentur (hypermobile).
• Dasar molekular pada EDS bervariasi dan mencakup
yangberikut:
• Defisiensi enzim lisil hidroksilase. Penurunan hidroksilasi residu lisil
pada kolagen tipe I dan III mengganggu pembentukan ikatan-silang
antara molekul kolagen. Seperti dapat diduga, varian ini (tipe VI),
yang terjadi akibat defisiensi zat besi, diwariskan sebagai gangguan
resesif autosomal.
• Defisiensi sintesis lcolagen tipe III skibnt mutnsi digen prl-ct1(III).
Varian ini (tipe IV) diwariskan sebagai gangguan dominan autosomal
dan ditandai dengan melemahnya jaringan yang kaya kolagen tipe III
(misal, pembuluh darah, dinding usus).
• Gangguan konversi prolcolngen tipe I menjadi kolagen, akibat mutasi
pada gen kolagen tipe I pada EDStipeVII.
Penyakit Akibat Mutasi Protein Reseptor

Hiperkolesterolemia FamiliaI
• 1:500 (heterozigot)
• Disebabkan oleh mutase gen yang membentuk reseptor (LDL),
• Mengganggu katabolisme dan transport intrasel LDL
penimbunan kolesterol LDL dalam plasma
• mengganggu penyaluran IDL ke dalam hati  banyak IDL
plasma yang diubah menjadi LDL
• heterozigot tetap asimtomatik hingga dewasa
• homozigot menderita penyakit > parah, xantoma kulit sejak
masa anak dan sering meninggal akibat infark miokardium pada
usia 15 tahun
Penyakit Akibat Mutasi pada Protein
Enzim

• Fenilketonuria
• Galaktosemia
• Penyakit Penimbunan LisosomaI
• Penyakit Penimbunan Glikogen
(Glikogenosis)
Fenilketonuria
• Beberapa varian
• Tersering fenilketorutria (PKU) klasik
• Terbanyak orang2 Skandinavia, jarang pada orang
kulit hitam dan yahudi
• Homozigot dengan gangguan resesif autosomal
• << Fenilalanin hidroksilase sehingga terjadi
hiperfenilalaninemia dan PKU.
• Lahir normal, bbrp minggu peningkatan fenilalanin
plasma, 6 bulan mulai terkena RM
• 4% penderita tidak diobati  IQ 50-60
• Sekitar sepertiga tidak pernah mampu bejalan,dua
pertiga tidak dapat berbicara, kejang, kelainan saraf
lainnya, penurunan pigmentasi rambut dan kulit,
dan eksem sering menyertai retardasi mental pada
anak yang tidak diobati
Galaktosemia
• Gangguan resesif autosomal metabolisme galaktosa. tidak ada
enzim galaktosa-1-fosfat uridiltransferase
• Akibatnya, galaktosa-1-fosfat dan metabolit lain, termasuk
galaktitol, menumpuk di banyak lokasi, termasuk hati, limpa, lensa
mata, ginjal, dan korteks serebri.
• bayi gagal berkembang. Ggn pencernaan setelah minum susu.
Ikterik dan
• hepatomegali biasanya mulai tampak pada minggu pertama
kehidupan.
• Katarak terjadi dalam beberapa minggu, dan
• 6-12 bulan terdeteksi RM
• Peningkatan frekuensi septikemia Escherichia coli fulminan.
Penyakit Penimbunan
LisosomaI
• Lisosom, mengandung beragam enzim hidrolitik
yang berperan dalam menguraikansubstrat
kompleks, seperti sfingolipid dan mukopolisakarida,
menjadi produk akhir yang larut.
• Resesif autosomal,
Penyakit Penimbunan
Glikogen (Glikogenosis)
• Defisiensi herediter salah satu enzim yang berperan
dalam sintesis atau pemecahan glikogen
• Dikelompokkan menjadi tiga kategori:
• Bentuk hepatik
• Bentuk miopatik
• Glikogenosis tipe II (penyakit Pompe)
Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi pada
Protein yang Mengendalikan PertumbuhanSel

Neurofibromatosis: Tipe I dan 2

• Sering terbentuk tumor neurogenik,
• kedua entitas berbeda secara genetis dan klinis
Neurofibromatosis: Tipe I
• Terbentuknya banyak neurofibroma
• Lesi kulit berpigmen yang dikenal sebagai cafe-au
lait (bercak "susu cokelat") yang kadang-kadang
terletak di atas sebuah neurofibroma
• Hamartoma iris berpigmen, yang disebut nodus
Lisch, tidak menimbulkan masalah klinis, tetapi
membantu menegakkan diagnosis.
• Neurofibromatosis tipe 2 lebih jarang daripada tipe 1.
Walaupun sebagian besar pasien memiliki bercak cafe-
au-lait, gambaran penentu pada varian ini adalah adanya
schwanrromi a akustik bilateral dan meningioma
multipel.
• Tidak ditemukan nodus Lisch.
• Gen untuk neurofibromatosis tipe 2, yang terletak di
22q72, mengkode merlin, yang mirip dengan
proteinkerangka sel (sitoskeleton).
• Seperti neurofibromin, merlin adalah suatu protein
penekan tumor. Cara kerjanya tidak diketahui.
GANGGUAN DENGAN PEWARISAN
MULTIFAKTOR (POLOGENIK)

• Berperan pada banyak ciri fisiologik manusia (misal,

tinggi, berat badan, tekanan darah, warna rambut).
• Sifat fisiologik atau patologik multifactor
dipengaruhi oleh efek aditif dua atau lebih gen yang
efeknya kecil, tetapi dikondisikan oleh pengaruh
lingkungan
• Diperkirakan terdapat suatu efek ambang sehingga
suatu penyakit akan bermanifestasi hanya apabila
melibatkan sejumlah tertentu gen efektor, serta
pengaruh lingkungan yang tepat.
• Risiko mengalami suatu gangguan multifactor ditentukan
oleh jumlah gen mutan yang diwarisi
• Angka rekurensi gangguan (dalam rentang 2%-7%) sama
untuk semua anggota keluarga derajat-satu
• Kemungkinan terkena, kedua kembar nonidentik< kedua
kembar identik < 100%,
• Risiko rekurensi kelainan fenotipe pada kehamilan berikutnya
bergantung pada hasil akhir kehamilan sebelumnya. Apabila
salah seorang anak terkena, terdapat kemungkinan sampai
7% bahwa anak berikuLnya akan terkena, tetapi setelah dua
anak terkena, risiko meningkat menjadi 9%.
1. Kelainan jantung bawaan.
2. Labiopalatoschizis.
3. Hipertensi.
4. Diabetes mellitus.
5. Skizofrenia
6. Spina bifida.
7. Gout
Hipertensi
• Faktor resiko yang dapat dikendalikan atau
dikontrol yaitu obesitas, kurang olah raga, merokok,
menderita DM, mengkonsumsi garam berlebih,
minum alkohol, diet, KB, minum kopi, pil dan stress
emosional.
• Faktor risiko yang tidak dapat dikendalikan atau
tidak dapat dikontrol yaitu umur, jenis kelamin, dan
genetik.
DM
Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi :
1. Ras dan etnik.
2. Riwayat keluarga dengan diabetes .
3. Umur. Resiko untuk menderita meningkat seiring
dengan meningkatnya usia. Usia>45 tahun harus
dilakukanpemeriksaan DM.
4. Riwayat melahirkan bayi dengan BB lahir >4000 gram
atau riwayat pernah menderita DM gestasional (DMG).
5. Riwayat lahir dengan berat badan rendah <2500 gram.
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi :
1. Berat badan lebih (IMT >23 kg/m²)
2. Kurangnya aktivitas fisik.
3. Hipertensi
4. Dislipidemia (HDL < 35 mg/dL atau trigliserida > 250
mg/dL) dengan diet tidak sehat.
5. Diet dengan tinggi gula dan rendah serat akan
meningkatkan risiko menderita prediabetes dan DM
tipe 2.
GANGGUAN
SITOGENETIK
• Kelainan Jumlah
• Kelainan Struktur
Kelainan Jumlah
Euploid Poliploid

Kromosom Normal
(46 = 23 pasang/2n )
Monosomi
(n-1)
Aneuploid

Trisomi
(n+1)
Kelainan Struktur
• Translokasi menunjukkan pernindahan satu bagian dari
sebuah kromosom ke kromosom lain
• Isokromosom terbentuk apabila sentromer terbagi
secara horizontal dan tidak secara vertikal.
• Delesi adalah hilangnya sebagian dari sebuah
kromosom
• Insersi terjadi apabila terdapat dua kerusakan
interstisium di sebuah kromosom, dan segmen menyatu
kembali setelah berputar penuh.
• Kromosom cincin adalah varian dari delesi. Setelah
segmen darisetiap ujung kromosom lenyap, lengan
lengan kembali menyatu untuk membentuk sebuah
cincin.
Gangguan Sitogenetik
yang
Melibatkan Autosom
• TRISOMI 21 (SINDROM DOWN)
• TRISOMI 18 (SINDROM EDWARD)
• TRISOMI 13 (SINDROM PATAU)
• SINDROM DELESI KROMOSOM 22q11
SINDROM DELESI KROMOSOM 22q11

• cacat jantung bawaan yang mengenai saluran

keluar,
• kelainan langit-langit,
• dismorfisme wajah,
• hambatan pertumbuhan,
• hipoplasia timus disertai gangguan imunitas sel T,
• hipoplasia paratiroid yangmenyebabkan
hipokalsemia.
Deteksi delesi dengan
fluorescence in situ
hybridization
(FISH)
Gangguan Sitogenetik
yang
Melibatkan Kromosom
Seks
• SINDROM KLINEFELTER
• SINDROM TURNER
SINDROM KLINEFELTER
Insiden : 1:600 bayi
Kariotipe:
Klasik : 47,XXY
Varian 48,XXXY
Tipe Mosaik 46,XY/47,XXY,
467XXY/48,XXXY
GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN
POLA PEWARISAN ATIPIKAL

Tiga kelompok penyakit yang terjadi akibat mutasi

yang mengenai gen tunggal tidak mengikuti hukum
pewarisan mendelian:
• Penyakit yang disebabkan oleh repeat triplet
mutation
• Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada gen
mitokondria
• Penyakit yang berkaitan dengan genomic imprinting
GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN
POLA PEWARISAN ATIPIKAL

• Triplet Repeat Mutations: Sindrom X Rapuh

• Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi Gen
Mitokondria
• Genomic lmprinting: Sindrom Prader-Willidan
Angelman
Triplet Repeat Mutations: Sindrom X
Rapuh

• Prototipe penyakit yang mutasinya ditandai oleh

sekuensi tiga nukleotida yang berulang dan
panjang.
• Sindrom X rapuh ditandai dengan retardasi mental
dan kelainan di kromosom X
• Fenotipe fisik khas berupa wajah panjang dengan
mandibula besar, telinga besar,dan testis besar
(makro-orkidisme).
Triplet Repeat Mutations: Sindrom X
Rapuh (Lanjutan)

• Tidak semua ciri fenotif bias terlihat.

• 90% penderita lelaki pascapubertas adengan
makro-orkidisme.
Sebelum menutup pembahasan ini, layak kiranyaapabila diajukan
beberapa komentar umum tentangpenyakit lain yang berkaitan dengan
ekspansi pengulangantrinukleotida.
• Pada semua kasus, fr-rngsi gen berubah oleh ekspansi pengulangan,
tetapi ambang pasti saat mana pramutasi berubah menjadi mtrtasi
penuh berbeda untuk setiap penyakit.
• Walaupun ekspansi pada sindrom X rapuh terjadisaat oogenesis, pada
penyakit lain, seperti penyakit Huntington, pramutasi diubah menjadi
mutasi penuh saat spermatogenesis.
• Ekspansi mungkin meiibatkan setiap bagian gen, termasuk regio yang
tidak ditranslasikan, ekson, dan intron (lihat Gbr. 7-23).Padabeberapa
kasus, seperti sindrom X rapuh, terjadi penekanan sintesis protein,
sedangkan pada yang lain, contohnya penyakit Huntington, produk gen
abnormal mengganggu fungsi protein normal (Bab 23).
Penyakit yang Disebabkan
oleh Mutasi Gen Mitokondria
• Mitokondria mengandung beberapa gen yang mengkode
enzim yang berperan dalam fosforilasi oksidatif .
• Pewarisan DNA mitokondria berbeda dengan DNA inti sel,
berkaitan dengan pewarisan maternal, disebabkan ovum
mengandung mitokondria lebih banyak dari spermatozoa.
• Komplemen DNA mitokondria pada zigot berasal
seluruhnya dari ovum.
• Wanita yang mewariskan gen mitokondrianya
• Penyakitnya jarang ditemukan,contohnya Neuropati optik
herediter Leber
Genomic lmprinting: Sindrom
Prader-Willi dan Angelman
• Manusia mewarisi dua salinan dari setiap gen yang
terdapat di kromosom homolog ibu dan ayah.
• Beberapa gen terdapat perbedaan fungsional
antara gen ibu dan ayah. Disebabkan  epigenetic
yang disebut genomic imprinting; gen tertentu
secaradiferensial " diinaktifkan" selama
gametogenesis
• Dua gangguan genetik yang jarang ditemukan:
sindrom Prader-Willi dan sindrom Angelman.
Sindrom Prader-Willi
• Ditandai dengan retardasi mental, tubuh pendek,
hipotonia, kegemukan, tangan dan kaki kecil, dan
hipogonadisme
• 50% - 60% kasus delesi interstisium pita q12 di
lengan panjang kromosom 15 [yaitu del(15)(q11;-
q13).
Sindrom Angelman
• Lahir dengan delesi regio yang sama, tetapi pada
kromosom yang berasal dari ibu.
• Mengalami retardasi mental, tetapi selain itu juga
memperlihatkan langkah ataksik, kejang, dan
tertawa yang aneh.  disebut sebagai happy
puppet syndrome (sindrom boneka lucu).
Tindakan Pencegahan
dan Konseling Genetik
Tindakan yang dapat disarankan oleh konselor dapat
meliputi tes sebagai berikut :
1. Prenatal diagnosis
Merupakan tindakan untuk melihat kondisi kesehatan
fetus yang belum dilahirkan. Metode yg digunakan
meliputi USG, amniocentesis, maternal serum, dan
chorionic virus sampling.
2. Carrier testing
Merupakan tes untuk mengetahui apakah seseorang
menyimpan gen yang membawa kelainan genetik.
3. Preimplantasi diagnosis
Merupakan uji yang melibatkan pembuahan in vitro untuk
mengetahui kadar kelainan genetik embrio implantasi.
4.Newborn screening
Merupakan pemeriksaan bayi baru lahir.
5. Predictive testing
Merupakan tes yang digunakan untuk menguji apabila
seseorang menderita kelainan genetik dengan melihat
riwayat genetik keluarga sebelumnya. Tes ini dilakukan
setelah kelahiran, dan biasa juga disebut sebagai
presymptomatic testing.
Apabila hasil diagnosis menunjukkan adanya kelainan genetik,
maka konselor dapat menyarankan
• Agar tidak memiliki anak
• Mengadopsi
• Kehamilan dengan donor sperma atau ovum
• Keputusan untuk tidak mempunyai anak lagi
• Tindakan operasi
• Menterminasi kehamilan
• Membiarkan anak lahir.
Namun pilihan apapun yang disarankan oleh konselor harus
didiskusikan dulu dengan pasien.
Terima kasih

dr. Iwing Dwi Purwandi, M.M.R