Glomerulopatia associada a obesidade:

características clínicas, patológicas e

patogênicas
Leandro Santos Miranda
R2 Nefrologia

Belo Horizonte, março 2017

Introdução

• Epidemia mundial de
obesidade;
• Entre 1978 e 2013, a
proporção de adultos com
sobrepeso e obesidade
(IMC ≥ 25 kg/m²) no
mundo aumentou de
28,8% para 36,9% nos
homens e de 29,8% para
38,0% nas mulheres.
Evolução da obesidade no Brasil
Introdução

• A obesidade e o diabetes melitus que ocorre no contexto da

obesidade estão entre as principais causas de doença renal crônica
(DRC).
• Obesidade aumenta a incidência de DM, HAS, DCV.
• Fator de risco independente para DRC..
• Estudo de coorte (> 320 000 doentes), Hsu et al constataram que um IMC elevado era um
factor de risco independente para doença renal terminal (RR 7,07, IMC>40kg/m²), mesmo
após ajuste para HAS e DM.
Introdução

• A epidemia de obesidade levou a um aumento da incidência da

glomerulopatia associada a obesidade (ORG), uma entidade distinta
que cursa com proteinúria, glomerulomegalia, glomerulosclerose
progressiva e declínio da função renal.
Patologia

• Primeiros relatos de casos de ORG surgiram de estudos de autópsia,

que identificaram uma associação entre obesidade extrema e o
desenvolvimento de hipertrofia glomerular.

• Primeira descrição feita em 1974, Weisinger et al relataram a

associação entre obesidade mórbida, proteinúria, glomerulomegalia
e glomerulosclerose segmentar e focal (GESF), tendo sugerido a
obesidade como causa direta de lesão renal.
• Estudo retrospectivo de 6618 biópsias renais realizadas entre 1986 e 2000 na
Universidade de Columbia, USA, com os achados clinicopatológicos da
glomerulopatia relacionada a obesidade.

• Os critérios para o diagnóstico de ORG foram IMC ≥30kg/m2 e a presença de

glomerulomegalia com ou sem GESF.
Aumento progressivo da incidência de ORG de 0,2% em 1986-1990 para
2,0% em 1996-2000 (P = 0,0001).
Resultados

• O diâmetro glomerular médio em

amostras de biópsia de pacientes
com ORG foi de 226μm versus
169μm dos controles normais não
obesos (média 1,34 vezes maior).
Resultados

• O IMC médio na ORG foi de 41,7 (intervalo 30,9 a 62,7).

• As indicações para biópsia renal incluíram proteinúria (N = 40) ou proteinúria

e insuficiência renal (N = 31).

• Setenta e um pacientes com ORG foram comparados a 50 pacientes com

GESF idiopática (I-FSGS).
• Os pacientes com ORG foram mais velhos (média de 42,9 vs. 32,6 anos, P <0,001)
e mais frequentemente caucasianos (75% versus 52%; P = 0,003).
• Os pacientes com ORG tiveram menor incidência de proteinúria nefrótica (48% vs
66%, P = 0,007) e síndrome nefrótica (5,6% vs. 54%, P <0,001), com maior
albumina sérica (3,9 versus 2,9 g / dL , P <0,001), menor colesterol sérico (229
versus 335 mg / dL, P <0,001) e menos edema (35% vs. 68%; P = 0,003).
• Na biópsia renal, os pacientes com ORG apresentaram menos lesões de esclerose
segmentar (10 vs. 39%, P <0,001), mais glomerulomegalia (100% vs. 10%, P
<0,001).
Patologia

• A Glomeruloesclerose Segmentar e Focal traduz um termo genérico que

representa um padrão de lesão glomerular, caracterizado por surgimento de
esclerose com colapso capilar em parte das alças de cada glomérulo
acometido (lesão segmentar) e em menos de 50% dos glomérulos renais
(lesão focal).

• Na ORG, as lesões de GESF tipicamente afetam glomérulos hipertrofiados.

• Dentre os cinco subtipos histológicos de GESF (NOS, perihilar, celular, tip e

colapsante), ORG exibe uma predominância da variante perihilar.
• Variante relacionada a condições de hiperfluxo glomerular.

• Menos glomérulos são afetados ORG (média 12%) do que na GESF primária
(média 39%).
Patologia

• As amostras de biópsia ORG podem apresentar aumento do diâmetro

luminal da arteríola aferente e dos capilares glomerulares;

• À medida que os glomérulos aumentam, a densidade numérica dos

podócitos diminui;
Estudo experimental com ratos que testou a hipótese da redução da resposta
hipertrófica do podócito na geração de glomeruloesclerose. Foram gerados ratos
transgênicos que expressam um gen dominante negativo AA-4E-BP1 que impede o
crescimento do podócito frente ao aumento da massa corporal. Os ratos
receberam dieta para ganho de peso. Comparados com controles saudaveis,
nefrectomia unilateral, homozigotos, heterezigotos com e sem nefrectomia
 Patologia

O volume do tufo glomerular aumentou exponencialmente em relação ao ganho de peso corporal em ratos não
mutantes mantidos numa dieta ad libitum. O volume de podócitos também aumentou em relação ao ganho de peso
corporal, mas não na mesma proporção do volume do tufo glomerular, o que representa um aparente descompasso
entre estas duas variáveis à medida que o peso corporal aumenta.
• Relação entre
proteinúria, idade e
peso.
• (A) Tempo para o
desenvolvimento de
proteinúria .
• (B) Os mesmos dados
foram traçados em
relação ao peso corporal
no eixo x, demonstrando
que, à medida que o
peso aumenta, a
proteinúria aumenta; A
nefrectomia reduziu
este limiar em 40% -50%
para cada estirpe de
rato.
(A) Secções histológicas coradas com tricrómio de Masson às 7 e 14 semanas após a nefrectomia. Os ratos
homozigotos foram sacrificados às 9 semanas porque desenvolveram sintomas urémicos.
(B) Proporção de glomérulos que continham adesões às 7 e 14 semanas (9 semanas para ratos homozigóticos
nefrectomizados).
Patologia

• Como os podócitos não se proliferam e sua capacidade de hipertrofia

é limitada, a tensão mecânica resultante do estiramento e da tenção
de cisalhamento à medida que o volume glomerular se expande,
atinge um ponto de ruptura.

• Os podócitos se desprendem -> formando buracos na membrana

basal glomerular -> subsequentes aderências à cápsula Bowman ->
formando um sítio para o desenvolvimento de esclerose segmentar.
Imunofluorescência e microscopia eletrônica

• Nas amostras de biópsia ORG, a imunofluorescência revela trapping

de IgM e complemento C3 (achados inespecíficos) em lesões de
esclerose e hialinose; No entanto, não são observados depósitos de
imunocomplexos.

• Microscopia eletrônica
• Presença de inclusões lipídicas em células mesangiais;
• Apagamento relativamente leve dos processos podálicos em relação a GESF
primária.
Apresentação clínica
Fatores predisponentes

• A redução do número de néfrons funcionais é o fator patogênico

central em nefropatias hiperfiltrativas.

• A obesidade poderia teoricamente ter um efeito sinérgico prejudicial

em pacientes com massa renal reduzida:
• Nefropatia por refluxo;
• Agenesia renal unilateral;
• Nefrectomia parcial/unilateral;
• Baixa dotação de néfrons: Baixo peso ao nascer, prematuridade e restrição
de crescimento intra-uterino;
Patogênese

• Dois conceitos têm sido propostos para explicar anormalidades

glomerulares relacionadas à obesidade.

• O conceito clássico é a hipótese hemodinâmica, na qual o evento

primário é a vasodilatação da arteríola aferente, resultando em
hiperfiltração glomerular.
• À medida que o indivíduo ganha peso, a TFG por néfron único deve
aumentar para atender às maiores demandas metabólicas.
• Requer vasodilatação da arteríola aferente -> o que pode impedir a
autorregulação normal -> Leva a transmissão de pressão arterial sistêmica
elevada aos capilares glomerulares.
A obesidade pode induzir vasodilatação aferente para aumentar a taxa de filtração
glomerular. A autoregulação glomerular pode ser prejudicada e as pressões
sistêmicas elevadas podem ser transmitidas aos capilares glomerulares que
conduzem ao barotrauma. A hipertrofia podocitária mal adaptativa leva ao
desprendimento dos pedicelos com desnudamento da membrana basal, expressa
clinicamente por proteinúria.
Patogênese

• O segundo mecanismo proposto é a hipótese tubulocêntrica.

O evento primário é o aumento da reabsorção proximal do sódio e água;

Resultando na diminuição do fornecimento de soluto à mácula densa;

Desativação do feedback tubuloglomerular,

Vasodilatação pré-glomerular → hiperfiltração.

Resistência insulinica

• A resistência à insulina foi associada independentemente com

hiperfiltração renal e DRC incidente em grandes estudos de coorte.

• A hiperinsulinemia secundária à resistência à insulina provavelmente

também tem um papel na disfunção renal associada à obesidade.
• Aumenta a reabsorção tubular de sódio estimulando a atividade de ENaC no
túbulo distal e menos proeminentemente no túbulo proximal e na alça de
Henle.

• Podócitos expressam receptores de insulina e, via sinalização de

insulina, potencialmente ajustam sua morfologia para mudanças pós-
prandiais na pressão intracapilar e TFG.
Ativação neurohormonal

• Em indivíduos obesos, o sistema nervoso simpático renal também

está superativado e induz a retenção de sódio. Três fatores que estão
associados com a obesidade ativar o sistema nervoso simpático:
• Leptina elevada;
• Baixos níveis de adiponectina;
• Apnéia obstrutiva do sono (AOS).
Papel da ingestão proteica

• Um estudo em indivíduos obesos relatou que a mudança de uma

dieta de baixa proteína para uma dieta rica em proteínas induziu um
aumento na TFG <5%, sugerindo que a hiperfiltração glomerular é
principalmente determinada por fatores que não estão relacionados
com a ingestão de proteínas, pelo menos no curto prazo.
A dilatação primária da arteríola aferente e a constrição variável da arteríola eferente através da ativação da angiotensina II (Ang II) e da
aldosterona contribuem para aumentos no fluxo plasmático de nefron único, pressão hidrostática intracapilar glomerular e taxa de filtração. O
principal causador da dilatação arteriolar aferente é desconhecido, mas a desativação do feedback tubuloglomerular através do aumento da
reabsorção de sal tubular proximal e da diminuição da entrega à mácula densa provavelmente tem um papel. Uma série de fatores, incluindo Ang
II, o sistema nervoso simpático renal, insulina, um aumento na pressão oncotica pósglomerular devido ao aumento da fração de filtração regulam o
aumento da reabsorção tubular de sódio. O aumento do fluxo de filtrado por sua vez, promove a tensão de estiramento da parede capilar
glomerular, a glomerulomegalia e o estresse podocitário inadaptado, levando à glomerulopatia relacionada à obesidade e glomerulosclerose
segmentar focal.
Papel do tecido adiposo

• O tecido adiposo expressa genes da ECA, produz angiotensinogênio,

renina e elementos geradores da angiotensina II, além de expressar
receptores de angiotensina II.
• Retenção de sódio
• Vasoconstrição da arteríola eferente;
• Hipertensão arterial.
Papel do tecido adiposo

• O tecido adiposo é uma fonte pleiotrópica de hormônios e quimiocinas,

coletivamente chamadas adipocinas.

• Na obesidade, as células de gordura facilitam a expansão do tecido adiposo

por secreção de adipocinas angiogénicas e inflamatórias (tais como
angiopoietinas, factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), catepsinas
e cistatina-C) que promovem rearranjos de estroma, neovascularização e
formação de novos adipócitos

• As adipocinas tais como leptina, adiponectina e resistina afetam a hipertrofia

celular, a matriz extracelular e a fibrose renal.

• As células mesangiais acumulam lipídios através de vários receptores e

podem transformar-se num tipo de célula espumosa. O acumulo de lipídios
nas células mesangiais tem sido associada à perda da função contrátil in vitro
e pode contribuir para a perda da integridade glomerular.
Papel do tecido adiposo

• A gordura abdominal ou central, medida como circunferência

abdominal ou razão cintura/quadril, é um melhor marcador de risco
cardiometabólico e mortalidade do que o IMC e está mais associada
ao comprometimento renal.

• Como o risco de DRC aumenta com o número de fatores de risco

cardiovascular, o ICQ pode ser um melhor preditor de DRC do que o
IMC.

• A gordura visceral leva a maior liberação de ácidos graxos livres que

podem se depositar em tecidos distantes como coração e rim.
Papel do tecido adiposo
Tratamento

• Bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS);

• Redução de peso.
Bloqueio do sistema renina-angiotensina-
aldosterona (RAAS);

• Em estudos retrospectivos, o tratamento de pacientes obesos com

proteinúria ou ORG comprovada por biópsia utilizando iECA ou BRA
induziu uma diminuição substancial da proteinúria para 30-80% dos
valores basais;
Uma análise post hoc do estudo REIN
mostrou que o efeito antiproteinúrico do
ramipril foi significativamente maior em
pacientes obesos e com sobrepeso do que
aqueles com IMC normal e a taxa de
progressão para DRCT menor.
Redução de peso
Redução de peso
Redução de peso

• As intervenções no estilo de vida, que incluem exercício, abordagens

nutricionais e mudanças comportamentais devem ser recomendadas
como a abordagem de primeira linha para prevenir e controlar a
obesidade.

• A perda de peso induz uma diminuição significativa na proteinúria –

quanto maior a perda de peso, maior a diminuição.

• Intervenções não cirúrgicas e cirúrgicas são eficazes na redução de

proteinúria.

• Cirurgia bariátrica, entretanto, aumenta o risco de nefrolitíase,

hiperoxalose e injuria renal aguda.