Absorção,

biodisponibilidade e
vias de administração
de fármacos

Ana Leonor Pardo Campos Godoy

2018.1
 ToxicoCinética?

Cinética? FarmacoCinética?
-Para Pensar :

- o q significa absorção?
- toda via gera o mesmo efeito?
-Como escolher a melhor via?
- o que estar biodisponível?
Na toxicologia

Toxicocinética: é o estudo e caracterização da inter relação dos

processos de ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
METABOLISMO e ELIMINAÇÃO dos toxicantes no
organismo, em função da intensidade dos seus efeitos; ou seja
estudo do movimento da subst química pelo corpo

“o que o corpo faz com o xenobiótico”

O que compreende sua forte relação com a farmacologia:

Dados estatísticos

Fonte: MS/ Fiocruz e SINITOX

http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=379
Processos PK – inter-relação
 Dose do xenobiótico

ABSORÇÃO

Concentração do xenobiótico DISTRIBUIÇÃO Xenobiótico nos tecidos

na circulação sistêmica de distribuição CINÉTICA

ELIMINAÇÃO

Concentração do xenobiótico xenobiótico metabolizado

no local de ação ou excretado
 Dose do xenobiótico

ABSORÇÃO

Concentração do xenobiótico DISTRIBUIÇÃO Xenobiótico nos tecidos

na circulação sistêmica de distribuição CINÉTICA

ELIMINAÇÃO

Concentração do xenobiótico Xenobiótico metabolizado

no local de ação ou excretado

Efeito farmacológico*

* Se o xenobiótico for um fármaco

Resposta clínica (via da direita), se for um outro DINÂMICA
agente tóxico (via esquerda).

Toxicidade Eficácia
 Farmacocinética

 Avalia as concentrações do fármaco e

seus metabólitos nos diferentes
compartimentos (tecidos) e sua excreção
Está correlacionada:
 a Via de Administração
 a Dose e Posologia
 a Eliminação
C

t
ABSORÇÃO
Definição
ABSORÇÃO

Absorção é o processo de passagem

de um composto químico (fármaco)
do sítio de administração para a
circulação sistêmica e sua eficácia e
velocidade depende da via de adm
Absorção
Local de administração
do fármaco

BARREIRA BIOLÓGICA

DISTRIBUIÇÃO DO
CORRENTE SANGUÍNEA
FÁRMACO PELO CORPO
Biodisponibilidade

 Fração da dose que atinge a circulação

sistêmica na forma inalterada.

(F). (Dose)

 Pode ser absoluta ou relativa

Biodisponibilidade

Eliminação pré-sistêmica: F  0,5

Amitriptilina Nifedipina
Lidocaina Propranolol
Morfina 5-fluorouracila
Metabolismo de 1 passagem
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM é a metabolização
sofrida pelo fármaco no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.
Biodisponibilidade Absoluta = compara vias
de administração
 Biodisponibilidade relativa = estudos de
bioequivalência = mesma via ≠ formulações
 Biodisponibilidade
Absoluta

Biodisponibilidade
Relativa
Área sob a curva (AUC)
Área sob a curva (AUC)
Área sob a curva (AUC)
Área sob a curva (AUC)
Área extrapolada até o ∞
Área extrapolada até o ∞

Kel = 0.693/t1/2
Cmax e Tmax
Assim, a biodisponibilidade
mede a extensão da
absorção
 Fatores que modificam a absorção de
xenobióticos/fármacos
DEPENDENTES DO FÁRMACO DEPENDENTES DO LOCAL DE
“Passagem através de barreiras ADMINISTRAÇÃO
celulares”  pH do meio

 Peso Molecular  Área de contato

 Lipossolubilidade  Perfusão tecidual

 Estado de ionização  Via de administração

 Concentração  presença de alimentos (VO)

 Apresentação farmacêutica  transportadores – ex. PgP

OUTROS
 Presença de doenças, idade...
Fatores que modificam a absorção de
fármacos

FATORES DEPENDENTES DO
FÁRMACO
 1-) Passagem através de barreiras
celulares
ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA

carboidrato
colesterol

fosfolípides proteína

glicoproteína

região
região hidrofílica
hidrofóbica
 Passagem através de barreiras
celulares
Transporte Difusão Difusão Transportadores
paracelular facilitada
DIFUSÃO PASSIVA: tamanho da molécula permeabilidade
 Difusão passiva
CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO:

• Substâncias lipossolúveis difundem de

forma mais rápida e completa

Taxa inicial de transporte

(massa/tempo)
• A favor do gradiente de concentração

• Entre as moléculas a difusão ocorre de

forma independente e sem competição

• A passagem ocorre até o momento em que

se alcança o equilíbrio das concentrações
Concentração
em ambos os lados da membrana, sem
saturação

• É o mecanismo mais importante dos Ex. Chumbinho…mto lipofílico

processos de absorção
 Difusão mediada por transportadores

DIFUSÃO FACILITADA

•sem gasto energético

Taxa inicial de transporte

•a favor do gradiente de equilíbrio

(massa/tempo)
•processo saturável

TRANSPORTE ATIVO

•Com gasto energético

Concentração
•Contra o gradiente de equilíbrio

• processo saturável
 2-) Lipossolubilidade

Fármacos que possuem solubilidade lipídica, ou

lipossolubilidade, elevada atravessam melhor as
membranas celulares.

Lipossolubilidade: um dos mais importantes determinantes

das características farmacocinéticas do fármaco

Medida da solubilidade lipídica COEFICIENTE

de uma droga = DE
PARTIÇÃO
 Lipossolubilidade
Determinação do Coeficiente de
Partição

Fase lipídica
após
agitação
Fase aquosa
concentração fase lipídica
_____________________
CP =
concentração fase aquosa

o coeficiente de partição

a lipossolubilidade do fármaco
 Estado de ionização: influência do pH

Ácidos
Ácidos Doa H
Doa H ++

Forma
Forma
HA H + + A- Ionizada
Ionizada
Bases
Bases Recebe H
Recebe H ++

H+ + B- HB
Forma
Formanão-
não-
Ionizada
Ionizada
Estado de ionização: influência do pH
PKa de um fármaco é o pH em que metade (50%)
encontra-se na forma ionizada e 50 % na forma não-
ionizada
 3-) Estado de ionização: influência do pH
 A maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas

Equação de Henderson-Hasselbalck
Ka
Ácido COOH - + H+ pka= pH + log10 [não-ionizado]
COO
[ionizado]

Ka
Base NH4 + NH3 + H+ pkb= pH + log10 [ionizado]
[não-ionizado]
Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual
forma do fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo
assim se nessas condições de pH, o que predomina no fármaco é a
forma mais lipossolúvel ou a hidrossolúvel, podendo definir a
velocidade de absorção dele nesse local em relação a outro
 Estado de ionização: influência do pH

Se
Se colocarmos
colocarmos um
um fármaco
fármaco ácido
ácido em
em um
um
compartimento
compartimento com muito H (baixo
com muito H ++
(baixo pH).
pH).
O
O que
que acontecerá
acontecerá com
com oo equilíbrio?
equilíbrio?

HA
HA
HA H+ + A-
HA
HA

A  System
HH++
Systemfromat
from at Equilibrium
acid
A forma não-ionizada
forma environment
predominará!
Equilibrium
acid
não-ionizada environment
predominará!
 Na prática ...

Varfarina
Varfarina éé um
um fármaco
fármaco ácido
ácido (pka=4,8).
(pka=4,8).
No
No estômago
estômago ela
ela estará
estará mais
mais na
na forma
forma
ionizada
ionizada ou
ou não-ionizada?
não-ionizada?

Não-Ionizado!!!
Por
Por que?
que?
 Lipid Bilayer

Ionized
Ionizedform
form
(charged)
(charged)
A-

Ionized
Ionizedform
form
(uncharged)
(uncharged)
HA HA
Obs: conhecer o pKa não determina se a substância é ácido ou base
e sim a força deste.
Sibutramina ao longo do trato gastrointestinal:

pKa = 7,5 (pK da sibutramina)

pH = 1,5 (pH do estômago)

Equação de Henderson-Hasselbalck
7,5 = 1,5 + log [BH+]/[B]
pkb= pH + log10 [ionizado]
5 = log [BH+]/[B] [não-ionizado]

10^5 = [BH+]/[B]

100.000/1 = [BH+]/[B]

Tem 100.000 partes de forma BH+ para cada 1 da forma B.

Portanto a absorção é baixa nesse meio.(ESTÔMAGO)

 Ou seja ...

Fármacos ácidos são melhores absorvidas

em meios ácidos

Fármacos
Fármacos básicos
básicos são
são melhores
melhores
absorvidas
absorvidas em
em meios
meios básicos
básicos
 Então ...

Para  absorção
Para absorção dede uma
uma droga
droga
ácida…
ácida… acidificar
acidificar oo meio….
meio….

Para  absorção
Para absorção de
de uma
uma droga
droga
ácida…
ácida… alcalinizar
alcalinizar oo meio...
meio...
 4-) Forma farmacêutica
A rapidez de ação do fármaco depende da velocidade de absorção.

Velocidade de absorção varia com a forma farmacêutica.

Solução oral > cápsulas > comprimido

 Via Oral: formulação

Variação na absorção oral em formulações diferentes de comprimidos de

digoxina com a mesma concentração (0,25 mg), porém partículas de
tamanhos diferentes.
Adaptado: Lindenbaum e cols., N. Engl. J. Med., 1344, 1971.
 Forma farmacêutica
Velocidade de absorção varia com o tamanho da partícula

partículas de 1,5 m partículas de 3 m partículas de 6 m

Deposição nas regiões pulmonares do albuterol em função do

tamanho da partícula

Am. J. Respir. Crit. Care Med. v. 172, p. 1497-1504, 2005.

Fatores que modificam a absorção dos
fármacos
FATORES DEPENDENTES
DO LOCAL DE
ADMINISTRAÇÃO
 Vias de Absorção

Influência sobre a área de absorção e perfusão local

1) Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal
2) Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal
3) Subcutânea
4) Intramuscular
5) Cutânea
6) Conjuntival
7) Peritoneal
8) Genitourinária: vaginal, uretral, vesical
 Área de absorção e Irrigação
Estômago: superfície 0,15m2
% de dose remanescente para ser absorvida

débito sanguíneo 0,15ml/mi

Ácido acetilsalisílico
Intestino: superfície 200 a 400m2,
débito sanguíneo 1l/min

Estômago
Área de absorção
Fluxo sanguíneo
Intestino local

Absorção

Absorção
Minutos Intestino > Estômago

Doluisio e cols., J. Phar. Sci., 58,1996.

 Influência do alimento na absorção

REFEIÇÃO:
-2 OVOS FRITOS COM TOMATE,
CEBOLA E CHILI;
■ Refeição
● Jejum
- 2 FATIAS DE BACON, 55g DE
TORTILLAS COM TOMATE, CHILI
E CREME

-1 COPO DE LEITE (240mL)

Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,

v. 97, p. 122-124, 2005.
Fatores que modificam a absorção de
fármacos

OUTROS
 1-) Doenças

Doenças Celíaca e de Crohn – modificação da

mucosa;

A absorção pode ser atrasada (amoxicilina),

diminuída (tiroxina), aumentada (co-trimoxazola)
ou inalterada (indometacina).
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
 Vias de administração

VIA ENTERAL VIA PARENTERAL OUTRAS VIAS

1. Oral 1. Intravenosa 1. Inalatória

1. Sublingual 1. Intramuscular 1. Tópica

 cutânea
1. Retal 1. Subcutânea  mucosas
 olho
1. Intratecal
 FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA

Se for droga de
abuso =
 Tipo de ação desejada cocaína ?

 Rapidez de ação desejada

 Natureza do medicamento ou xenobiótico

Vias de administração
 Vias Enterais: Via Oral
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
A Absorção do fármaco ocorre na mucosa do
estômago e intestino.
Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos,
xarope, pós, etc...
VANTAGENS:
Auto-administração: indolor, fácil e econômica
Segurança: remoção do medicamento
DESVANTAGENS:
Requer capacidade de deglutição: inconsc,pos-
oper, crianças
Absorção variável
pH do TGI
Período de latência médio a longo
Metabolismo de primeira passagem
 Via Oral

PRINCIPAIS FATORES QUE AFETAM A

ABSORÇÃO GASTROINTESTINAL

Esvaziamento gástrico e alimentação

Motilidade gastrintestinal

Formulação

pH

Atividade enzimática
 Vias parenterais

VANTAGENS DESVANTAGENS

-Início rápido da atividade -Potencial perigo de

terapêutica. superdosagem.

-Irritação da zona de
X
-Administração alternativa
em caso de vômito. administração.

-Alternativa quando o -Custo mais elevado.

fármaco é destruído no
trato gastrointestinal. -Necessidade de
pessoal qualificado
- Índices sangüíneos mais para administração.
precisos.
 Vias parenterais: intravascular
IV
Conc. de Aspirina no plasma
mg/mL

PO

Minutos

Via mais rápida de administração: não ocorre absorção.

A concentração plasmática máxima depende da velocidade de injeção

Exige: uso de soluções aquosas estéreis, fármaco dissolvido sem risco

de precipitação
Via parenterais: Intramuscular
A velocidade de absorção
IM depende: do local de injeção,
lipossolubilidade do fármaco, pH
do meio e tipo de solução
(aquosa/oleosa)
PO
Efeito rápido com segurança

Fácil aplicação

Desvantagens: dolorosa, não

suporta grandes volumes,
IM > ORAL substâncias irritantes
 Vias parenerais: Subcutânea

Absorção lenta e constante - baixa irrigação

sanguínea

Drogas que não sejam irritantes aos tecidos

e não provoquem dor

Usada para administração de hormônios,

vacinas, anestésicos locais

Implante de Pellets sobre a pele

 Via inalatória

Grande área de absorção e fluxo sanguíneo: rápidos

ajustes da concentração plasmática.

Utilizada para anestésicos gerais voláteis e gasosos

 Utilizada para fármacos que agem diretamente sobre os

pulmões: broncodilatadores, glicocorticóides

Podem produzir efeitos colaterais sistêmicos.

 Absorção pulmonar material particulado

Partículas > 5 m  remoção mecânica

Partículas 1-5 m  remoção mucociliar

Alvéolos Partículas < 1 m  absorção

Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed,
2012
Absorção pulmonar material particulado

Boate Kiss

Cianeto Monóxido de carbono

Moléculas Moléculas pequenas e

pequenas e ligação mto estável
lipossolúveis com Hemoglobina
 Absorção pulmonar material particulado

Boate Kiss

Imagens mostram o pulmão de um dos feridos no incêndio dias depois da tragédia e depois da limpeza
realizada com o broncoscópio
Toxicantes absorvidos através da pele

malation, paration, diazinon,

diclorvós
 Absorção percutânea
Fatores que influenciam
 Ligados ao agente
 lipossolubilidade, grau de dissociação, peso
molecular, volatilidade, viscosidade
 Ligados ao indivíduo
 região da pele, integridade da pele, pilosidades
locais, vascularização, área e estado de hidratação
 Ligados às condições de contato ou da exposição
 duração e tipo do contato, temperatura local da pele
e do ambiente
Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed,
2012
Vias de administração
 Exercício 2
As concentrações plasmáticas (g/ml) de um antibiótico administrado a 12 voluntários
sadios (peso médio de 70 kg), em estudo cruzado e aleatório, estão apresentadas através das
médias:

tempo (h) solução IV solução oral comprimidos

2 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg
0,5 5,94 23,4 13,2
1 5,30 26,6 18,0
1,5 4,72 25,2 19,0
2 4,21 22,8 18,3
3 3,34 18,2 15,4
4 2,66 14,5 12,5
6 1,68 9,14 7,92
8 1,06 5,77 5,0
10 0,67 3,64 3,16
12 0,42 2,30 1,99

1-Calcular a biodisponibilidade absoluta da solução administrada via oral.

2-Definir a formulação administrada via oral que resulta em maior velocidade de absorção.
Resposta
Velocidade = [ ] / tempo

1- para sol oral = Cmax = 26,6 µg/mL

= tmax = 1 h

2- para comprimidos = Cmax = 19 µg/mL

= tmax = 1,5 h

LOGO, A SOLUÇÃO ORAL TERÁ MAIOR

VELOCIDADE DE ABSORÇÃO UMA VEZ QUE
ATINGE O Cmax EM MENOR TEMPO