Antidiabéticos Orales.

 1 - Biguanidas.
 2 - Sulfonilureas.
 3 - Glinidas o Metiglinidas
 4 - Gliptinas (Inhibidores de la DPP-4).
 5 - Agonistas del receptor GLP-1.
 6 - Glitazonas.
 7- Inhibidores de la Alfa Glucosidasa.
 8 - Inhibidores de la SGL-2.
 9 -Agonistasa Dopaminergicos
 10-Inhibidores de los acidos biliares
OBJETIVO DE CONTROL GLUCÉMICO

6 6.5 7.5 8
 Beneficios del descenso de 1% de HbA1c

*p < 0,0001
**p < 0,016

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Inhibidores de DPP-IV
Mecanismos patogénicos

Descenso en el
efecto incretina

Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina

Aumento en la secreción
de glucagón

Aumento de la
Isla de
reabsorción de
células α
glucosa

Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática) Descenso en la
captación de
glucosa

Disfunción en la
neurotransmisión
Adaptado de: DeFronzo RA.2009

DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes. 2009;58:773-795
 Células K

Células L
* GIP GLP-1
*Degradado
*Degradado
Glucagon
por DPP 4
por DPP 4 –
 Enzima
Producción
DPP-4
hepática de
Proceso dependiente glucosa
GIP-(1-42) Glucosa
GIP-(3-42)
de glucosa +  + GLP-1(7-36) sanguínea
GLP-1(9-36)
Activos Captación Inactivos
glucosa por
Insulina músculo
 Inhibidores de DPP-IV (gliptinas)

Principios activos
• Sitagliptina
Mecanismo de acción:
• Vildagliptina
 secreción de insulina
• Saxagliptina
 glucagón
• Linagliptina
• Alogliptina

Disminución de HbA1c: Ventajas

0,8% • Sin aumento de peso (efecto neutro)
• Bajo riesgo de hipoglucemias
• Preservación de célula 
• Formulaciones con metformina
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Inhibidores de DPP-IV (gliptinas) vs. sulfonilureas

HbA1c Peso Corporal Hipoglucemia

Adaptado de Nauck MA et al. 2007

Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes
inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205
Agonistas del receptor de GLP-1
 GLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosis
Urusova et al; Trends in Endocrinolgy and Metabolism, 2004
Agonistas del receptor de GLP-1
Mecanismos patogénicos

Descenso en el
efecto incretina

Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina

Aumento en la secreción
de glucagón

Aumento de la
Isla de
reabsorción de
células α
glucosa

Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática) Descenso en la
captación de
glucosa

Disfunción en la
neurotransmisión
Adaptado de: DeFronzo RA.2009

DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes. 2009;58:773-795
Agonistas del receptor de GLP-1
Principios activos
• Exenatide
• Liraglutide
Mecanismo de acción: • Lixisenatide
 secreción de insulina • Albiglutide
 glucagón
 apetito • Dulaglutide

Ventajas
Disminución de HbA1c:
• No hipoglucemias
0,8-2% • Preservación de célula 
• Descenso ponderal
• Descenso de TA
• Mejoría del perfil lipídico
• Seguridad cardiovascular (LEADER)
Terapias basadas en el sistema incretina
Clasificación

Terapias derivadas de las incretinas

Incretin-potenciadores Incretin-miméticos

Inhibidores de DPP IV Agonistas del receptor GLP-1

Exenatide Duración breve Duración

prolongada
Lixisenatide

Liraglutide Dulaglutide

Exenatide LAR
Acciones extrapancreáticas

Páncreas SNC

Secreción de insulina Ingesta calórica*

(glucosa-dependiente)
Cardiovascular
y sensibilidad de la
célula beta Función miocárdica*
Factores de riesgo
Síntesis de insulina Hígado
Secreción de glucagon Esteatosis
(glucosa-dependiente)
Estómago
Masa células beta* Motilidad

*estudios en animales
Características diferenciales

ar-GLP-1 acción larga ar-GLP-1 acción corta

 Niveles farmacológicos durante todo  Niveles farmacológicos sólo tras

el día comida donde se administra

 Disminuye glucemia basal  No actúan sobre glucemia basal

 Disminuyen glucemia postprandial  Sólo disminuye glucemia postprandial

de todas las comidas de una comida

 Mayor eficacia glucémica  Eficacia glucémica moderada

(HbA1c ↓1.3-2%) (HbA1c: ↓0.8-1%)

 Mejor tolerados  Mayor incidencia de náuseas/vómitos

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1
Agonistas rGLP-1 de duración corta vs. prolongada
ECA: estudio de 28 días

Kapitza et al. 2009

Kapitza et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes
insufficiently controlled on metformin .Diabetes Obes Metab. 2013;15(7):642-9
HbA1c sostenida <7,0% durante 52 semanas en monoterapia
con liraglutida

LEAD 3, pacientes tratados previamente

Cambio en la HbA1c (%)*

-0.2
con dieta y ejercicio -0.4
-0.6
-0.8 -0.9
9.0 Glimepirida 8 mg
-1.0
Monoterapia de 1,2 mg de liraglutida -1.2
-1.2
Monoterapia de 1,8 mg de liraglutida
-1.4 -1.6
8.5 -1.6
HbA1c (%)

8.0

7.5

7.0

6.5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semanas

Los datos son medias (SD)

Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481
Bajo riesgo de hipoglucemia con liraglutida en combinación con
metformina (LEAD 2)

Hipoglucemias leves/paciente/año

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Liraglutida Liraglutida Placebo Glimepirida
1,2 mg 1,8 mg

• La incidencia de hipoglucemia leve es similar a placebo

• En combinación con una SU (LEAD-1) existe un riesgo pequeño, aunque

incrementado, de hipoglucemia leve (1 episodio por sujeto cada 2 años)

Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2)
Agonistas del receptor de GLP-1

Limitaciones Contraindicaciones
• Efectos secundarios • Insuficiencia renal
gastrointestinales FG <30 ml/min
• Precio
Glifozinas
Mecanismos patogénicos

Descenso en el
efecto incretina

Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina

Aumento en la secreción
de glucagón

Aumento de la
Isla de
reabsorción de
células α
glucosa

Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática) Descenso en la
captación de
glucosa

Disfunción en la
neurotransmisión
Adaptado de: DeFronzo RA.2009

DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes. 2009;58:773-795
 Glifozinas

Principios activos
• Dapagliflozina
• Empaglifozina
Mecanismo de acción:
• Canaglifozina
 excreción urinaria de glucosa

Ventajas
• Mecanismo de acción insulino-independiente
Disminución de HbA1c:
• Bajo riesgo de hipoglucemias
0,8%
• Descenso ponderal
• Efecto diurético: descenso de TA
• Seguridad cardiovascular (EMPAREG)
INHIBIDORES DEL SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2
INHIBIDORES DEL SGLT2

TRANSPORTADOR LUGAR PRINCIPAL DE FUNCIÓN SUSTRATO

ACCIÓN

SGLT1 Intestino delgado, corazón, Cotransportador de sodio, Sodio, glucosa y galactosa

tráquea y riñón glucosa y galactosa a
través del borde en cepillo
de las células intestinales
y el TCP renal

SGLT2 Riñón Cotransportador de sodio y Sodio y glucosa

glucosa del TCP renal

La deficiencia de SGLT1 debida a mutaciones, puede contribuir a un síndrome congénito

de malabsorción intestinal de glucosa y galactosa, hecho que conlleva la aparición de
diarrea grave a menos que se retire la lactosa de la dieta

Los pacientes con glucosuria renal familiar (una alteración genética de SGLT2), no
presentan consecuencias clínicas adversas relacionadas con la reabsorción alterada de
glucosa en el riñón
DAPAGLIFLOZINA

 INHIBIDORES DEL SGLT-2:

• Dapagliflozina.
• Canagliflozina.
• Empagliflozina.

 Dapagliflozina es un inhibidor de SGLT2 potente, reversible y muy selectivo

vs. SGLT1, con una selectividad 1.200 veces superior.

 Buena biodisponibilidad oral independiente de la ingesta de alimentos.

Unión C-arilo
CH
3
H O O
O H

H C
O I
O
H
O
 DAPAGLIFLOZINA

OTROS EFECTOS BENEFICIOSOS:

• Pérdida de peso: 1,09-5,05 Kg mantenida a los 2 años.

• Fundamentalmente a expensas de masa grasa: visceral >
subcutánea. Las primeras semanas la pérdida de agua es
mayor que la de grasa.

• Disminución de la presión arterial (aunque este efecto parece insuficiente

para que pueda sustituir al fármaco antihipertensivo en un paciente diabético con HTA):
• Diuresis osmótica.
• Inhibición del SRAA (por aumento del contenido de sodio en
TCD mácula densa este aumento y se inhibe el eje) 
disminución de la presión intraglomerular ( ↓ hiperfiltración).

• Reducción de ácido úrico (5,9-17,8%).

DAPAGLIFLOZINA

EFECTOS ADVERSOS:

-Aumento de infecciones genitales, fundamentalmente micóticas. Mayor

proporción en mujeres que en hombres. Intensidad leve-moderada. Buena respuesta
a tratamiento. <1% precisó abandono de tratamiento.
-Aumento de infecciones del tracto urinario bajo. No dosis dependiente.

Baja tasa de recurrencia:<3%.

-Diuresis osmótica: depleción de volumen e hipotensión ortostática (<3%).

-Ligero aumento de creatinina: 1-5,9% y disminución del GFR 1-5,1%, que no

condiciona empeoramiento de función renal.

-Ligero aumento de nitrógeno ureico y hematocrito con hemoconcentración.

-Riesgo de hipoglucemia en combinación con otros fármacos antidiabéticos.

-Riesgo de cáncer vejiga /mama???

DAPAGLIFLOZINA

• CARCINOGÉNESIS ???:

En todos los estudios de la dapagliflozina realizados hasta la fecha, no ha habido

desequilibrios en los tumores malignos.

- 5478 (Dapagliflozina)  9 cácer vejiga 6 presentaban hematuria basal al inicio y 5 fueron

- 3156 (control)  1 cáncer de vejiga diagnosticados un año después del inicio del tratamiento

- 2223 mujeres (Dapagliflozina)  9 cáncer mama Todas fueron diagnosticadas un año después
del inicio del tratamiento
- 1053 mujeres (control)  1 cáncer mama

En los estudios preclínicos, la dapagliflozina no ha revelado ser genotóxica ni

cancerígena y el agente no tiene ninguna otra indicación. El receptor de SGLT2
no se expresa en la mama ni en la vejiga.
DAPAGLIFLOZINA

•FICHA TÉCNICA: Durante

CARCINOGÉNESIS ???: los ensayos clínicos, la proporción global de sujetos
con tumores malignos o no específicos fue similar entre aquellos tratados con
dapagliflozina
En (1,47%) de
todos los estudios y placebo/comparador (1,35%),hasta
la dapagliflozina realizados y nolahubofecha, ninguna
no ha señal
habido
de desequilibrios
carcinogenicidad o mutagenicidad
en los tumores malignos.en los datos en animales.
Cuando se toman en consideración los casos de tumores que ocurren en distintos
órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado a dapagliflozina fue superior a 1
-para
5478algunos
(Dapagliflozina)  9 cácer
tumores (vejiga, próstata,
vejigamama) e inferior
6 presentaban a 1 para
hematuria basal alotros
inicio y(por ej.
5 fueron
-sangre sistemalinfático,
3156 y(control) 1 cáncerovarios,
de vejigatracto renal), no resultando
diagnosticados un año después endelun aumento
inicio del tratamiento
general del riesgo de tumores asociado a dapagliflozina. El riesgo
aumentado/disminuido no fue estadísticamente significativo en ninguno de los
-órganos (Dapagliflozina)  9 cáncer mama
o sistemas.
2223 mujeres Todas fueron diagnosticadas un año después
del inicio del tratamiento
-Teniendo
1053 mujeres (control)  la
en consideración falta demama
1 cáncer hallazgos de tumores en los estudios no
clínicos, además del corto periodo de latencia entre la primera exposición al
medicamento y el diagnósico del tumor, la relación causal se considera
improbable. Debido a que los desequilibrios numéricos en los tumores de mama,
vejiga
En los yestudios
próstata preclínicos,
deben considerarse con precaución,
la dapagliflozina no ha se continuará
revelado ser investigando
genotóxica ni
en cancerígena
los estudios post-autorización.
y el agente no tiene ninguna otra indicación. El receptor de SGLT2
no se expresa en la mama ni en la vejiga.
DAPAGLIFLOZINA

• COSAS A TENER EN CUENTA EN TRATAMIENTO CON DAPAGLIFLOZINA:

• No indicada en IR moderada/grave.

• Monitorizar función renal al inicio del tratamiento y posteriormente

de forma anual, y en especial al inicio de fármacos que puedan
alterar la función renal.

• En caso de ITU  considerar suspender Dapagliflozina hasta

resolución del cuadro.

• No combinación con pioglitazona (incertidumbre sobre los efectos a

largo plazo en sistema genitourinario).

• No se recomienda su asociación con diuréticos de asa o tiazidas.

 Inhibidores de la α- Glucosidasa.
• Bloquean competitivamente las α- Glucosidasa necesarias para hidrolizar
oligopolisacáridos a monosacáridos.
- Absorción H.de Carbono por el intestino: Retraso y Disminución
- Disminución de la Glucemia post-prandial (= Glinidas).
- No afecta a la digestión ni absorción de lactosa.
- Administrar con el 1er bocado de la ingesta.
* Acarbosa, Miglitol y Vaglibosa.
• Efectos secundarios:
- Gastrointestinales (dolor, diarrea, plenitud…)fermentación de los
HC.
- Elevación de Transaminasas. Hepatotoxicidad.
- No hipoglucemias (Si en asociación).
 Inhibidores de la α- Glucosidasa.

• Contraindicaciones:
- EII / Síndrome Malaabsorción / Obstrucción o
pseudoobsrtrucción intestinal.
- Cirrosis hepática.
- Estilos de Vida. Reducción del RR= (58%).
- Rosiglitazona = 60%.

• Prevención de la Enfermedad Cardiovascular.

- En sujetos con ITG reducción del RR= 49%.
- Beneficios sobre la TA.
- No beneficios sobre perfil lipídico.
 BROMOCRIPTINA

• AGONISTA DOPAMINERGICOPATICOLITICO

• AL DESPESTAR EL CONSUMO DEL MEDICAMENTO

AUMENTA LOS NIVELES BAJOS DE DOPAMINAÇ

• INHIBE EL TONO SIMPATICO LO QUE TRADUCE UNOS

NIVELES PLASMATICOS BAJO DE GLILUCOSA

• SE ABDOSRBE RAPIDAMENTE Y ALCANZA SU EFECTO

MAXIMO A LOS 60 MIN
 BROMOCRIPTINA

• EXCRETADA POR BIA BILIAR

• USA EL PASO DEL CITOCROMO P450

• NO MODIFICA EL PESO

• VIGILANCIA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPATICA