Ansiolíticos e

indutores do sono

Prof. Dr. MCláudio

Unichristus
 BENZODIAZEPÍNICOS

História dos BDZ

1957- Clordiazepóxido
1961- Introdução dos BZD
Protótipo- Diazepam
 Ansiolíticos e Hipnóticos

Ansiolíticos: usados no
tratamento de sintomas de
ansiedade.

Hipnóticos: usados no
tratamento da insônia.
 SNC

Sedação e Indução do Sono:

-  o tempo decorrido para o início
do sono
- Efeitos no sono REM

Efeito anticonvulsivante
-Inibem atividade epileptiforme
no SNC
- o limiar das convulsões
- Ex: Clonazepam, nitrazepam,
nordazepam
 SNC
Efeito Amnésia Anterógrada

Midazolam (Dormonide®)
pré-operatório
 SNC
Efeito Relaxante Muscular
- Redução do tônus muscular e
coordenação por uma ação central

 ansiedade,  o tônus muscular

-BZD  efeito no SR (Cautela)

Associação com depressores do SNC
Apneia Obstrutiva do Sono
Idosos e com DPOC
 Mecanismo de Ação

 1982-Peter Seeberg:
Receptores do GABA e BDZ Neurônio

(único complexo)
GABA Reabsorção de GABA

 Síntese de GABA

 Tipos de receptores
-Ionotrópicos (GABAA; GABAc)
-Metabotrópicos (GABAB)
 Síntese do GABA

COOH
Glutamato NH3CHCH2CH2COOH

Ácido glutâmico
descarboxilase

GABA N+H3CHCH2CH2COOH
 Mecanismo de Ação

Receptores GABAA
* 200 - 400 kDa
* Glicoproteína
* Pentamérico GABA
*Várias subunidades:
(1-6, 1-3, 1-3, , , , ,ρ1-3)
* Receptores dos Canal de Cl-
neurotransmissores rápidos:
resposta em milissegundos
 Mecanismo de Ação

- Os BDZ ligam-se a componentes

moleculares do receptor GABAA

Extracelular

Intracelular
Canal iônico
 Mecanismo de Ação

Modula
BZD Receptor GABAA

afinidade
GABA

 a freqüência de abertura do canal

 Functional Diversity of the GABAA Receptor Subunits

Studies (largely in knockout animals—with specific subunit deletions or animals

with variant alleles of specific subunits) indicate (strongly suggest) functional
specificity of different GABAA subunits:

● α1 subunit-containing GABAA receptors: sedation

● α2 subunit-: anxiolysis.
● α3 subunit-: processing of sensory motor information related to a schizophrenia
endophenotype.
● α4 subunit-: sedative, hypnotic and anesthetic effects of some agents in the
thalamus.
● α5 subunit- (extrasynaptic): associative temporal and spatial memory by
inhibitory modulation of activities in the hippocampus.
● β3 subunit-: sedation, hypnosis and anesthesia by, e.g., pentobarbital, propofol
and etomidate, but not by the neurosteroidal anesthetic alphaxalone).

Note: Due to overlaps, compound specificity, and redundancy with respect to

subunit functions, no clear delineation may be drawn from a single subunit to a
single pharmacological effect.
 Farmacocinética

a. Absorção
BZD são bases fracas e são absorvidos principalmente no duodeno

b. Distribuição
Maioria dos BZDs ligam-se extensivamente (85-95%) às proteínas plasmáticas.

c. Metabolismo
BZD são farmacologicamente ativos e sofrem extenso metabolismo (N-
desalquilação e hidroxilação aromática) gerando metabólitos ativos (por isso, longa
duração
Alguns BZD são pró-drogas (clorazepato)

d. Excreçãp
Maioria dos BZD nsão excretados como glicorunídeos
 Farmacocinética

Meia-vida de Eliminação

- Ultracurta (<2h) - Midazolam

- Curta (2-6h) – Triazolam, Lorazepam e Oxazepam
- Intermediária (6-24h) - Alprazolam, Estazolam e
temazepam
- Longa (> 24h)- Diazepam, Clordiazepóxido, Quazepam e
Flurazepam
Obs: presença de metabólitos ativos-
Ex: Flurazepam (2h)- metab. N-desalquiflurazepam (60h)
 Efeitos Indesejáveis

1. Resultantes de superdosagem aguda

- Sedação, sono profundo, ataxia e fala arrastada
- Depressão respiratória (associada a doenças
pulmonares ou outros das drogas de ação SNC)
- Lavagem gástrica, forçar êmese e ventilação assistida
- Flumazenil em infusão contínua
 Efeitos Indesejáveis

2. Efeitos colaterais durante o uso

-sonolência
- tonteira
- deficiência da
coordenação motora
- confusão mental
- amnésia
- dependência/
abstinência
 Efeitos Indesejáveis
3. Tolerância e dependência
- Tolerância: diminuição da resposta após uso repetido
(downregulation para BDZ);
- Efeito de tolerância (> Barbitúricos)

- Dependência: estado fisiológico alterado que requer

administração continuada da droga de modo a prevenir
síndrome de abstinência.

- Síndrome de abstinência:  os sintomas de ansiedade,

tremor. tontura, nervosismo e convulsão

- Descontinuação: Gradual
Síndrome da Abstinência do BZD

• ansiedade
• irritabilidade
• insônia • fadiga
• tremores • taquicardia
• sudorese • hipertensão sistólica
• anorexia • delirium
• náusea • convulsões
• diarreia
• desconforto abdominal
• letargia
 Indicações terapêuticas
 Insônia
 Crise Epiléptica
 Relaxantes Musculares
 Transtorno de Ansiedade Generalizada
(TAG) e Transtorno do Pânico
 Início da terapia da Depressão
 Abstinência do álcool
 Medicação pré-anestésica, indução e
manutenção da anestesia
 BZDs
2-ceto
Clordiazepóxido (Librium, Psicosedin)
Clorazepato ( Tranxene, tranxilene)
Diazepam (Valium, Dienpax, Compaz, Diazepna, Kiatrium, Calmociteno, Relapax, Uni Diazepax, Diazepan,
Ansilive)
Clonazepam (Rivotril, Clopam, Clonotril, Navotrax, Epileptil)
Halazepam
Prazepam
3-Hidroxi
Lorazepam (Ativan, Lorax, Lorazefast, Max-pax, Mesmerin, Lorapan, Ansirax)
Oxazepam ( Serax)
Temazepam
Triazolam
Alprazolam (Frontal, Apraz, Tranquial, Altrox, Constante, Neozolam)
Adinazolam
Estazolam ( Noctal)
Triazolam (Halcion, Xanax)
Miscelânea
Bromazepam (Lexotan, Lexfast, Somalium, Lezepaan,Neurilan, Novazepan, Relaxil, Uni Bromazepax)
Cloxazolam (Olcadil, Eutonis, Clozol, Elum, Anoxolan)
Flunitrazepam (Rohypnol, Rohydorm)
Flurazepan (Dalmadorm)
Midazolam (Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, Zolidam)
 Antagonista BZD
Flumazenil (Lanexate®)

-Bloqueia ações dos BDZ, mas não de outros

sedativos-hipnóticos, etanol, opioides ou
anestésicos gerais
-Reverte efeito depressor central dos BDZ
- Farmacocinética:
Absorção: Injeções-EV (30-60s); Ligam-se às
PP(60-95%)
Usos farmacológicos:
Superdosagem dos BDZ e reversão de ação
Obs: Ação rápida- efeito dura 30-60 min
 Antidepressivos Ansiolíticos

ISRS, Venlafaxina,
IMAO eADT
indicados para o
tratamento de
transtornos de
ansiedade
 Inibidores Seletivos de
Recaptação de Serotonina
(ISRSs)
Mais largamente prescritos
First line para o tratamento de
depressão e desordens de ansiedade
Relativamente seguros em overdose
Incidência baixa de efeitos colaterais
Mais caros, embora muitos genéricos
estejam disponíveis
 SSRIs
FLUOXETINA SRI, 5-HT2C, NRI, CYP 2D6,
CYP 3A4
- Este ISRS tem ações antagonistas de 5-HT2C
que desinibe a liberação de NE e DA (NDDI)
- Efeito energizante e redutor de fadiga
- Hipersonia, apatia, perda de interesse
- Anorexia e antibulimia em altas doses
- Fraco inibidor de recaptação de NE
 SSRIs
SERTRALINA – SRI, DRI, σ
- Inibição de DAT (fraca) e ligação com
receptor sigma 1
- Fraco inibidor de CYP 2D6
- Hipersonia, baixa energia e reatividade do
humor
- Ação no receptor sigma1 – ansiolítico e
depressão psicótica
 SSRIs
PAROXETINA - SRI,NRI, M1, NOS, CYP
2D6
- Preferido na ansiedade
- Calmante, embora possa sedar (ação
anticolinérgica)
- Fraca ação inibitória
- Inibidor CYP 2D6 (e substrato)
- Inibe a enzima NOS
 SSRIs
FLUVOXAMINA - SRI, σ, CYP 3A4 -1A2
- Ansiolítico
CITALOPRAM - SRI (S-R), H1, CYP2D6
- Leve anti-histamínico e inibidor fraco
CYP 2D6
ESCITALOPRAM - SRI (S)
- ISRS puro
 Efeitos Indesejados

- GI: Náusea, diarreia, anorexia e queimação

- Disfunção sexual: perda da libido e diminuição
do orgasmo
- Cefaleia
- Insônia / sonolência
- Ansiedade / Agressividade
* Utilizados na ejaculação precoce Faculdade de
Medicina Christus
 SSRIs
Fluoxetina – Prozac
Sertralina – Zoloft
Paroxetina – Paxil, Aropax, Seroxat,
Pondera
Fluvoxamina – Luvox, Faverin
Citalopram – Celexa, Cipramil
Escitalopram – Lexapro, Cipralex,
Exodus
 Grupo Dual
- Bloqueiam a captação de monoaminas (estrutura
diferente dos ADT)
venlafaxina (Efexor® - 5-HT e NE leve)
desvenlafaxina (5-HT e NE maior que anterior)
duloxetina (Cymbalta® 5-HT e NE maior)
milnaciprano (Ixel ® NE > 5-HT)

Faculdade de
Medicina Christus
 Insônia
- Dificuldade de iniciar sono (Latência maior que
30 minutos)
- Diminuição do tempo total de sono (duração
menor que 5,5-6 horas)
- Numerosos despertares noturnos
- despertar na madrugada com impossibilidade de
reiniciar o sono
- caráter não reparador do sono
 Insônia

Consequências da insônia
- sonolência
- fadiga
- irritabilidade
- dificuldade de concentração e realização de
tarefas habituais
 Insônia

Classificação
- Insônia transitória
- Insônia de curta duração (até 3 semanas)
- Insônia de longa duração (não inferior a 21-30
noites; habitualmente dura meses ou anos)
 Insônia
Sleep Hygiene Recommendations
- Sleep only when sleepy
- If you can’t fall asleep within 20 minutes, get up and do
something until you feel sleepy
- Don’t take naps
- Get up and go to bed the same time every day
- Refrain from exercise at least 4 hours before bedtime
- Develop a sleep routine
- Only use your bed for sleepng or sex
- Stay away from caffeine, nicotine, and alcohol at least 4 hours
before bedtime
- Do not eat heavy, spicy, or rich foods 4 hours before bedtime
- Make sure your bed and bedroom are quiet and comfortable
- Use sunlight to set yuor biological clock
Zolpidém
√ Derivado imidazopiridínico
√ Ação hipnótica

√ Mecanismo de ação
Liga-se seletivamente ao subtipo BZ (ω1) dos
receptores de BZD que contêm subunidade α1 e
facilita a inibição neuronal mediada pelo GABA.

 Ação antagonizada pelo flumazenil

 Rápido início de ação
√ Absorvido rapidamente, por via oral
√ Biodisponibilidade 70 %
Meia-vida de 2 a 4 horas
Zaleplona
-Derivado da pirazolopirimidina
-Meia-vida de 1 a 2 horas
-Diminui a latência até o sono , porém com pouco
efeito sobre a duração do sono total.
-Ajuda no início do sono.
Zopiclona e eszopiclona
√ Ciclopirrolonas
√ Zopiclona é uma mistura racêmica
Meia-vida de eliminação 3,5 a 6 horas e
o levógiro 5 a 7 horas
Boa indutora do sono e manutenção
 Eszopiclona Aumento total do sono
não-REM e não altera o sono REM
- Drogas para indução do sono
Trazodona (Donaren®) 25-50 mg
Mirtazapina 15 mg
Quetiapina 25-50 mg
Zolpidém, Zaleplona e Eszopiclona

Faculdade de
Medicina Christus
 Considerações Finais

Deve-se ter em mente um plano terapêutico (não pontual).

Os ISRSs são os fármacos mais utilizados para os

transtornos de ansiedade.

Ao usar benzodiazepínicos, ter cuidado com o potencial de

abuso/dependência.

Terapia cognitivo-comportamental (TCC)

O tratamento deve ser de 6 a 12 meses, após remissão dos

sintomas. Reduzir de modo gradual.
01. Fármaco que não apresenta boa atividade anti-inflamatória
a) Cetoprofeno
b) Ibuprofeno
c) Diclofenaco
d) Naproxeno
e) Dipirona
02. Fármaco abaixo é COX2 seletivo ou algo seletivo
a) Cetoprofeno
b) Ibuprofeno
c) Diclofenaco
d) Naproxeno
e) Dipirona
03. Estado fisiológico alterado que requer administração continuada da droga de modo a prevenir
síndrome de abstinência. Que mecanismo é esse?
a) Taquifilaxia
b) Dependência
c) Tolerância
d) Síndrome de abstinência
e) Descontinuação
04. Droga ansiolítica que age de modo gradual, mas efetiva a longo prazo. Indicada para transtornos de
ansiedade e insônia. É classificada como inibidor seletivo de recaptação de serotonina que não inibe
nenhum citocromo P450 e sem outras ações
a) Fluoxetina
b) Sertralina
c) Paroxetina
d) Venlafaxina
e) Escitalopram
 BIBLIOGRAFIA

 THE PHARMACOGICAL BASIS OF

THERAPEUTICS
Goodman & Gilman 13th Edition 20178

 FARMACOLOGIA Básica & Clínica

Bertam G. Katzung, 14a. Edição, 2018