ASPEK IMUN PADA WANITA

INFERTILITAS
MONIKA LOA
P102181055
Pendahuluan
■ Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan infertilitas sebagai penyakit
pada sistem reproduksi yang didefinisikan oleh kegagalan mencapai kehamilan
klinis setelah 12 bulan atau lebih dan melakukan hubungan seksual teratur
tanpa kondom.

■ Pasangan pria menyumbang infertilitas 40% dari waktu, 40% dari pasangan
wanita juga dan 20% dimiliki oleh pria dan wanita. Faktor-faktor tersebut
meliputi kelainan bawaan, hormonal, morfologis, dan imunologis.

■ Gangguan utama yang terlibat dalam infertilitas termasuk spermiogram

patologis, masalah ovulasi / anovulasi, penyakit tuba, adhesi panggul /
endometriosis, faktor serviks dan alasan idiopatik yang biasanya memenuhi
syarat sebagai apa yang disebut infertilitas yang tidak dapat dijelaskan (UI).
■ Telah dilaporkan bahwa sekitar 20% wanita infertil menderita penyakit tuba, baik
distal atau peritubal.

■ Pada beberapa wanita, yang disebut respon ovarium yang buruk telah diketahui
ketika ovarium yang menua menghasilkan lebih sedikit folikel, folikel tumbuh
buruk dan atresia folikel terjadi.

■ Defisiensi endometrium molekuler dan seluler yang mengakibatkan kegagalan

implantasi dapat dikaitkan dengan UI karena imunosupresi alami tidak
mencegah penolakan imun ibu.

■ Sel Treg (Treg) dipercaya melindungi janin dari serangan kekebalan. Sel-sel
Treg berfungsi dalam toleransi kekebalan yang menunjukkan aktivitas penekan-
imun.
■ Faktor aborsi spontan ditampilkan dalam kasus jumlah CD4 + CD25 + Foxp3 + sel
Treg yang lebih rendah, dalam kondisi normal, meningkat pada trimester pertama
kehamilan normal.

■ UI tidak selalu terkait dengan diferensiasi Treg, sehingga menyebabkan kegagalan

penekanan kekebalan, tetapi juga untuk rekrutmennya ke situs implantasi.

■ Fakta ini disebabkan oleh berkurangnya ekspresi dan kurangnya fungsi limfosit dan
agen kemotaksis yang ada di dalam rahim. Karena diferensiasi Treg diatur dengan
mentransformasi beta faktor pertumbuhan (TGFβ), infertilitas idiopatik mungkin terkait
dengan berkurangnya ketersediaan faktor ini. Kurangnya hasil TGFβ di induksi Treg
tidak cukup.

■ Berkurangnya populasi CD4 + CD25 + Treg, ekspresi yang lebih rendah dari Foxp3
dan kegagalan kepatuhan limfosit dan kemotaksis tampaknya berperan, namun, peran
dalam penyebab utama UI.
■ Infertilitas imun / imunologis didiagnosis ketika antibodi yang diproduksi secara
spontan berikatan dengan antigen yang terjadi pada gametosit jantan atau
betina. Secara khusus, antibodi berikatan dengan protein seminal atau struktur
yang ada pada sperma atau oosit. Sejauh ini, antibodi anti-sperma (ASA) telah
diamati lebih sering daripada antibodi anti-oosit.
Pembentukan antibodi
■ Setelah terpapar agen antigenik, tingkat antibodi imunoglobulin M (IgM)
seharusnya dominan pada fase awal respons imun primer.

■ Menanggapi beberapa alergen, antibodi IgE mungkin lazim pada individu yang
memiliki kecenderungan genetik. Peralihan ke antibodi IgG dan IgA diinduksi
pada fase akhir respon imun primer atau setelah paparan berulang terhadap
antigen yang sama.

■ Ketika secara kronis terpapar pada antigen, IgG1 dan IgG4 menjadi subkelas
yang secara dominan diproduksi dari isotipe IgG. IgG4 adalah antibodi unik
yang tidak dapat mengaktifkan jalur komplemen klasik dan kemudian dikenal
sebagai Ig anti-inflamasi dan antibodi pemblokiran terhadap antibodi IgE,
tergantung pada model antigenik.
Antibodi anti-sperma
■ ASA dapat dideteksi pada sistemik (darah dan getah bening) serta tingkat lokal
[cairan mani (SF), lendir serviks-vagina]. Secara umum, isotipe IgG dari ASA
terutama terkait dengan sirkulasi darah dan isotipe IgA untuk kekebalan mukosa
pada wanita.

■ Pada pria, fraksi IgG dan IgA adalah yang paling lazim di SF, sedangkan isotipe
IgG dan IgM dalam serum ASA dapat dideteksi pada sistemik (darah dan getah
bening) serta tingkat lokal [cairan mani (SF), lendir serviks-vagina]. Secara
umum, isotipe IgG dari ASA terutama terkait dengan sirkulasi darah dan isotipe
IgA untuk kekebalan mukosa pada wanita. Pada pria, fraksi IgG dan IgA adalah
yang paling lazim di SF, sedangkan isotipe IgG dan IgM dalam serum.
■ Semen memiliki kandungan antigenik yang sangat heterogen. Karena sperma
memiliki potensi auto-antigenik (auto-imunisasi) serta iso-antigenik (imunisasi-
iso), ia mampu menginduksi produksi sel-sel T yang reaktif-sperma pada pria
maupun pada wanita, oleh karena itu opsonized dan kemudian ditargetkan oleh
leukosit (efek sperma-sitotoksik).

■ Ini bukan ASA tunggal yang mempengaruhi kesuburan tetapi lebih mungkin ASA
multipel yang menyebabkan infertilitas.

■ Selain itu, telah dipostulasikan bahwa antibodi terhadap antigen sperma tunggal
tidak dapat menyebabkan infertilitas. Juga telah dilaporkan bahwa tidak semua
ASA, baik yang diproduksi pada wanita atau pria, mempengaruhi potensi
kesuburan karena antigen serumpun tidak perlu terlibat dalam proses
pembuahan.
■ Peningkatan risiko pembentukan ASA dapat mengikuti tidak adanya komponen
saluran reproduksi bawaan sejak lahir. ASA sebagian besar terkait dengan
peradangan / infeksi genital (mis., Orkitis), trauma epididimis, pembedahan
genital, kriptorkismus, dan varikokel. Teori penyakit autoimun didukung oleh
membuktikan bahwa pembentukan ASA terkait dengan kelas antigen leukosit
manusia tertentu.

■ ASA mempengaruhi potensi kesuburan melalui berbagai proses pra / pasca-

pembuahan, seperti aglutinasi dan motilitas sperma, penetrasi lendir serviks,
kapasitasi, reaksi akrosom, pengikatan dan penetrasi zona pellucida (ZP),
pengikatan dan penetrasi oolemma, fusi spermoosit dan fusi embrio embrio.

■ Ini menjelaskan persentase wanita infertil yang agak tinggi dengan reaksi lokal
yang mengarah ke peradangan serta dengan tingkat antibodi anti-semen serum
yang tinggi.
■ Lebih lanjut, sperma yang dilapisi ASA mungkin lebih rentan terhadap
fagositosis dalam saluran reproduksi wanita (28). Serum ASA terkait dengan
pajanan jangka panjang wanita terhadap sperma dan kemudian defisiensi
seminal pada faktor penekan imuno.
Peran cairan mani dalam infertilitas imun
wanita
■ SF mewakili bagian dari semen yang mengandung berbagai zat organik /
anorganik (misalnya, α-glukosidase netral, hyaluronidase, karnitin,
gliserolfosfolin, fruktosa, prostaglandin (PG), sitrat, seng, selenium) yang
diperlukan untuk metabolisme fisiologis sperma.

■ SF memainkan peran penting dalam memindahkan sperma ke saluran

reproduksi wanita karena kandungan TGFβ dan PGE yang tinggi, yang
keduanya menghambat fungsi sel pembunuh alami (NK) dan neutrofil yang
direkrut ke dalam lapisan epitel superfisial serviks. TGFβ disintesis dalam
prostat dan tergantung testosterone.
■ Beberapa konstituen mani, seperti cathepsin D, mampu mendegradasi protein
yang terpapar melalui vagina yang mungkin terlibat dalam pembentukan
antibodi yang terkait dengan infertilitas imun.

■ ZAG seminal telah dilaporkan sebagai adipokine baru yang memainkan peran
penting dalam pembuahan, mobilisasi lipid, dan pengikatan peptida / antigen /
ligan.

■ ZAG dapat berpartisipasi dalam ekspresi respon imun wanita karena lipatannya
mirip dengan molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC), khususnya
MHC I, pada sel yang mempresentasikan antigen.

■ ZAG telah terbukti sebagai protein pengikat IgG terkait dengan iso-imunisasi
patofisiologis
■ SF memunculkan perubahan endometrium dengan menginduksi sitokin pro-
inflamasi dan siklooksigenase-2. Kehadiran mereka menyebabkan rekrutmen
sel makrofag dan dendritik ke dalam saluran reproduksi wanita. Komponen mani
mengaktifkan pendapatan neutrofil ke dalam stroma endometrium.

■ Secara umum, protein pengikat antibodi seminal berkontribusi terhadap

perlindungan sperma terhadap kerusakan yang diimunisasi dengan
memungkinkan keberhasilan pelepasan sperma dalam saluran reproduksi
wanita dan dengan menghalangi interaksi dengan efektor imun seperti protein
yang diinduksi prolaktin, yang merupakan glikoprotein sekresi yang terletak di
vesikula seminalis, berikatan dengan imunoglobulin G melalui fragmen Fc-nya.
■ Alergi plasma seminal manusia (HSPA), yang disebut hipersensitivitas terhadap
semen, didefinisikan oleh gejala lokal dan / atau sistemik setelah terpapar SF.

■ Gejalanya terjadi segera setelah kontak dengan semen atau bahkan dalam
beberapa jam setelah hubungan intim. Gejala lokal termasuk gatal vulva /
vagina, terbakar, kemerahan dan bengkak.

■ Reaksi lokal dapat muncul pada lokasi kontak semen dan dapat salah
didiagnosis sebagai vulvaginitis kronis yang disebabkan oleh bakteri, ragi, virus,
dan parasit lainnya.

■ Gejala sistemik termasuk urtikaria umum, angioedema (wajah, lidah, bibir,

tenggorokan), dispnea, mengi, batuk, sesak dada, rinore, mual, muntah, diare.

■ Kelalaian umum dapat menyebabkan syok anafilaksis, yang merupakan reaksi

yang mengancam jiwa.
Aspek autoimun dalam infertilitas
■ Fenomena autoimun telah dikaitkan dengan peningkatan prevalensi infertilitas
imun wanita. Fakta ini menyangkut anti-fosfolipid, anti-nuklir, anti-tiroid, anti-
annexin V, anti-protrombin, anti-laminin, anti-ZP pembentukan antibodi, tingkat
tinggi sel NK sebagai faktor risiko tetapi tidak seperti yang patognomonik.

■ ZP, sebagai lapisan pelindung, terdiri dari glikoprotein. Ini mewakili konten
antigenik yang luas. Antibodi terhadap ZP mencegah sperma menembusnya.
Konsentrasi autoantibodi anti-ZP dapat meningkat jika bentuk ZP abnormal
(cacat, menebal, menipis).

■ Antibodi ini mengganggu proses implantasi karena ZP melindungi oosit yang

dibuahi hingga hari ke 7 setelah pembuahan, hingga penetasan embrio.
■ Selama waktu ini ZP menebal (15-17 μm). Antibodi spesifik ZP adalah terdeteksi
dalam cairan folikuler dan peritoneum, dan lendir serviks dalam isotipe IgG, IgA
dan IgM.

■ Antibodi anti-fosfolipid (APA) telah dikaitkan dengan mis. keguguran, kematian

janin intrauterin, dan trombosis plasenta.

■ APA sebagian besar diproduksi dalam fraksi IgG disertai dengan IgA dan IgM.
APA spesifik fosfatidilserin menyebabkan hipotropi janin sebagai akibat dari
kerusakan vaskular plasenta, yang dengannya sistem kekebalan ibu
menghasilkan faktor antikoagulan.

■ Risiko aborsi spontan meningkat dengan adanya antibodi anti-koagulasi.

■ Antibodi khusus untuk annexin V dan protein anti-koagulasi plasenta juga terkait
dengan kegagalan reproduksi dan terdeteksi pada 5-6% wanita yang
didiagnosis dengan kehilangan kehamilan, 8-10% wanita setelah fertilisasi in
vitro yang tidak berhasil, 1% tidak hamil dan sehat wanita, dan 0% wanita hamil
tanpa aspek patofisiologis.

■ Komplikasi kompleks disebut sindrom anti-fosfolipid yang juga dikenal sebagai

sindrom Hughes. Ini dapat menyebabkan hiper-koagulasi yang menyebabkan
kegagalan organ yang cepat.

■ Antibodi spesifik endometrium, antara lain, terkait dengan sindrom ovarium

polikistik (PCOS) yang sebagian besar diklasifikasikan sebagai kelainan genetik
endokrin.
■ Ini ditandai dengan pembesaran ovarium yang disebabkan oleh kista, ovulasi
tidak teratur, menstruasi tidak teratur atau tidak ada menstruasi, dan
peningkatan kadar androgen.

■ Sehubungan dengan tingkat androgen, PCOS dikaitkan dengan hirsutisme. Di

sisi lain, itu terkait dengan obesitas, diabetes tipe 2 dan kadar kolesterol tinggi.
Wanita yang menderita PCOS biasanya memiliki masalah dengan kehamilan.
Kekebalan mukosa dari saluran genital
wanita
■ Sistem kekebalan mukosa beroperasi pada tingkat lokal dan diwakili oleh
jaringan limfoid di mukosa dan kelenjar sekretori eksternal. Ini membatasi akses
antigen lingkungan di mana potensi kesuburan diatur secara signifikan juga. Ini
membatasi dan / atau mencegah penetrasi dalam kompartemen sistemik.

■ Kekebalan mukosa pada saluran genital wanita dipengaruhi oleh tingkat

antibodi, sitokin, dan hormon. Pertahanan humoral ditampilkan di permukaan
jaringan mukosa memberikan antibodi dari isotipe IgG, IgA dan IgM. Tingkat
IgG, IgA dan IgM tergantung pada siklus menstruasi dan dipengaruhi oleh
hormone.
■ IgA dan IgG mencapai konsentrasi maksimumnya sebelum ovulasi, yang terkait
dengan peningkatan level interleukin 1 komponen β.

■ Secara khusus, estrogen menyebabkan ekspresi IgA sekretori (S-IgA) yang

lebih tinggi, sehingga transpor selektifnya meningkat.

■ Cara pengaturan ini bertanggung jawab atas distribusi antibodi-isotipe termasuk

sifat-sifatnya, pengangkutan sel-sel yang mengandung imunoglobulin, sel-sel
penyaji antigen, di samping sel-sel CD4 + dan CD8 + di dalam vagina, uterus
dan tuba fallopi.
■ Serviks uterus berpartisipasi dalam reaksi imun lokal dengan adanya sel-sel
yang memproduksi imunoglobulin dalam campuran kompleks yang dikenal
sebagai lendir serviks / cairan / plasma.

■ Cairan terletak di dalam dan sekitar serviks. Lendir serviks sebagian besar
terdiri dari air, hingga 90%, tergantung pada siklus menstruasi.

■ Komposisinya didasarkan pada jaringan glikoprotein yang diisi oleh lendir yang
kaya protein imunokompeten, elektrolit (kalsium, natrium dan kalium), gula
sederhana seperti fruktosa dan glukosa, asam amino, komponen komplemen
C3 dan C4, sitokin Th1 dan Th2, sitokin, PGE, dan elemen jejak (seng,
tembaga, besi, mangan, selenium).

■ Ketidakseimbangan dalam isinya sering dikaitkan dengan infertilitas imun dan

aborsi spontan.
■ Nilai pH bersifat basa terutama pada saat ovulasi untuk memungkinkan
kelangsungan hidup sperma dengan meningkatnya kadar air dan elektrolit.
Setelah menstruasi, lendir serviks menjadi agak asam. PH asam adalah
karakteristik untuk lendir vagina juga.

■ Peran dasar lendir serviks terdiri dari penghalang yang menghalangi masuknya
uterus. Ini terhubung ke sifat "lengket dan tebal" dan bertindak sebagai pelumas
alami karena kandungan gliserolnya.

■ Jumlahnya tidak tergantung hormon. Lendir berfungsi juga sebagai media

transportasi dan nutrisi bagi sperma dengan menjadi kurang terkonsentrasi,
transparan dengan jumlah agen yang kurang kompeten dan tingkat fruktosa
yang lebih rendah, yang sangat penting untuk metabolisme sperma yang efisien
■TERIMA KASIH